Антигипертензивная эффективность и влияние на показатели вариабельности ритма сердца b-адреноблокаторов карведилола и метопролола
СтатьиОпубликовано в журнале: «КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA)» Том 45, 11’2005
Ежемесячный научно-практический журнал
Е.А. ПРАСКУРНИЧИЙ, О.П. ШЕВЧЕНКО, С.В. МАКАРОВА, В.А. ЖУКОВА
Кафедра кардиологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета; 117437 Москва, ул. Островитянова, 1
Antihypertensive Activity and Effect on Parameters of Heart Rate Variability of Beta-Blockers Carvedilol and Metoprolol
E.A. PRASKURNICHY, O.P. SHEVTCHENKO, S.V. MAKAROVA, V.A. ZHUKOVA Russian State Medical University; ul. Ostrovityanova, 1, 117437 Moscow, Russia
Блокаторы β-адренергических рецепторов широко используются в терапии артериальной гипертонии и целого ряда других сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты клинических исследований и данные мета-анализов свидетельствуют о высокой эффективности препаратов этого класса в отношении снижения риска кардиоваскулярных событий, в том числе внезапной сердечной смерти. Тем не менее предпринятое в последние годы изучение сравнительной эффективности отдельных β-адреноблокаторов при кардиоваскулярном континууме свидетельствует о существовании различий в выраженности кардиопротективного эффекта у разных представителей данной группы. Наиболее демонстративными в этом отношении явились результаты исследования COMET, в котором неселективный β-адреноблокатор со свойством α1-адре-нергической блокады карведилол превосходил селективный β1-адреноблокатор метопролол по степени снижения риска смерти у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Принимая во внимание, что одной из наиболее частых причин развития кардиальной дисфункции и других сердечно-сосудистых заболеваний является гипертоническая болезнь, логичным представляется положение о предпочтительном назначении больным артериальной гипертонией именно тех β-адреноблокаторов, которые не только характеризуются наибольшей антигипертензивной эффективностью, но и имеют доказанные клинические преимущества при лечении хронической сердечной недостаточности и других состояний кардиоваскулярного континуума. Разумеется, это положение не отменяет требования обеспечения эффективной β-адренергической блокады при назначении того или иного препарата, что может быть реализовано благодаря тщательному соблюдению оптимального режима его дозирования.
В реальной клинической практике врач, выбирая антигипертензивный препарат, соотносит его фармакодинамические свойства с гемодинамическими особенностями ситуации, которую он стремится корригировать. Учитывая известную гетерогенность артериальной гипертонии в гемодинамическом отношении, с одной стороны, и различие свойств β-адреноблокаторов в рамках фармакологической группы (степень селективности, наличие дополнительного вазодилатирующего эффекта и др.) — с другой, можно также предполагать существенные различия между ними по влиянию на параметры центральной гемодинамики. Это обстоятельство следует учитывать, осуществляя выбор конкретного антигипертензивного препарата в контексте корригируемой гемодинамической ситуации.
Цель исследования — сравнительная характеристика антигипертензивной эффективности неселективного β-адреноблокатора с α1-адреноблокирующей активностью карведилола (акридилол, ОАО «АКРИХИН», Россия) и селективного β1-адреноблокатора метопролола с оценкой их влияния на выраженность гипертензивной реакции, возникающей в условиях стресс-тестирования, и показатели вариабельности ритма сердца у пациентов со стабильной артериальной гипертонией 1—2-й степени.
Материал и методы
В исследование были включены 40 больных в возрасте от 46 до 62 лет (в среднем 54±6,4 года) с артериальной гипертонией 1—2-й степени. По данным клинических измерений, систолическое АД (САД) составило 153,9±10 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) — 95,7±5 мм рт.ст., по результатам суточного монитори-рования АД, среднесуточное САД — 137±12,7 мм рт.ст., среднесуточное ДАД — 82,6±9 мм рт.ст. Больные были рандомизированы в группы лечения карведилолом (акридилол) 50—75 мг/сут либо метопрололом 100— 150 мг/сут. При проведении рандомизации 1-ю группу составил 21 больной (в том числе 5 мужчин), 2-ю группу — 19 больных (3 мужчин). В выделенных группах больные статистически достоверно не различались по полу, возрасту, длительности анамнеза артериальной гипертонии, массе тела. Началу активного лечения предшествовал 2-недельный контрольный период, во время которого отменялась ранее назначенная антигипертензивная терапия. Включенные в исследование пациенты получали изучаемые препараты в виде монотерапии; комбинации с другими антиги-пертензивными средствами не допускались.
