Альтернативные и дополнительные методы терапии у женщин в климактерии

Статьи

О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева, И. И. Дедов

---

Назад | Оглавление | Далее

Глава 7. Альтернативные и дополнительные методы терапии у женщин в климактерии

К настоящему времени не существует убедительных данных, полученных в ходе рандомизированных исследований, свидетельствующих о том, что альтернативные и различные дополнительные методы терапии купируют менопаузальные синдромы так же эффективно, как и гормональные препараты. Тем не менее, многие женщины предпочитают альтернативную терапию, полагая, что эти препараты являются более безопасными и «натуральными». В ходе исследования, проведённого в США в 1998 году, было показано, что на приобретение альтернативных средств пациенты тратят около 27 миллионов долларов в год. В одном из обзоров данных, полученных в Великобритании, показано, что около 11% взрослого населения хотя бы раз посещают врача в течение последних 12 месяцев, однако данные о выборе метода терапии противоречивы.

Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation – чередование, смена) – это методы терапии климактерических нарушений, обладающие сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний (пролиферативную активность в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови).

К альтернативным методам лечения относят:

1. селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ; ралоксифен, тамоксифен, нолвадекс);
2. натуральные продукты:
   • фитоэстрогены
   • фитогормоны
3. бисфосфонаты;
4. селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС);
5. тканевую инженерию.

Все виды альтернативной терапии климактерических нарушений должны тем или иным способом воздействовать на органы-мишени и связываться с экстрогенными рецепторами (ЭР; ЭРa и ЭРb). Стероидные рецепторы играют ключевую роль в действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов и являются основными факторами транскрипции. Взаимодействие молекулы стероида с рецепторами находится под контролем корепрессоров и коактиваторов. Взаимодействие комплекса лиганд–рецептор со специфическим коактиватором происходит, если лиганд является агонистом ЭР. Если лиганд является антагонистом ЭР, то взаимодействия с коактиватором не происходит.

В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (AF). Наиболее изучены AFI и AFII. Эстрадиол является агонистом AFI и AFII, что способствует запуску транскрипции, в основном под воздействием AFII. Антиэстрогены (тамоксифен) полностью блокируют AFII, не затрагивая AFI. При этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные действия (кроме эндометрия, в котором AFI достаточно для запуска транскрипции), и тамоксифен проявляет эстрогенные эффекты.

Функциональные различия AFI и AFII объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов. Эти особенности влияния эстрогенов и антиэстрогенов на органы-мишени явились основой для создания современных селективных эстроген-рецепторных модуляторов. Возможности проявления эстрогенной активности в центральной нервной системе (ЦНС), костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и антиэстрогенного действия в молочной железе и эндометрии – необходимое требование к альтернативной терапии климактерических расстройств.

Альтернативными ГЗТ свойствами обладают лекарственные вещества (неэстрогены), связывающиеся с ЭР избирательно. Их выделили в группу СЭРМ.

СЭРМ – новый класс фармакологических средств, которые в отличие от чистых агонистов и антагонистов эстрогенов обладают смешанным и селективным принципами действия, зависящими от пораженной ткани.

Фармакологическая задача СЭРМ заключается:

• в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе, печени;
• в проявлении свойств антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии.

Классические примеры – препараты, обладающие антиэстрогенным действием на молочную железу: тамоксифен (I поколение трифенилэтиленов), ралоксифен (II поколение тензотиадинов).

Идеальный СЭРМ должен:

• положительно влиять на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, урогенитальный тракт, костную ткань;
• не оказывать эстрогенного эффекта на молочную железу и эндометрий.

Однако создание идеального СЭРМ – задача будущего.

Фитогормоны – лекарственные растения (цимицифуга рацемоза, рапонтицин, мальброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на симптомы климактерического синдрома.

Фитоэстрогены – вещества растительного происхождения, функционально близкие 17 β -эстрадиолу или вызывающие эстрогенные эффекты, что позволяет им связываться с ЭР, но в 100–1000 раз слабее. К ним относятся изофлавоны, лигнаны и куместаны.

Однако, следует учесть тот факт, что эффективность этих препаратов в лечении симптомов менопаузы остается невыясненной, и для окончательного выяснения этого вопроса необходимо проведение дополнительных масштабных исследований.

Изофлавоны (экстракт красного клевера, экстракт сои) не относятся к группе лекарственных препаратов, это БАД. Поэтому при их назначении необходимо соблюдать крайнюю осторожность, поскольку надёжность данных средств не гарантирована, а их безопасность не оценивалась.

