Ожирение и артериальная гипертония

Патогенез развития артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении схематично приведен на рисунке 1.

Рисунок 1. Схема патогенеза артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении

Системная и тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ее изменения при ожирении

В состав РААС входят ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I, ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) и ангиотензин II (АТ II). АТ II оказывает многообразное действие на разные клетки, имеющие специфические рецепторы.

Согласно классическим представлениям ангиотензиноген образуется в печени и под влиянием ренина, синтезируемого в околоклубочковых клетках почек (юкстагломерулярных клетках), ангиотензиноген превращается в крови в ангиотензин I. АПФ ответственен за расщепление АТ I, в результате которого образуется АТ II.

Важно отметить, что при ожирении происходит нарушение механизмов регуляции работы РААС [13]. В физиологических условиях повышение активности РААС приводит к повышению сопротивления периферических сосудов и, соответственно, к повышению АД. По принципу обратной связи повышение АД должно вызывать снижение секреции ренина, падение уровня АТ II и уменьшать содержание альдостерона. Это, в свою очередь, снижает задержку жидкости и натрия и поддерживает АД на нормальном уровне.

Однако у пациентов с висцеральным ожирением нарушается регуляция уровня системных циркулирующих компонентов РААС [9]. Несмотря на повышенное АД, задержку натрия и жидкости, а также увеличение объема циркулирующей крови, активность ренина плазмы и альдостерона остается нормальной или даже несколько повышенной [13]. Подобное нарушение регуляции РААС при ожирении может быть следствием увеличения образования компонентов РААС и/или вторичного роста их концентрации, обусловленного дефектами в системе натрийуретических пептидов.

Было установлено, что помимо РААС крови существует тканевая, или так называемая локальная РААС, которая была выявлена в ряде тканей и органов, в том числе мозге, сердце, сосудах, почках, яичках, жировой ткани и др.

Как известно, ключевую роль в образовании АТ II играют два фактора: активность ренина и концентрация ангиотензиногена. Синтез и секреция ангиотензиногена в клетках разного типа не только определяет повышение локальной концентрации АТ II, но и увеличивает системную активность РААС. Хроническая инфузия АТ II мышам сопровождалась существенным увеличением содержания мРНК ангиотензиногена в адипоцитах [14]. Эти результаты свидетельствуют о наличии положительной обратной связи между АТ II и ангиотензиногеном, когда увеличение уровня одного агента стимулирует образование второго. При ожирении, особенно висцерального типа, активность ренина в плазме сохраняется, как это уже указывалось, на нормальном или несколько повышенном уровне, а уровни ангиотензиногена и АТ II увеличены [15].

Структура и физиологические свойства жировой ткани

В состав жировой ткани входят клетки разного типа, в том числе адипоциты, макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов и преадипоциты (адипобласты) [16]. Последний вид клеток происходит из полипотентных стволовых клеток мезодермы. Из преадипоцитов во взрослом организме человека образуются новые дифференцированные ("малые") адипоциты [16]. Эти адипоциты увеличиваются в размере ("большие" адипоциты) вследствие повышенного поступления с пищей жирных кислот. Длинноцепочечные жирные кислоты попадают в адипоциты из крови и депонируются в виде нейтральных триацилглицеринов. Жировая ткань ответственна за хранение и секрецию длинноцепочечных жирных кислот, выступающих в качестве одного из основных энергетических субстратов для многих органов и тканей, например, для сердечной и скелетной мускулатуры. "Большие" адипоциты секретируют существенно больше насыщенных жирных кислот. Гидролиз триглицеридов и высвобождение жирных кислот происходят под влиянием внутриклеточной гормон-чувствительной липазы, активность которой контролируется катехоламинами (положительная регуляция) и инсулином (отрицательная регуляция).

Эндокринная активность жировой ткани

В отличие от подкожного жира, который составляет обычно 75% от всей жировой ткани организма и является основным хранилищем липидов, висцеральный жир в настоящее время рассматривают как активную гормонпродуцирующую ткань.

Адипоциты продуцируют широкий спектр гормонов и цитокинов, участвующих в метаболизме глюкозы (адипонектин, резистин и др.), липидов (белок, переносящий эфиры холестерина), воспалении (ФНО-α, интерлейкин-6), коагуляции (ингибитор активатора плазминогена-1), регуляции давления крови (ангиотензиноген, АТ II), пищевом поведении (лептин), а также влияющих на метаболизм и функциональную активность различных органов и тканей, в том числе мышц, печени, мозга и сосудов (см. таблицу) [17-19].