Сбор анамнестических данных и клиническое обследование больного проводились при включении в исследование, а также в конце контрольного периода, через 2, 6 и 12 нед терапии. Во время 3-го и 4-го визитов при уровне АД 140/90 мм рт.ст. и выше дозу акридило-ла увеличивали до 75 мг, метопролола — до 150 мг/сут.
Клиническое АД (АДкл) определяли как среднее трех измерений АД ртутным сфигмоманометром по методу Н.С. Короткова, выполненных в положении обследуемого сидя после 5 мин отдыха в отсутствие терапии или спустя 2—3 ч после приема препарата.
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью прибора CardioTens-01 (фирма “Mediteck”, Венгрия). Средняя продолжительность мониторирования составила 24±0,5 ч. В период с 10 до 22 ч АД регистрировалось каждые 15 мин, с 22 до 5 ч — каждые 30 мин, с 5 до 10 ч — каждые 10 мин.
При СМАД проводилась оценка таких параметров, как среднесуточный, среднедневной, средненочной уровни САД и ДАД, а также показатели “нагрузки давлением” (индекс времени и индекс площади гипертонии), вариабельности АД, и вычислялся суточный индекс. Уровни среднесуточного АД более или равный 130 мм рт.ст. для САД и более или равный 80 мм рт.ст. для ДАД рассматривались как повышенные [1, 2].
Велоэргометрическая (ВЭМ) проба проводилась с целью определения характера изменений АД в условиях динамической физической нагрузки. ВЭМ-проба выполнялась после мониторирования АД, при отсутствии противопоказаний к проведению нагрузочной пробы, в утренние часы, после легкого завтрака, в положении лежа с использованием метода ступенчато возраставшей нагрузки. Исследование проводилось исходно через 14 дней после отмены антигипертензивной терапии и на фоне терапии препаратом, через 3— 4 ч после приема его очередной дозы. Пробу начинали с нагрузки 25 Вт, мощность нагрузки повышали на 25 Вт с интервалом 3 мин. АД и ЧСС регистрировались исходно, с интервалом 1 мин во время нагрузки и на каждой минуте восстановительного периода. Монито-рирование ЭКГ в 12 стандартных отведениях проводилось в течение всей пробы, регистрация — на 3-й минуте каждой ступени нагрузки.
Для оценки гипертензивной реакции АД использовали критерии гипертензивной реакции, которые заключались в повышении АД более 200/100 мм рт.ст. при ВЭМ-пробе на фоне нагрузки 100 Вт и превышении уровня 140/90 мм рт.ст. для АД на 5-й минуте восстановительного периода [3].
При проведении ВЭМ-пробы с помощью динамометра определяли максимальную силу в правой руке пациента. Затем в течение 3 мин пациент сжимал динамометр с силой, составляющей 30% от максимальной. АД и ЧСС регистрировались непосредственно перед пробой исходно и в конце 3-й минуты сжимания динамометра. ЭКГ регистрировалась в течение 3 мин восстановительного периода. Оценивались максимальные САД, ДАД, ЧСС, измеренные на высоте нагрузки (в конце 3-й минуты), а также прирост САД, ДАД, ЧСС — разница между максимальными САД, ДАД, ЧСС и их исходными значениями.
Исследование вариабельности ритма сердца проводилось по результатам анализа данных, полученных в ходе суточного мониторирования ЭКГ, а также на основании оценки коротких записей ЭКГ при помощи системы ВНС-Ритм (компания «Нейрософт», Россия). В последнем случае исследование проводилось в положении испытуемого лежа на спине, в спокойной обстановке, после 10—15-минутного периода адаптации к условиям теста; ЭКГ регистрировалась в стандартных отведениях в течение 5 мин.