Необходимо помнить, что изофлавоны подобно эстрадиолу в эксперименте на крысах вызывают рост VEGF (vascular endotelial growth factor), IGF-I (инсулиноподобный фактор роста) и HbEGF (heparin binding epidermal growth factor). E.Jonhson и соавт. описали случаи рака эндометрия у женщины после длительного приема больших доз фитоэстрогенов (сои (гинистеина)).

Аминокислоты

Все шире используются альтернативные фармакологические препараты: избирательные ингибиторы серотонина или норадреналина, габапентин (аналог ГАМК, используемый для лечения различных неврологических расстройств), вералиприд (антидопаминергик), клонидина (бета-адреноблокатор), бета-аланин (Клималанин).

Рассматривая механизмы действия Клималанина, а точнее его действующего начала бета-аланина (C3H7NO2) следует начать с того, что это бета-аминокислота, синтезируемая в организме человека. В отличие от распространенного в белках альфа-аланина, в бета-аланине амидная группа присоединена не к атому С^α, а к атому С^β . Подобная химическая структура бета-аланина приводит к тому, что эта аминокислота не включается в состав белков. Тем не менее, бета-аланин весьма важен для метаболизма тканей и функционирования нервной системы.

В организме, бета-аланин образуется в результате деградации дигидроурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. Бета-аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. Бета-аланин также является агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Принятый непосредственно в момент приливов бета-аланин противодействует резкому высвобождению гистамина и брадикинина из тучных клеток, способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. При этом бета-аланин не блокирует Н1-рецепторы к гистамину и не обладает никакими эффектами присущими Н1-гистаминоблокаторам. Противодействие высвобождению гистаминолибераторов происходит по пути прямого стабилизирующего действия бета-аланина на мембраны тучных клеток.

Бета-аланин необходим для синтеза пантотеновой кислоты (витамин В5). Пантотеновая кислота, в свою очередь, необходима для синтеза ацилкоэнзима А – центрального кофермента биохимических путей, вовлеченных в метаболизм жиров, белков и углеводов. Ацилкоэнзим А необходим для ферментов цикла карбоновых кислот (цикл Кребса) и, таким образом, жизненно необходим для синтеза основного субстрата энергетического метаболизма – АТФ. Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов. Клималанин, влияя на уровни карнозина, синтез пантотеновой кислоты и уровни коэнзима А, стабилизирует энергетический метаболизм у женщины и стабилизирует от части и уровни глюкозы. Энергетическая стабильность способствует увеличению резервов адаптации организма женщины к пониженному уровню эстрогенов. Именно поэтому, препарат Клималанин может быть рекомендован женщинам с приливами в период менопаузы в качестве монотерапии, а также в составе комплексной терапии с эстрогенами для уменьшения дозы последних.

Определённое значение имеет и действие бета-аланина на глициновые рецепторы ЦНС, которые могут опосредовать терморегуляцию.

Лечение препаратом Клималанин (Бушара Рекордати (Франция)) на основе аминокислоты бета-аланин относится к альтернативной по отношению к ГЗТ терапии приливов, эффективность которого доказана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (Delacroix P,1978; Roueche J,1991).

Первое открытое неконтролируемое исследование бета-аланина было проведено более 40 лет назад (Barre Y, 1964 г.) В него были включены 70 женщин, жаловавшихся на приливы. Бета-аланин применяли по 400–800 мг. Длительность терапии составляла от 5 дней до 1–2 месяцев. Результаты лечения оказались хорошими или удовлетворительными у 35 (70%) из 48 пациенток с естественной менопаузой, у 7 (50%) из 14 пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу фибромы, у 2 (66%) из 3 женщин, перенесших гистерэктомию по поводу кист или сальпингита, и у 7 (50%) из 14 женщин, получавших лечение по поводу злокачественных опухолей гинекологических органов или рака молочной железы. Неэффективность бетааланина чаще всего была связана с длительным сохранением приливов, которые возникали часто, были интенсивными и не поддавали терапии гормональными средствами, которые назначали ранее. Лекарственных нежелательных явлений при лечении бета-аланином не наблюдали. Двенадцать женщин, ответивших на бета-аланин, были переведены на плацебо. Только у 4 (33%) из них наблюдался умеренный ответ на лечение. Таким образом, открытое исследование подтвердило эффективность и хорошую переносимость бета-аланина у женщин с приливами.

Уменьшение приливов было отмечено в целом у 70% пациенток, в то время как частота ответа на плацебо составила всего 33%. Следует отметить достаточно высокую эффективность бета-аланина у оперированных женщин с раком молочной железы или матки, у которых гормональная терапия невозможна. По мнению автора, перед назначением заместительной гормонональной терапии целесообразно провести пробный курс лечения бета-аланином (Barre Y).

