Особенности фармакокинетики и фармакодинамики современных эстрогенов и прогестагенов. Режимы гормональной заместительной терапии

Статьи

О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева, И. И. Дедов

---

Назад | Оглавление | Далее

Глава 6. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики современных эстрогенов и прогестагенов. Режимы гормональной заместительной терапии

Существует два основных пути введения натуральных эстрогенов, имеющих два принципиально важные отличия: пероральный и парентеральный.

1. Перорально назначаемые натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном тракте, подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях, необходимо их назначение в супрафизиологических дозах.
2. Парентерально введенные эстрогены достигают органов – мишеней, минуя их первичный метаболизм в печени и, соответственно могут оказывать терапевтический эффект в меньших дозах.

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мазей, гелей) введении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев и чаще используется для лечения урогенитальных расстройств.

Общеизвестно, что биологически доступный этроген оказывает кардиопротективный эффект (через углеводный, липидный обмены, систему гемостаза). Эффект осуществляется посредством влияния на снижение факторов риска ССЗ; так и за счёт улучшения функционирования эндотелия сосудов. Преобладающим эстрогеном у пременопаузальных женщин является эстрадиол со средним значением 100 пг/мл (рис. 1, 2,3).

Фармакокинетика экзогенного эстрогена такова, что физиологическая заместительная гормональная терапия возможна только при использовании парентеральных форм.

Эстрогены, принятые per os – предмет для по крайней мере 2-х метаболически неблагоприятных изменений, которые могут снижать их биодоступность и эффективность:

1. биоконверсия эстрадиола в менее активный эстрон;
2. стимуляция секреции различного количества ПССГ.

При этом коньюгированные эстрогены стимулируют выработку ПССГ в 3 раза большую в сравнении с микронизированным 17β эстрадиолом. А факторы, контролирующие печеночный метаболизм эстрогенов в настоящее время ещё не определены.

Так, у женщин, принимающих премарин, концентрация эстрадиола в плазме остается ниже его физиологических концентраций в фолликулярную или лютеиновую фазу женщин с нормальным менструальным циклом, что является отражением медленной конверсии эстрона в эстрадиол. А эстрогены, принимаемые per os вызывают супрафизиологический подъем уровня эстрона, который и может приводить к метаболическим и энзиматическим изменениям в печени.

Интересно отметить исследование на модели приматов (Clarkson et al., 1989), где было выявлено, что в реализации кардиопротективного эффекта большую роль играет именно адекватный уровень эстрогенов в плазме крови, нежели концентрация ХС ЛПВП.

Способность абсорбировать половые стероиды различна у каждой конкретной пациентки, и зависит как от распределения эстрогеновых рецепторов, так и от их афинности к экзогенному эстрадиолу при участии эндотелия сосудов.

Клиницисты могут контролировать своих пациенток, измеряя как уровень эстрадиола в плазме, так и уровень ФСГ. При этом на фоне ГЗТ уровень эстрадиола должен упасть до 60–120 пг/мл. Так как у женщин в фазе постменопаузы отсутствует ингибин, то механизм обратной связи в виде выработки ФСГ на фоне использования ГЗТ является более притуплённым (при сравнении с женщинами с сохранённым менструальным циклом), что также необходимо учитывать при динамическом наблюдении за гормональным статусом каждой конкретной пациентки.

По современным данным эстрогены могут оказывать прямое влияние на накопление гликогена в печени, уменьшать секрецию глюкагона и усиливать чувствительность мышц к поглощению глюкозы. Сведений о влиянии дефицита эстрогенов на углеводный обмен в настоящее время не значительно. Так, по данным Фраммингемского исследования после естественной менопаузы или овариоэктомии концентрация глюкозы и инсулина в крови долгое время не изменяются. Вместе с тем, установлено, что в период постменопаузы происходит постепенное снижение секреции инсулина поджелудочной железой в ответ на глюкозу, что компенсируется повышением периода полураспада инсулина в крови, то есть нарушается элиминация и растёт содержание инсулина. При этом физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов различаются.

Так, эстрогены с повышенной активностью (алкилированные или конъюгированные эквин-эстрогены) в высоких дозах могут вызывать инсулинорезистентность, что обусловлено усилением глюкокортикоидной активности. Высокие дозы коньюгированных эквин-эстрогенов 1,25 мг/день могут приводить к ухудшению инсулинорезистентности и к нарушенной толерантности к углеводам, вызванное их более высокой концентрацией в печени, то есть в месте, где осуществляется секреция и действие инсулина.