Обработка результатов оценки вариабельности ритма сердца проводилась с помощью статистических методов временного анализа и частотного анализа ритмо-граммы [4]. При этом рассчитывались следующие показатели:
— RRNN — средняя продолжительность интервала R—R. Отражает суммарное влияние на ЧСС симпатической и парасимпатической нервной системы;
— SDNN — стандартное отклонение нормальных интервалов R—R. Используется для оценки общей вариабельности ритма сердца;
— RMSSD — квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов R—R. Используется для оценки высокочастотного компонента спектра;
— pNN50% — процент последовательных интервалов R—R, различающихся более чем на 50 мс. Как и предыдущий показатель, отражает влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы;
— ТР — общая мощность спектра частот, характеризующих вариабельность ритма сердца (мощность в диапазоне от 0,003 до 0,4 Гц). Отражает сбалансированность влияния на вариабельность сердечного ритма парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы;
— LF — мощность низкочастотного компонента спектра (колебания в диапазоне 0,04—0,15 Гц), характеризующего влияние симпатической нервной системы на сердечный ритм;
— HF — мощность высокочастотного компонента спектра (колебания в диапазоне 0,15—0,4 Гц), характеризующего влияние парасимпатической нервной системы на сердечный ритм;
— VLF — мощность крайне низкочастотного компонента спектра (колебания в диапазоне 0,003—0,04 Гц), характеризующего влияние разнообразных гуморальных факторов (включая ренин-ангиотензиновую систему) на сердечный ритм;
— LF/HF — коэффициент симпатовагального баланса, отражающий процентное соотношение низко-и высокочастотных колебаний.
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Biostat с использованием рекомендованных критериев. Различия считали достоверными при p<0,05, результаты представлены в виде M+/-SD.
Результаты исследования
Динамика значений АД и ЧСС, по данным клинических измерений, представлена в табл. 1. Результаты настоящего исследования позволяют констатировать однонаправленную тенденцию к изменению основных гемодинамических параметров, а именно АД и ЧСС, на фоне терапии акридилолом и метопрололом. При этом отмечена сопоставимая степень снижения систолического АД, а также ЧСС. Доля пациентов, у которых удалось достигнуть снижения АД менее 140/90 мм рт.ст., в группах акридилола и метопролола существенно не различалась и составила 69 и 64% соответственно. В то же время в группе акридилола было выявлено более выраженное снижение ДАД, чем в группе метопролола, что, вероятно, обусловлено дополнительным α1-адре-ноблокирующим действием акридилола и связанным с ним вазодилатирующим эффектом.
Таблица 1. Изменение уровня АД и ЧСС на фоне терапии акридилолом и метопрололом, по данным казуальных измерений
| Показатель | Акридилол | Метопролол | ||
| до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечени | |
| САД, мм рт.ст. | 150,8±11,6 | 129,7±11,3* | 151,5±3,5 | 127,5±10,6 |
| ДАД, мм рт.ст. | 105,5±5,3 | 63,3±10,1** | 99,5±3,5 | 80,5±7,1* |
| ЧСС, уд/мин | 70,7±7,1 | 60,1±7,3* | 77,0±1,4 | 63,1±6,1 |
Примечание.
* — p<0,05 по сравнению с исходными данными;
** — p<0,05 при сопоставлении с группой лечения препаратом сравнения.
Таблица 2. Уровень АД и ЧСС, по данным суточного мониторирования, на фоне терапии акридилолом и метопрололом
| Показатель | Акридилол | Метопролол | ||
| до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечени | |
| САД, мм рт.ст.: | ||||
| среднесуточное | 135,2±12,4 | 123,2±7,1* | 134,0±10,5 | 123,0±12,0 |
| снижение, % | -8,8 | -8, | ||
| среднедневное | 141,1 ± 14,3 | 129,0±5,1* | 137,0±13,0 | 128,0±11,0 |
| снижение, % | -8,5 | -6,5 | ||
| средненочное | 121,0±12,0 | 113±8,0 | 121,0±13,5 | 106,7±16, |
| ДАД, мм рт.ст.: | ||||
| среднесуточное | 89,1±7,2 | 80,0±4,2* ^ | 85,3±5,0 | 79,0±9,0 |
| снижение, % | -10 | |||
| среднедневное | 95,3±10,2 | 85,0±10,0* | 85,0±6,6 | 81,0±8, |
| снижение, % | -10,5 | |||
| средненочное | 77,2±4,1 | 70,0±6,0 | 77,0±5,0 | 65,0±10, |
| ЧСС, уд/мин: | ||||
| среднесуточная | 76,0±6,0 | 65,0±5,0* | 80,3±5,9 | 67,7±5,3 |
| снижение, % | -14,47 | -15,6 | ||
| среднедневная | 83,0±7,0 | 71,0±7,0* | 84,0±7,6 | 70,7±7,9 |
| снижение, % | -14,45 | -18,8 | ||
| средненочная | 61,0±6,0^ | 55,0±5,0* | 80,7±11,7^ | 58,7±8,5 |
| снижение, % | –9,8 | -27, | ||
Примечание.