Таблица. Эндокринная функция адипоцитов: адипоцитокины [17]

Важно подчеркнуть, что даже небольшое увеличение объема висцерального жира играет значительную роль в нарушениях метаболизма, регуляции водноэлектролитного баланса и сердечно-сосудистых заболеваниях.

При увеличении массы жировой ткани содержание практически всех адипокинов в крови возрастает. Исключение составляет адипонектин, уровень которого в этих условиях падает [20, 21]. Лептин и адипонектин являются наиболее изученными адипокинами в настоящее время.

Лептин. Продукция лептина происходит, главным образом, в "больших" адипоцитах [22]. Лептин часто рассматривается в качестве сигнальной молекулы, осуществляющей взаимосвязь между содержанием питательных веществ, поступающих в организм, состоянием жировой ткани и центральной нервной системой (гипоталамусом) [23, 24]. Лептин увеличивает окисление липидов в печени, а также липолиз в адипоцитах и скелетных мышцах [25]. Инсулин стимулирует образование лептина. На уровень лептина также влияют свободные жирные кислоты, ФНО-α, эстрогены и гормон роста [26, 27].

Адипонектин. Образование адипонектина происходит исключительно в адипоцитах [25]. Адипонектин оказывает разнообразные биологические эффекты - оказывает антиатерогенное действие, увеличивает чувствительность клеток к инсулину, подавляет синтез глюкозы в печени, усиливает ее транспорт в мышцы, увеличивает окисление жирных кислот. Уровень адипонектина снижается при ожирении, резистентности к инсулину и сахарном диабете второго типа [28, 29].

Жировая ткань и активность РААС

Оказалось, что жировая ткань занимает второе место после печени по образованию ангиотензиногена. Например, количество мРНК ангиотензиногена в адипоцитах составляет около 70% от уровня этого показателя в печени [14]. Наличие взаимосвязи между уровнем ангиотензиногена, ожирением и артериальной гипертонией четко продемонстрировано в экспериментах на модели трансгенных мышей, экспрессирующих избыточные количества ангиотензиногена в жировой ткани. Эти мыши имеют висцеральное ожирение и гипертонию [15]. Преадипоциты и дифференцированные жировые клетки имеют полный набор компонентов, необходимый для локального синтеза АТ II, а также АТ₁ рецептор для АТ II, что обеспечивает внутриклеточную передачу сигналов активации, запускаемых АТ II [31]. При ожирении объем висцеральных дифференцированных адипоцитов увеличивается в 20-30 раз. Ожирение характеризуется дисфункцией адипоцитов, под которой понимают усиление образования и секреции различных адипокинов, цитокинов, а также увеличение содержания компонентов РААС, прежде всего, в висцеральном жире.

Суммируя данные различных исследований, можно констатировать, что при ожирении происходит повышение активности РААС, что находит свое отражение в следующих фактах:

Высокая активность РААС, в свою очередь, приводит к увеличению массы жировой ткани. В частности, трансгенные мыши, чрезмерно экспрессирующие ангиотензиноген только в жировых клетках, демонстрировали повышение уровня ангиотензиногена в крови, развитие гипертонии и увеличение массы жировой ткани [30]. Тканевой АТ II по сути выполняет функцию фактора роста для адипоцитов [36]. АТ II в результате воздействия на АТ₁ рецепторы вызывает увеличение белка циклина D₁, который участвует в регуляции роста и деления жировых клеток [37, 38]. Показано, что АТ II индуцирует прохождение G₁ фазы клеточного цикла в преадипоцитах человека [37]. Этот эффект был связан с влиянием на АТ₁ рецепторы и последующей активацией циклин D₁-зависимой киназы [39].

Установлено, что АТ II вызывает дифференцировку преадипоцитов [40], активирует ключевые ферменты образования липидов (липогенеза) и увеличивает накопление триглицеридов в адипоцитах [41].

Висцеральное ожирение сопровождается увеличением активности 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1, что приводит к образованию кортизола, ключевого гормона дифференцировки преадипоцитов в адипоциты [42, 43].

Активность тканевой РАС тесно связана с продукцией адипокинов жировой тканью. Показано, например, что АТ II вызывает экспрессию лептина в адипоцитах [44]. Было высказано предположение, что такая активность свойственна только локально синтезируемому АТ II в отличие от системного АТ II [45].