Во многих исследованиях продемонстрировано, что при трансдермальном пути введения эстрогенов, то есть при отсутствии первичного прохождения через печень, отрицательных изменений углеводного обмена не происходит, также не происходит и увеличения массы тела. Поэтому можно предположить, что любые перорально назначаемые эстрогены могут вызывать рост уровней триглицеридов за счёт усиления их синтеза в печени. Однако использование эстроген-содержащих гелей в сравнении с пластырями является более благоприятным, повышая комплаентность пациенток к данному пути введения ГЗТ. Подтверждением вышесказанному являются исследования в которых монотерапия эстрогенами, а именно трансдермальный 17b-эстрадиол (в виде геля), индуцирует положительные изменения орального глюкозотолерантного теста к глюкозе, профилей инсулина и С-пептида, приводя к улучшению чувствительности к инсулину.

Учитывая то, что преимущества первичного прохождения через печень оральных эстрогенов до сих пор не ясны, врач должен учитывать их недостатки в сравнении с парентеральными формами. При этом, нарушения печеночной функции ограничивают использование оральных эстрогенов и требуют тщательного контроля у пациенток с ожирением и/или гипертриглицеридемией, артериальной гипертензией, с тромбоэмболиями в анамнезе и курящих, то есть у подавляющего большинства женщин старшей возрастной группы.

В отличие от пероральных форм, терапевтические дозы трансдермальных эстрогенов не приводят к увеличению уровней эстрона, триглицеридов, ангиотензиногена, и не снижают уровни антитромбина III.

Показания для назначения парентеральной ГЗТ у женщин с ожирением:

• Курение
• Калькулезный холецистит
• Гиперхолестеринемия
• Гипертриглицеридемия
• Гиперкоагуляция
• Варикозное расширение вен нижних конечностей
• Жировой гепатоз

Необходимо отметить, что влияние ГЗТ на углеводный и липидный обмен зависит не только от дозы и химической формулы эстрогенов, их способа введения, но и от наличия или отсутствия в режиме прогестагенового компонента.

В настоящее время при назначении заместительной гормональной терапии в период пери- и постменопаузы у женщин с интактной маткой является обязательным циклическое добавление к эстрогенам прогестагенового компонента в течение 10–14 дней, позволяя исключить гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его отторжение.

Для женщин, находящихся в постменопаузе оптимальным режимом ГЗТ является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены. При этом для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, чем их суточная доза.

Так, добавочный прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%; в течение 10–12 дней – практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и циклический их прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липидный спектр крови.

Что касается прогестерона и прогестагенов, то считается, что прогестерон связывается с цитолитическими рецепторами b- клеток поджелудочной железы. Прогестерон и прогестагены могут способствовать возникновению инсулинорезистентности в периферических тканях за счёт уменьшения поглощения глюкозы скелетной мускулатуры и захвата глюкозы липидами.

Однако эндогенный микронизированный натуральный прогестерон не взаимодействует с эстрогеном и может использоваться как перорально, так и парентерально (интравагинально).

Медроксипрогестерона ацетат (МА) и левоноргестрел (ЛВ) в пероральной форме обладают отрицательным эффектом на углеводный обмен и поэтому в Европе у женщин с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена к использованию запрещены. Норэтистерона ацетат (НА) обладает нейтральным действием по отношению к углеводному обмену и может использоваться у данной категории больных в краткосрочном режиме (не более 12-ти месяцев), с реализацией в дальнейшем его андрогенных эффектов. Биологические эффекты вышеуказанных прогестагенов значительно отличаются от микронизированного прогестерона. Это особенно показательно при сравнении медроксипрогестерона ацетата (МПА) и микронизированного прогестерона. Так МПА (но не микронизированный прогестерон) снижает эффекты эстрогена на ремоделирование соединительной ткани пораженных коронарных артерий; уменьшает действие эстрогена в ингибировании атеросклероза и в дилатации коронарных артерий. К тому же МПА снижает благоприятное влияние ГЗТ на липидный спектр крови и ухудшает периферическую функцию инсулина. Необходимо отметить, что у женщин в период постменопаузы микронизированный прогестерон в оптимальных данному периоду дозах не снижает уровни ХС ЛПВП, не влияет на метаболизм глюкозы и не устраняет благоприятное влияние эстрогенов на артериальную стенку (вазодилятация, перенос ХС ЛПНП, активность макофагов и адгезия и др.). Положительным является и антиальдостероновый эффект микронизированного прогестерона, его нейропротективное воздействие, благотворное влияние на настроение и сон. Учитывая тот факт, что главным показанием к добавлению в ГЗТ прогестагена/прогестерона является защита эндометрия, практикующему врачу следует акцентировать внимание на следующих рекомендациях:

1. Наименьшая необходимая доза эстрогена должна быть сбалансирована пропорциональной дозой прогестагена/ прогестерона;
2. Выбранная доза эстрогена должна учитывать все потребности в сохранении здоровья пациентки;
3. Единственный путь достижения этих целей в процессе воспроизведения гормонального фона женщины пременопаузального периода является назначение парентерального 17β эстрадиола (в виде геля) и микронизированного прогестерона;
4. Для контроля приемлемости и вариабельности абсорбции, связывания половых стероидов необходимо регулярно измерять уровни Э2 и ФСГ.
5. Для женщин с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена выбор прогестагенового компонента наиболее важен.

Данные рекомендации в первую очередь относятся к пациенткам с ожирением и/или гипертриглицеридемией. При этом длительность лечения, а также доза эстрогенового и прогестагенового компонентов должна устанавливаться индивидуально и с учётом потребностей и ответа пациентки на введение половых стероидов.

В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных препаратов, и для правильного назначения ГЗТ необходимо учитывать показания и противопоказания в каждом конкретном случае.

Во-первых, при подборе ГЗТ женщинам с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена и/или гипертриглицеридемией необходимо определить цель назначения данной терапии.

В случае планирования терапии половыми стероидами для пациенток с ожирением и/ или гипертриглицеридемией принципиальное значение имеет путь и доза вводимого эстрогенового компонента; а также подбор прогестагенового компонента (табл. 1).

Таблица 1. Препараты ГЗТ, применяемые у женщин с СД, ожирением и/или гипертриглицеридемией

Естественная менопауза		Хирургическая менопауза (после гистерэктомии)
перименопауза	постменопауза
Циклические режимы:	Непрерывные комбинированные режимы:	Монотерапия эстрогенами:
Эстрожель + Утрожестан	Эстрожель + утрожестан	Эстрожель
Климара + Дюфастон	Климара + Дюфастон или Утрожестан	Климара
Дивигель + Дюфастон	Дивигель + дюфастон или Утрожестан	Дивигель
Фемостон 1/10; 2/10	Фемостон 1/5	Эстрофем
Трисеквенс	Климодиен	Ливиал
	Клиогест
	Ливиал
	Анжелик

Если женщина более молодого возраста, то ей необходима циклическая гормональная терапия, при которой отмечается ежемесячная менструальная реакция.

В фазе постменопаузы используется непрерывная комбинированная терапия, при которой как правило менструально-подобной реакции не происходит.

Необходимо отметить, что все парентерально назначаемые препараты не увеличивают вес тела у пациенток с ожирением, а так же у женщин с ИМТ в пределах нормы. Поэтому использование вышеуказанных средств обладает повышенной комплаетностью.

В ряде исследований приведены данные о более низком соотношении ОТ/ОБ у женщин в климактерии, принимающих ГЗТ, по сравнению с женщинами без терапии половыми стероидами. Причем самое выраженное и быстрое уменьшение массы тела отмечается у пациенток в период перименопаузы. Снижение массы тела на фоне ГЗТ обусловлено в значительной мере влиянием на обменные процессы в жировой ткани и, отчасти, на баланс энергии в организме. Однако ГЗТ, естественно, не оказывает воздействия на калорийность пищи и физическую активность. Поэтому важной частью терапии у женщин с ожирением являются поведенческие методы лечения основного заболевания. Женщинам с ожирением рекомендуются низкокалорийная диета и регулярная физическая активность, а также высокоэффективны препараты для лечения ожирения (сибутрамин, орлистат, бигуаниды), которые можно назначать курсами по 3–6 месяцев в сочетании с ГЗТ.