Здесь и в табл. 3—5:
* — p<0,05 по сравнению с исходными данными;
^ — p<0,05 при сопоставлении с группой лечения препаратом сравнения;
снижение, % — изменение показателя в процентах по отношению к его исходному значению.
Результаты динамической оценки показателей СМАД (табл. 2) в целом подтверждают сопоставимость анти-гипертензивного и отрицательного хронотропного эффектов исследованных препаратов. Кроме того, было отмечено, что терапия акридилолом сопровождалась выраженным снижением ДАД, однако именно в данной группе этот показатель был в значительно большей степени изменен исходно. Аналогичным образом можно трактовать большую выраженность отрицательного хронотропного эффекта метопролола, особенно в ночные часы, по данным СМАД: в группе акридилола средняя ЧСС в контрольном периоде оказалась ниже, чем в группе сравнения.
В настоящем исследовании не было отмечено достоверного влияния изучаемых препаратов на такие показатели, как вариабельность АД, индекс гипертонии, индекс площади гипертонии, а также индекс Робинсона, что мы объясняем отсутствием выраженных изменений этих параметров в обеих группах исходно.
Двукратный в течение суток прием метопролола в дозе 100—150 мг/сут в целом сопровождался оптимизирующим влиянием на суточный профиль АД. Подобное заключение основано на значительном увеличении при терапии этим β-адреноблокатором доли диппер-типа суточного профиля АД с 40 до 80% при одновременном сокращении вариантов суточного профиля с недостаточным снижением АД в ночное время с 40 до 20%. Случаи чрезмерного снижения АД в ночные часы (так называемые овер-дипперы) на фоне терапии метопрололом не регистрировались (рис. 1).
Рис. 1. Распределение больных в группе метопролола в зависимости от суточного профиля АД.
Рис. 2. Распределение больных в группе акридилола в зависимости от суточного профиля АД.
Более сложной для интерпретации оказалась динамика суточного профиля в группе лиц, получавших карведилол (рис. 2). Здесь также регистрировались увеличение частоты диппер-типа суточного профиля АД c 32 до 50% и уменьшение нон-диппер с 50 до 32%, однако сохранялась существенно высокой частота выявления типа овер-диппер, что мы склонны объяснять влиянием α1-адреноблокирующей активности препарата и обусловленным им вазодилатирующим эффектом, выраженным в ночное время суток.
Отмеченные особенности влияния акридилола на циркадный ритм АД, безусловно, свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности препарата, а также о преимуществах его использования при ночном характере артериальной гипертонии и высоком риске трансформации суточного профиля АД в нон-диппер, т.е. именно в тех ситуациях, когда возможности других β-адреноблокаторов оказываются ограниченными. Что касается риска чрезмерного снижения АД в ночные часы, то его можно значительно снизить, уменьшив вечернюю дозу или перейдя на однократный в течение суток прием препарата.
С целью оценки влияния препаратов на функционально-адаптационные возможности кровообращения гемодинамические показатели регистрировались в ходе проведения проб с физической нагрузкой. Результаты пробы с изометрической нагрузкой не позволяли однозначно судить о преимуществах какого-либо из исследованных β-адреноблокаторов и отражали сопоставимый эффект сравниваемых препаратов в отношении подавления гипертензивной реакции (табл. 3).
Однако во время ВЭМ-пробы были констатированы значительные преимущества β- и α1-адреноблока-тора акридилола в отношении подавления гипертензивной реакции, возникающей в условиях этого варианта стресс-тестирования. Подобный вывод можно было сделать при анализе гемодинамических показателей, зарегистрированных при достижении мощности нагрузки 100 Вт (табл. 4). Эффект вазодилатации, обусловленный α1-адренергической блокадой, по-видимому, оказывается гемодинамически более значимым именно в тех условиях, когда интенсивность периферического кровотока максимально возрастает.