Ожирение и активность симпатической нервной системы

При ожирении, особенно при абдоминальном его варианте, очень часто наблюдается активация симпатической нервной системы [9, 46, 47]. В исследовании NAS (Normotesive Aging Study) было обнаружено увеличение норадреналина в моче, пропорциональное индексу массы тела [48]. При снижении веса активность симпатической нервной системы уменьшается [9, 47].

Повышению активности симпатической нервной системы при ожирении способствует наличие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Инсулин может повышать активность симпатоадреналовой системы сам по себе, но отчасти это может быть связано с действием лептина. Известно, что по мере увеличения степени ожирения тощаковый уровень лептина, который секретируется адипоцитами, растет. Лептин увеличивает активность симпатической нервной системы, особенно в почках. Это приводит, с одной стороны, к высокому выбросу и увеличению частоты сердечных сокращений, а с другой - к повышению реабсорбции натрия и увеличению внутрисосудистого объема крови.

Установлено наличие взаимосвязи между РААС и симпатической нервной системой. С активацией симпатической нервной системы связывают усиление секреции ренина в почках, и происходит это независимо от внутрипочечной сенсорной системы, регулирующей секрецию ренина почками. Более того, увеличение циклического аденозинмонофосфата под влиянием катехоламинов, стимулирует экспрессию ангиотензиногена в адипоцитах человека [49]. Увеличение уровня АТ II усиливает у людей активность симпатической нервной системы. Установлено, что АТ II активирует локальную симпатическую нервную систему, участвующую в повышении температуры тела (термогенезе). Холодовая обработка приводит к увеличению содержания АТ II в адипоцитах без сопутствующего изменения уровня АТ II в плазме [50, 51].

Таким образом, нарушение регуляции РААС при ожирении также способно стимулировать активность симпатической нервной системы.

Методы фармакологической коррекции повышенного АД при ожирении

Вклад разных патогенетических механизмов в поддержание высокого АД при ожирении может быть различным. Следовательно, в этой ситуации благоприятное действие могут оказывать антигипертензивные препараты с самыми разными механизмами действия.

В соответствии с современными рекомендациями по лечению артериальной гипертонии залогом успеха значимого снижения АД является использование комбинированной терапии. Для пациентов с ожирением в первую очередь основные компоненты такой терапии должны содержать комбинацию препаратов, снижающих активность РААС (ИАПФ и сартаны), с препаратами, снижающими активность симпатической нервной системы (β-адреноблокаторы и недигидропиридиновые антагонисты кальция), и диуретиками. Высокая эффективность использования препаратов, блокирующих РААС, при ожирении показана во многих исследованиях [52-54]. По поводу использования β-адреноблокаторов данные весьма противоречивы, прежде всего, вообще в связи с сомнениями в их полезности для лечения пациентов с неосложненной артериальной гипертонией, во-вторых, в связи с тем, что β-адреноблокаторы, во всяком случае классические, могут увеличивать вес пациентов и усиливать инсулинорезистентность [55-57]. Следовательно, если и выбирать β-адреноблокаторы для лечения пациентов с ожирением или метаболическим синдромом, то это должны быть препараты, обладающие особыми свойствами, в частности, карведилол и небиволол.

В то же время установлено, что недигидропиридиновый антагонист кальция верапамил может не только значимо снижать АД [58, 59], но и уменьшать активность симпатической нервной системы [60, 61].

Таким образом, при ожирении для лечения артериальной гипертонии можно воспользоваться комбинацией препаратов, блокирующих РААС, и верапамила.

Следует подчеркнуть, что такого типа сочетание лекарственных препаратов существует в виде готовой комбинированной лекарственной формы - препарата Тарка, содержащего в своем составе жирорастворимый ИАПФ - трандолаприл и верапамил медленного высвобождении (верапамил СР). Такой подход очень важен для проведения эффективной терапии, так как использование готовых лекарственных форм улучшает приверженность пациентов к лечению [62-65].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что препарат Тарка в большей степени, чем каждый из входящих в него компонентов, снижает АД, обладает выраженной способностью снижать гипертрофию левого желудочка, способствует нормализации эндотелиальной функции, является метаболически нейтральным, даже у пациентов с сахарным диабетом [66-68].