Клималанин назначается тогда, когда:

1. Противопоказана заместительная гормональная терапия.
2. Всем пациентам, которые отказываются от заместительной гормональной терапии.
3. До принятия решения о назначении заместительной гормональной терапии: на время оценки соотношения польза/риск.

Препарат Клималанин выпускают в таблетках по 400 мг, применяют внутрь по 1–2 таб. в день. Доза может быть увеличена до 3-х таблеток в день (1200 мг бета-аланина).

Длительность лечения составляет от 5-10 дней до исчезновения «приливов».

Привыкания к препарату нет. Курс лечения может быть назначен на протяжении всего периода вазомоторных клинических проявлений.

Препарат Клималанин метаболически нейтрален, поэтому его применение оправдано у женщин с нарушениями углеводного обмена.

Клималанин:

• не взаимодействует с другими лекарственными средствами
• не обладает седативным эффектом
• не вызывает привыкания
• не вызывает гормональных изменений (это негормональное лекарственное средство, риск гормонозависимого рака отсутствует) Особенно следует подчеркнуть, что применение Клималанина у пациенток с генетической предрасположенностью к приливам (нуклеотидные полиморфизмы генов CYP1B1, CYP19, ERbeta и Eralpha) – является высокоэффективным средством из разряда т.н. персонализированной медицины (Громова О. А., Торшин И. Ю., Лиманова О. А., Никонов А. А.,2010 г.).

Результаты лечения бета-аланином не зависят от характера менопаузы (естественная или искусственная), а эффект препарата проявляется как при легких, так и средне-тяжелых и тяжелых приливах. В отличие от препаратов психотропного действия, в частности антидепрессантов и габапентина, бета-аланин хорошо переносится и не вызывает какиелибо серьезные нежелательные реакции. В связи с этим препарат можно применять при любой тяжести климактерического синдрома, в том числе при легком его течении, когда особое значение приобретает безопасность лечения. (Юренева С. В., Моисеев С. В., «Клиническая фармакология и терапия», 2010 г.).

Травы

Травы должны с осторожностью применяться у женщин, которым противопоказаны эстрогены, поскольку некоторые из них, например, женьшень, обладают эстрогеноподобными свойствами. Следствием потенцирующего влияния трав и медикаментов могут явиться кровотечения в случае комбинированного использования варфарина и гингко билоба или dong quai; слабые проявления серотонинового синдрома могут возникнуть у пациенток, получающих наряду с ингибиторами обратного захвата серотонина экстракт St John’s Wort. Следует особо подчеркнуть, что не существует достаточного контроля за качеством этих продуктов; не всегда точно известно, что действительно содержится в том или ином препарате из трав или в пищевых добавках. В последнее время получены данные о тяжёлых побочных реакциях, включающих печёночную или почечную недостаточность и развитие рака. Некоторые из этих препаратов содержат высокие дозы тяжёлых металлов, таких как мышьяк, ртуть и свинец.

Женьшень

Среди женщин в постменопаузе женьшень относится к популярным средствам. Недавно было проведено рандомизированное мультицентровое двойное-слепое плацебоконтролируемое исследование с использованием экстракта женьшеня в параллельных группах пациенток. Выявлена тенденция к улучшению общего психологического самочувствия (р<0,1) при приёме экстракта женьшеня по сравнению с плацебо. Кроме того, углубленный анализ данных позволил обнаружить статистически значимое улучшение по нескольким шкалам, отражающим общее состояние здоровья и наличие депрессии (р<0,05). Однако статистически значимого улучшения вазомоторных проявлений не было выявлено.

Витамины и минералы

Такие витамины, как Е и С, а также минерал селен содержатся во многих добавках. Данные о том, что они обладают положительным влиянием у женщин в постменопаузе, крайне ограничены.

Дегидроэпиандростерон

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) – стероид, который образуется в коре надпочечников. Секреция ДГЭА и его сульфата – дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) значительно снижается с возрастом, также как и их уровень в крови. Это позволило выдвинуть гипотезу, что старость представляет собой синдром дефицита ДГЭА и заместительная терапия этим стероидом, возможно, будет противодействовать процессу старения. В связи с этим, в США этот препарат стал широко использоваться сродни пищевым добавкам с целью противостоять старению без должного медицинского контроля. В ряде исследований было выявлено его положительное влияние на скелет, когнитивную функцию, общее самочувствие и трофику влагалища. Однако краткосрочные, благоприятные эффекты ДГЭА остаются противоречивыми, а потенциальное негативное влияние при длительном применении – не изученным.

Назад | Оглавление | Далее

Комментарии