Анализ влияния акридилола и метопролола на показатели вариабельности ритма сердца позволил продемонстрировать симпатолитический эффект исследуемых β-адреноблокаторов. Оба препарата повышали общую мощность спектра, показатель RRNN; метопролол достоверно увеличивал SDNN, что в целом отражает повышение вариабельности ритма сердца. Выявлено увеличение под влиянием метопролола показателя RMSSD. Кроме того, этот препарат, как и акридилол, индуцировал повышение pNN 50%, что служит отражением дыхательной синусовой аритмии и в итоге свидетельствует о возрастании активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (табл. 5).
К особенностям влияния препаратов на вариабельность ритма сердца следует отнести более выраженное угнетающее влияние метопролола на показатели, характеризующие симпатическую активацию (в частности, более существенное снижение отношения LF/HF), а также существенное подавление под влиянием терапии акридилолом активности крайне низкочастотного компонента спектра, отражающего сложные гуморальные влияния на сердечный ритм. Таким образом, в сравнении с метопрололом, проявляющим «эталонные» свойства β-адреноблокатора, в том числе в отношении влияния на синусовый узел, акридилол выступает в качестве более сложного нейрогуморального модулятора.
Таблица 3. Изменение гемодинамических показателей, регистрируемых во время проведения пробы с изометрической нагрузкой, на фоне терапии акридилолом и метопрололом.
| Показатель | Акридилол | Метопролол | ||
| до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечени | |
| В покое | ||||
| САД, мм рт.ст. | 138,0±15,0 | 107,0±48,0* | 144,0±5,7 | 118,7±8,1 |
| ДАД, мм рт.ст. | 87,0±7,0 | 83,0±13,0* | 87,67±9,1 | 77,6±6,8 |
| ЧСС, уд/мин | 68,1±6,8 | 61,7±6,3 | 68,3±4,7 | 59,0±12, |
| На высоте нагрузки | ||||
| САД, мм рт.ст. | 162,1±3,2 | 138,1 ± 11,2* | 159,0±5,3 | 130,7±12,9 |
| ДАД, мм рт.ст. | 95,2±8,0 | 73,1 ± 13,0* | 96,7±8,5 | 83,0±2,6 |
| ЧСС, уд/мин | 82,0±18,0 | 67,7±6,3* | 84,7±5,7 | 69,7±22,8 |
Таблица 4. Изменение гемодинамических показателей, регистрируемых во время проведения ВЭМ-пробы, на фоне терапии акридилолом и метопрололом.
| Показатель | Акридилол | Метопролол | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечени | |
| В покое | ||||
| САД, мм рт.ст. | 148,2±9,3 | 137,1 ± 10,3* | 151,5±3,5 | 127,5±10,6 |
| ДАД, мм рт.ст. | 93,4±7,6 | 79,2±9,2* | 89,5±3,5 | 75,0±7,1 |
| ЧСС, уд/мин | 72,0±1,2 | 56,0±5,1* | 77,0±1,4 | 63,1±6,1 |
| Нагрузка 100 Вт | ||||
| САД, мм рт.ст. | 202,1±4,5 | 177,2±7,6* ^ | 200,0±7,2 | 190,0±5,2* |
| снижение, % | -12,3 | -5 | ||
| ДАД, мм рт.ст. | 112,0±5,2 | 83,0±2,1* ^ | 110,0±7,6 | 89,5±2,1* |
| снижение, % | -25,2 | -18,6 | ||
| ЧСС, уд/мин | 117,5±12,3^ | 101,3±14,0* ^ | 155,0±6,0^ | 119,0±1,4* |
| снижение, % | -13,6 | -23,2 | ||
Таблица 5. Изменение показателей вариабельности ритма сердца на фоне терапии акридилолом и метопрололом.