Двойное действие - снижение активности РААС под влиянием трандолаприла и симпатической нервной системы за счет верапамила пролонгированного действия - обеспечивают важное влияние на патогенетические механизмы развития артериальной гипертонии при ожирении и механизмы, провоцирующие поражение органов-мишеней при данном виде АГ.

Особое внимание, обсуждая лечение АГ при ожирении, следует обратить на то, что терапия, основанная на комбинации трандалаприла с верапамилом длительного действия, позволяет уменьшить риск развития сахарного диабета по сравнению с использованием другой тактики лечения - комбинации сартана с малой дозой тиазидного диуретика. Результаты исследования STAR отчетливо свидетельствует о том, что при применении препарата Тарка в течение одного года у меньшего числа людей с метаболическим синдромом, при котором абдоминальному ожирению придают главенствующее значение, развивается сахарный диабет (рис. 2) [69].

Рисунок 2. Развитие новых случаев сахарного диабета (глюкоза натощак > 126 мг/дл или 2-часовой уровень при проведении глюкозотолерантного теста > 200 мг/дл) в зависимости от типа антигипертензивной терапии у лиц с метаболическим синдромом в исследовании STAR [69]

Кроме того по данным исследования SТAR-LET, даже при возникновении сахарного диабета на фоне лекарственной терапии перевод этих пациентов на прием препарата Тарка позволил у половины пациентов нормализовать углеводный обмен [70].

Результаты этих исследований заставляют пересмотреть рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертонии у лиц с метаболическим синдромом и начинать терапию с комбинации, содержащей ИАПФ (или сартан) и антагонист кальция, или перевести пациентов на подобную терапию.

Как уже неоднократно упоминалось, для лечения артериальной гипертонии уменьшение веса пациентов и степени абдоминального ожирения играет важную роль. Конечно, снижение тем или иным способом массы тела может оказывать значимое влияние на снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время существуют разные подходы для медикаментозной терапии ожирения [71]. Первый - это симптоматическое лечение, а именно уменьшение количества потребляемых калорий за счет снижения всасывания жира, поступающего с пищей. Подобный подход можно назвать компенсаторным. Действительно, при такой терапии заболевание не устраняется (так как пациент продолжает переедать), а лишь временно компенсируется препаратом. Другой подход к лечению излишней массы тела и ожирения - это устранение сути проблемы, а именно хронического переедания. Так действует сибутрамин (препарат Меридиа). Он приводит к наступлению быстрого насыщения, снижает количество потребляемой пищи за счет подавления обратного захвата норадреналина и серотонина в синапсах нейрональных цепей [72, 73]. Сегодня Меридиа - это единственный оригинальный препарат, устраняющий причину ожирения.

Принципиальным отличием сибутрамина является то, что, не вызывая снижения аппетита, он способствует более раннему наступлению чувства сытости. Человек избавляется от патологической привычки переедать, результатом чего является постепенное и устойчивое снижение массы тела. Под влиянием сибутрамина потребление пищи снижается примерно на 20%. Наряду с этим сибутрамин опосредованно влияет на уровень биогенных аминов в крови, которые активируют адренорецепторы жировой ткани и инициируют липолиз в адипоцитах, что сопровождается изменением содержания энергетических субстратов в крови. Сибутрамин за счет активации β₂- и β₃-адренорецепторов усиливает процессы термогенеза и увеличивает расход энергии в организме.

Клиническая эффективность и безопасность сибутрамина (Меридиа) были продемонстрированы в большом количестве многоцентровых исследований. В частности, в исследовании STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), в которое включили 605 пациентов с ожирением, было показано, что двухлетний прием сибутрамина снижал вес пациентов в 3 раза, а окружность талии - в 2 раза более выраженно, чем плацебо [74]. Важно, что в течение двух лет достигнутое снижение веса поддерживали 80% пациентов по сравнению с 16% пациентов, получавшими плацебо (p < 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Положительное действие уменьшения веса в лечении пациентов с артериальной гипертонией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями может заключаться также в том, что уменьшение внутрибрюшного жира может снизить механическое сдавление почек, что может привести к улучшению их кровоснабжения и снижению активности РААС. Уменьшение жировой ткани внутри и вокруг почек может привести к снижению интерстициального давления, компрессии тонкой части петли Генли, увеличению кровотока в vasa recta, снижению канальцевой реабсорбции Na⁺ и воды [12]. Тем самым снижение веса, обусловленное методами немедикаментозной или медикаментозной коррекции, может уменьшать высоту артериального давления.