Таким образом у женщин с ожирением в климактерии используются следующие режимы ГЗТ:

1. Монотерапия эстрогенами – используется у женщин, перенесших гистерэктомию. Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3–4 недели с 5–7 дневными перерывами.
2. Эстрогены в комбинации с гестагенами.

У женщин в пери- и пременопаузальной фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная терапия.

В клинике ФГУ ЭНЦ накоплен большой опыт использования ГЗТ в лечении климактерического синдрома у женщин с ожирением. У женщин с избыточной массой тела или ожирением и/или гипертриглицеридемией необходимо использовать чрескожные или вагинальные пути введения половых стероидов (для эстрогенового компонента), а также отдавать предпочтение натуральному микронизированному прогестерону- как прогестагеновому компоненту.

При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у данной категории больных в фазе постменопаузы, целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1мг/) и свечей (0,5 мг) или 17β эстрадиол в виде геля.

У женщин с ожирением, имеющих какие-либо гинекологические заболевания (миома матки, эндометроиз, фиброзно-кистозная мастопатия и др.) положения по использованию ГЗТ не отличаются от их здоровых сверстниц. У женщин с ИМТ ≥ 40 кг/м² ГЗТ не проводится до тех пор, пока не будет снижена масса тела на 10% от исходной.

Необходимыми исследованиями перед началом ГЗТ у женщин с ожирением являются:

• Изучение анамнеза с учетом противопоказаний к проведению ГЗТ;
• УЗИ органов малого таза;
• Исследование молочных желез, маммография;
• Онкоцитология;
• Измерение АД, роста, массы тела, факторов коагуляции, уровня холестерина и триглицеридов в крови;
• Определение уровней ТТГ, Т4 св.;
• Измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c%);
• Измерение уровня гликемии натощак;
• Проведение ОГТТ (с 75 г глюкозы, разведенного в 200 мл воды);
• Консультация окулиста, невропатолога, нефролога, эндокринолога.

У женщин, которым проводится гормональная заместительная терапия, каждые три месяца необходим контроль АД, ИМТ, проведение один раз в 6 месяцев анализов крови (биохимия, коагулограмма) и УЗИ органов малого таза, один раз в год денситометрии и маммографии, определение уровня гликированного гемоглобина 1 раз в 3 месяца, проведение ОГТТ, консультация эндокринолога и офтальмолога, а также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности проводимой ГЗТ.

Противопоказаниями к проведению ГЗТ у женщин с ожирением являются:

• ормонозависимые опухоли матки и молочных желез;
• Маточные кровотечения неясного генеза;
• Острый тромбофлебит;
• Тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов;
• Выраженная почечная и печеночная недостаточность;
• Меланома;
• Менингиома;
• Наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения;
• ИМТ ≥ 40кг/м².

На стабильность показателей углеводного обмена, индекса массы тела на фоне ГЗТ у женщин с ожирением также оказывают влияние и такие факторы, как, во-первых, проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения: необходимость уменьшения в пищевом рационе жиров животного происхождения, обязательной дозированной физической нагрузке. Во-вторых, благотворное влияние оказывает снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ГЗТ у женщин с ожирением свидетельствует о низком проценте побочных явлений при сравнении с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ГЗТ данной категории больных, и низким процентом использования.

Развитие менопаузы должно отражаться на программе обучения женщин с ожирением. Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Кроме того, постменопауза является инсулинорезистентным состоянием, сопровождающимся базальной гиперинсулинемией, увеличением ИМТ.

У женщин с избыточной массой тела или ожирением в период постменопаузы возрастает частота возникновения нарушений углеводного обмена (НТГ, СД 2 типа). Если количество калорий у женщин в фазе постменопаузы не снижено, по крайней мере, на 20%, то неизбежно повышение массы тела. Если больная с ожирением не прибегает к дозированной физической нагрузке и снижению в своем рационе жиров животного происхождения, то, естественно, очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови и возникновению СД.

Таким образом, у женщин в климактерии с нарушениями углеводного обмена с целью коррекции менопаузального синдрома предпочтение следует отдавать использованию эстроген-гестагенных препаратов с иным, нежели пероральным путём введения эстрогенового компонента, что снижает риск ухудшений со стороны углеводного, липидного обменов, системы гемокоагуляции/фибринолиза и повышает комплаентность пациентки.

Выбор режима гормональной заместительной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае.

Назад | Оглавление | Далее

Комментарии