| Показатель | Акридилол | Метопролол | ||
| до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечени | |
| RRNN, мс | 960,5±134,0 | 1029±125,0* | 811,3±121,8 | 1026±199,1 |
| SDNN, мс | 49,0±44,0^ | 41,0±25,0 | 23,67±7,56^ | 57±13,01 |
| RMSSD, мс | 28,0±10,0 | 50,0±50,0 | 15,33±7,85 | 63,67±19,58 |
| pNN 50% | 2,9±1,1 | 29,3±10,2* | 1,9±2,8 | 24,22±9,8 |
| TP, мс2 | 2118±288,4 | 4034±537,5* | 1514,7±246 | 3521±774 |
| LF, мс2 | 747±1205 | 445±436* | 779,3±61,3 | 559±76,9 |
| HF, мс2 | 304±29,5^ | 256±158^ | 877,63±88,93^ | 1587±216* ^ |
| VLF, мс2 | 2966±592,8^ | 1417±236,0* | 1257,3±97,62^ | 1376±133, |
| LF/HF | 2,4±0,2 | 1,7±0,09^ | 2,4±5,3 | 0,64±0,06* |
Применение акридилола и метопролола не сопровождалось развитием серьезных побочных эффектов, требовавших отмены препарата; переносимость препаратов в целом оценена как хорошая.
Обсуждение
Начавшееся в 60-е годы прошлого столетия широкое клиническое применение β-адреноблокаторов и инициированный поиск препарата, обладающего оптимальным кардиопротективным профилем, привели к пониманию существования широких различий клинической эффективности представителей данного класса. Своего рода квинтэссенцией рассматриваемой проблемы явились результаты мета-анализа S. Yusuf и соавт. [5], опубликованные в 1985 г. и свидетельствовавшие о преимуществах липофильных блокаторов β-адренорецепторов перед гидрофильными и β-адреноблокаторов, лишенных внутренней симпатомиметической активности (ВСА), перед препаратами с ВСА в отношении профилактики смерти от кардиоваскулярных причин. В результате сформировался своего рода список β-адреноблокаторов, обладающих свойствами липофильности и лишенных ВСА, эффективность которых была наиболее демонстративна при хронической сердечной недостаточности и инфаркте миокарда — состояниях кардиоваскулярного континуума, характеризующихся наиболее высоким риском сердечной смерти. В качестве таких препаратов рассматриваются карведилол, метопролол и бисопролол. Какое-то время вопрос о возможности различий клинической эффективности перечисленных β-адреноблокаторов не поднимался, однако необходимость оптимизации терапии сердечно-сосудистых заболеваний, с одной стороны, и существование явных различий фармакологических свойств — с другой, определили интерес к данной проблеме.
Фармакологический профиль карведилола имеет существенные отличия от такового метопролола и бисопролола. Являясь комбинированным β1- и β2-адреноблокатором и обладая α1-адреноблокирующим и антиоксидантным эффектами, карведилол теоретически должен обеспечивать наиболее полную адренергическую блокаду и тем самым устранять избыточное влияние катехоламинов на миокард и сосудистые гладкомышечные клетки.
Клинические доказательства преимуществ карведилола перед метопрололом были получены в крупном исследовании СОМЕТ, в котором было продемонстрировано достоверное снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 20% и церебрального инсульта на 60% в группе больных, получавших карведилол [6]. Крайне важно, что это исследование проводилось в Европе, а поскольку по расовому составу европейская популяция приближена к российской, результаты данного исследования могут быть экстраполированы на практику лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации.
Как было убедительно доказано в исследовании COPERNICUS, карведилол является также высокоэффективным антигипертензивным препаратом [7]. В то же время в исследовании GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives, 2004) были продемонстрированы преимущества карведилола перед метопрололом при лечении лиц с артериальной гипертонией в отношении влияния на метаболический профиль. Отмечено, что при использовании карведилола улучшается чувствительность тканей к инсулину, значительно реже, чем при назначении метопролола, происходят ухудшение течения сахарного диабета 2-го типа, увеличение массы тела и развитие микроальбуминурии [8].
В целом β-адреноблокаторы сохраняют свое значение в лечении диастолической дисфункции, которая закономерно сопровождает артериальную гипертонию, в связи с присущим им отрицательным хронотропным, выраженным антигипертензивным, антиишемическим и антиаритмическим действием [9].