Однако до последнего времени в реальной клинической практике сибутрамин применяли с осторжностью, опасаясь его возможного негативного влияния на показатели АД и ЧСС, что, в свою очередь, могло приводить, хоть и у небольшого числа пациентов, но к неприятным субъективным ощущениям. Для изучения влияния сибутрамина на сердечно-сосудистую систему и доказательства безопасности препарата у группы пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний было инициировано крупномасштабное многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое международное исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), где наблюдались 10 742 пациентов, из которых 97% имели заболевания сердечно-сосудистой системы, 88 - артериальную гипертонию и 84% - сахарный диабет 2 типа. По результатам первого завершившегося этапа исследования было установлено, что назначение сибутрамина привело к достоверному (р < 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным [75]. Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса [76].

Возникает закономерный вопрос, как будет соотноситься тот или иной вид антигипертензивной терапии с лечением сибутрамином. Несколько исследований было проведено для того, чтобы получить ответ на этот вопрос. Так, например, было показано, что использование комбинированной лекарственной формы, содержащей верапамил 180 мг/трандолаприл 2 мг в сочетании с сибутрамином 10 мг, приводило в течение 6 месяцев к более выраженному снижению АД, чем проведение только антигипертензивной терапии - систолическое АД снизилось, соответственно, на 21,9 ± 8,1 против 15,9 ± 12,3 мм рт. ст. и диастолическое - на 15,7 ± 8,1 против 9,1 ± 9,9 мм рт. ст. (p = 0,03). Комбинированная терапия приводила также к более выраженному улучшению антропометрических показателей; достоверное (p <5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка [77].

В проспективном, многоцентровом, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании HOS (Hypertension-Obesity-Sibutramine) в течение 16 недель было проведено сопоставление проведения различных режимов антигипертензивной терапии (фелодипин 5 мг/рамиприл 5 мг (n = 57), верапамил 180 мг/трандолаприл 2 мг (n = 55), метопролол сукцинат 95 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг n = 59) при назначении сибутрамина и плацебо [78]. В этом исследовании было подтверждено, что сибутрамин может повышать АД. Поэтому, конечно, необходимо адекватное проведение антигипертензивной терапии в период применения сибутрамина у пациентов с артериальной гипертонией. Показано также, что при лечении комбинацией β-адреноблокатора и гидрохлортиазида положительные эффекты сибутрамина по снижению веса, окружности талии и влиянию на метаболический профиль были выражены существенно меньше, чем при сочетании комбинированной терапии ИАПФ и антагонистами кальция с сибутрамином. Это еще раз подтверждает необходимость тщательного выбора антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением, особенно при проведении программ, направленных на снижение веса. И в заключение следует отметить, что с нашей точки зрения одной из значимых проблем, снижающих эффективность борьбы с ожирением, является то, что ни врачи, ни население не рассматривают ожирение как значимый фактор риска. Более того, пациенты часто не оценивают себя как людей, имеющих ожирение. Например, в исследовании ПОЛОНЕЗ по оценке врачей, основанной на вычислении ИМТ, ожирение и у мужчин, и у женщин регистрировалось в три раза чаще, чем по самооценке пациентов [79]. Таким образом, должна быть усилена и проводиться разъяснительная работа среди населения о необходимости предупреждения увеличения массы тела, коррекция имеющегося ожирения и важности постоянной терапии артериальной гипертонии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.K., Johnson C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA 2002; 288: 1723-7.
2. Pi-Sunyer F.X. The epidemiology of central fat distribution in relation to disease. Nutr Rev 2004; 62(7): 120-6.
3. Arbeeny C.M. Addressing the unmet medical need for safe and effective weight loss therapies. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
4. Stamler J., Rose G., Stamler R., et al. INTERSALT study findings. Public health and medical care implications. Hypertension 1989; 14(5): 570-7.
5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Excessive weight and hypertension in the elderly - the results of the community study. Arch Gerontol Geriatr 1991; 13(1): 61-9.
6. Kanai H., Tokunaga K., Fujioka S., et al. Decrease in intra-abdominal visceral fat may reduce blood pressure in obese hypertensive women. Hypertension 1996; 27(1): 125-9.
7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. American Heart Association; Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2006; 113: 898-918.
8. Alpert M.A. Obesity cardiomyopathy; pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci 2001; 321: 225-36.
9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Hypertension and obesity. Recent Progr Horm Res 2004; 59: 169-205.
10. Engeli S., Sharma A.M. The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesity-associated hypertension. J Mol Med 2001; 79: 21-9.
11. Lafontan M., Moro C., Sengenes C., et al. An unsuspected metabolic role for atrial natriuretic peptides: the control of lipolysis, lipid mobilization, and systemic nonesterified fatty acids levels in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 2032-42.
12. Hall J.E. The kidney, hypertension and obesity. Hypertension 2003; 41(3): 625-33.
13. Cooper R., McFarlane Anderson N., Bennet F.I., et al. ACE, angiotensinogen and obesity: a potential pathway leading to hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11: 107-11.
14. Lu Н., Boustany-Kari C.M., Daugherty A., Cassis L.A. Angiotensin II increases adipose angiotensinogen expression. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1280-7.
15. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension 2000; 35(6): 1270-7.
16. Otto T.C., Lane M.D. Adipose development: from stem cell to adipocyte. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229-42.
17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J 2008; 29: 2959-71.
18. Wannamethee S.G., Lowe G.D., Rumley A., et al. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Core 2007; 30: 1200-5.
19. Chu N.F., Spiegelman D., Hotamisligil G.S., et al. Plasma insulin, leptin, and soluble TNF receptoirs levels in relation to obesity-related atherogenic and thrombogenic cardiovascular disease risk factors among men. Atheroslerosis 2001; 157: 495-503.
20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Relationship between adipocyte size and adipokine expression and secretion. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
21. Ran J., Hirano T, Fukui T., et al. Angiotensin II infusion decreases plasma adiponectin level via its type 1 receptor in rats: an implication for hypertension related insulin resistance. Metabolism 2006; 55: 478-88.
22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Serum immunoreactive-leptin concentration in normal-weight and obese human. N Engl J Med 1996; 334: 292-5.
23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404(6778): 661-71.
24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptrin in the hypothalamus. Endocrinology 1997; 138; 4489-92.
25. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-activated protein kinase signaling in metabolic regulation. J Clin Invest 2006; 116: 1776-83.
26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., et al. Transient increase in obese gene expression after food intake or insulin administration. Nature 1995; 377: 527-9.
27. Zhang H.H., Kumar S., Barnet A.H., Eggo M.C. Tumor necrosis factor-alpha exerts dual effects on huuman adipose leptin synthesis and release. Mol Cell Endocrinol 2000; 159: 79-88.
28. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L., et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002; 360: 57-8.
29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Low plasma levels of adiponectin are associated with low risk for future cardiovascular events in patients with clinical evident vascular disease. Am Heart J 2007; 154(750): 1-7.
30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J 2001; 15: 2727-9.
31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.
32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-9.
33. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J., et al. Hormonal regulation of the human adipose-tissue renin-angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens 2002; 20: 965- 73.
34. Engeli S., Gorzelniak K., Kreutz R., et al. Co-expression of renin-angiotensin system genes in human adipose tissue. J Hypertens 1999; 17: 555-60.
35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbriere R., et al. Renin receptor expression in human adipose tissue. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: 274-82.
36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Renin-angiotensin system, natrriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in human. J Hypertens 2008; 26: 831-43.
37. Crandall D.L., Armellino D.C., Busler D.E., et al. Angiotensin II receptors in human preadipocytes: role in cell cycle regulation. Endocrinology 1999; 140: 154-8.
38. Saint-Marc P., Kozak L.P., Ailhaud G., et al. Angiotensin II as a trophic factor of white adipose tissue: stimulation of adipose cell formation. Endocrinology 2001; 142: 487-92.
39. Watanabe G., Lee R.J., Albanese C., et al. Angiotensin II activation of cyclin D1-dependent kinase activity. J Biol Chem 1996; 271: 22570-7.
40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Differentiation of preadipose cells: paracrine role of prostacyclin upon stimulation of adipose cells by angiotensin-II. Endocrinology 1994; 135: 2030-6.
41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Angiotensin II increases lipogenesis in 3T3-L1 and human adipose cells. Endocrinology 1997; 138: 1512-9.
42. Wake D.J., Walker B.R. Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity. Endocrine 2006; 29: 101-8.
43. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., et al. Regulation of 11beta-HSD genes in human adipose tissue: influence of central obesity and weight loss. Obes Res 2004; 12: 9-17.
44. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Angiotensin II increases leptin secretion by 3T3-L1 and human adipocytes via a prostaglandin-independent mechanism. J Nutr 2002; 132: 1135-40.
45. Cassis L.A., English V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. Differential effects of local versus systemic angiotensin II in the regulation of leptin release from adipocytes. Endocrinology 2004; 145: 169-74.
46. Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. The sympathetic nervous system and the metabolic syndrome. J Hypertens 2007; 25: 909-20.
47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Sympathetic system activity in obesity and metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083: 129-52.
48. Landsberg L., Troisi R., Parker D., et al. Obesity, blood pressure, and the sympathetic nervous system. Ann Epidemiol 1991; 1: 295-303.
49. Serazin V., Dos Santos E., Morot M., Giudicelli Y. Human adipose angiotensinogen gene expression and secretion are stimulated by cyclic AMP via increased DNA cyclic AMP responsive element binding activity. Endocrine 2004; 25: 97-104.
50. Cassis L.A. Role of angiotensin II in brown adipose thermogenesis during cold acclimation. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265: 860-5.
51. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Presynaptic modulation of neurotransmitter release by endogenous angiotensin II in brown adipose tissue. J Neural Transm 1991; 34: 129-37.
52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multi-center placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997; 30(1): 2140-5.
53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7(10): 578-86.
54. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. от имени исследовательской группы "ЭКО". Многоцентровое рандомизированное открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ингибиторами АПФ (квинаприлом) у больных ожирением и артериальной гипертонией (ЭКО). Артериальная гипертензия 2003; 9(6): 3-6.
55. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
56. Kaaja R., Kujala S., Manhem K., et al. Effects of sympatholytic therapy on insulin sensitivity indices in hypertensive postmenopausal women. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(7): 394-401.
57. Kuperstein R., Sasson Z. Effects of antihypertensive therapy on glucose and insulin metabolism and on left ventricular mass: a randomized, double-blind, controlled study of 21 obese hypertensives. Circulation 2000; 102(15): 1802-6.
58. Halperin A.K., Cubeddu L.X. The role of calcium channel blockers in the treatment of hypertension. Am Heart J 1986; 111(2): 363-82.
59. McAllister R.G. Jr. Clinical pharmacology of slow channel blocking agents. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25(2): 83-102.
60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Effects of chronic calcium channel blockade on sympathetic nerve activity in hypertension. Hypertension 2002; 39(4): 892-6.
61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. The effects of dihydropyridine and phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Compliance patterns of patients treated with 2 separate antihypertensive agents versus fixed-dose combination therapy Am J Hypertens 2004; 175: 223.
63. Dezii C.M. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care. 2000; 9(9): 2-6.
64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Adherence patterns among patients treated with fixed-dose combination versus separate antihypertensive agents. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
65. Jackson K. Persistence of fixed versus free combination with valsartan and HCTZ for patients with hypertension. Value Health Suppl 2006; 9: 363.
66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Cardiovascular effects of a trandolapril/verapamil combination in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil sustained release: a review of its use in the treatment of essential hypertension. Drugs 2005; 65(13): 1893-914.
68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Managing hypertension in diabetic patients - focus on trandolapril/verapamil combination. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 453-65.
69. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29(12): 2592-7.
70. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., et al. Reversal of diuretic-associated impaired glucose tolerance and new-onset diabetes: results of the STAR-LET study. J Cardiometab Syndr 2008; 3(1): 18-25.
71. Bailey C.J., Day C. New pharmacological approaches to obesity. Obesity Practice 2005; 1: 2-5.
72. Yanovski S.Z., Yanovski J.A.Y. Obesity. N Engl J Med 2002; 346(8): 591-602.
73. Day C., Bailey C.J. Sibutramine update. Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2: 392-7.
74. James W.P., Astrup A., Finer N., et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet 2000; 356: 2119-25.
75. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., et al. Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
76. Sharma A.M., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Blood pressure changes associated with sibutramine and weight management - an analysis from the 6-week lead-in period of the sibutramine cardiovascular outcomes trial (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
77. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., et al. Effects of sibutramine plus verapamil sustained release/trandolapril combination on blood pressure and metabolic variables in obese hypertensive patients. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Optimal treatment of obesity-related hypertension: the Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS) study. Circulation 2007; 115(15): 1991-8.
79. Глезер М.Г. Результаты российского исследования ПОЛОНЕЗ (Эффективность и безоПаснОсть энаренаЛа у пациентОв с артериальНой гипЕртенЗией). Терапевтический архив 2006; 4: 44-50.