В нашем исследовании была поставлена задача — выявить особенности гемодинамических эффектов β-адреноблокаторов акридилола и метопролола, которые могли бы иметь значение в предотвращении симптомов кардиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности β-адреноблокаторов акридилола и метопролола. Этот вывод основан как на результатах клинического контроля основных гемодинамических показателей, так и на данных СМАД. При этом считаем необходимым подчеркнуть, что у большей части больных использование этих препаратов в режиме монотерапии позволяет достигнуть целевых значений АД.
Вместе с тем в ходе данного исследования был выявлен ряд особенностей влияния акридилола и метопролола на показатели гемодинамики и вариабельности ритма сердца. В условиях динамической нагрузки терапия акридилолом сопровождалась более выраженным снижением АД, чем применение метопролола, что, учитывая отсутствие различий в изменении гемодинамических показателей во время проб со статической нагрузкой, мы объяснили влиянием вазоди-латации, обусловленной α1-адреноблокирующей активностью, при возрастании периферического кровотока. В итоге выявленные изменения гемодинамических показателей на фоне терапии β-адреноблокаторами отражают преимущества акридилола перед метопрололом как антигипертензивного средства, которые оказываются наиболее выражены именно при выполнении динамической нагрузки.
В других исследованиях, в которых также ставилась задача сравнительной оценки влияния карведилола и других β-адреноблокаторов на гемодинамический профиль у больных артериальной гипертонией, было отмечено, что применение карведилола сопровождается менее выраженным повышением АД в условиях динамической физической нагрузки, чем использование метопролола. При этом отсутствовало снижение сердечного выброса у больных артериальной гипертонией, что имело место при назначении других β-адреноблокаторов, особенно на начальном этапе терапии [10, 11]. Указанные особенности гемодинамического профиля карведилола представляются крайне важными именно в тех случаях, когда препарат назначается больным, имеющим высокий риск развития хронической сердечной недостаточности.
В основе известных различий клинической эффективности отдельных β-адреноблокаторов могут лежать особенности их фармакологической активности. По-видимому, более широким спектром адреноблокирующего действия следует также объяснить неоднородность изменений показателей вариабельности ритма сердца, выявленную в нашем исследовании, на фоне применения акридилола, что не было отмечено у лиц, получавших метопролол. Наряду с ингибирующим влиянием в отношении симпатической активности, что было свойственно также метопрололу, акридилол уменьшал вклад крайне низкочастотного компонента спектра, что позволило нам сделать вывод о более сложном характере влияния акридилола на нейрогуморальные факторы, контролирующие функцию синусового узла.
Преимущества более широкого спектра адреноблокирующего действия, затрагивающего β1-, β2- и α1-рецепторы, убедительно подтверждены данными, полученными при сопоставлении результатов плаце-бо-контролируемых исследований US Carvedilol Program [12], MERIT-HF [13] и CIBIS-II [14], а также выводами мета-анализов, в которых демонстрируются лучшие показатели выживаемости больных с хронической сердечной недостаточностью при использовании карведилола по сравнению с β1-селективными адреноблокаторами [15]. Целесообразность применения карведилола для лечения артериальной гипертонии как одной из ведущих причин развития хронической сердечной недостаточности представляется очевидной.
Выводы
1. По данным офисных измерений и суточного мониторирования АД и ЧСС, акридилол и метопролол в одинаковой степени снижают уровень систолического АД и характеризуются сопоставимым отрицательным хронотропным эффектом.
2. Применение акридилола в дозе 50—75 мг/сут сопровождается более выраженным снижением диастолического АД, определяемого как по данным клинического контроля, так и при помощи суточного мониторирования, чем использование метопролола в дозе 100—150 мг/сут. Можно предположить, что указанные различия являются следствием дополнительной вазодилатации, обусловленной α1-адреноблокирующей активностью акридилола.
3. Оба исследованных препарата примерно в одинаковой степени снижают уровень АД, регистрируемый при проведении пробы с изометрической нагрузкой, однако акридилол характеризуется большей эффективностью в отношении устранения гипертензивной реакции, возникающей во время динамической нагрузки (ВЭМ-пробы), чем метопролол.
4. Терапия акридилолом и метопрололом в целом сопровождается оптимизирующим влиянием на показатели вариабельности ритма сердца, что проявляется повышением общей мощности спектра, высокочастотных составляющих и снижением низкочастотных характеристик спектра.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gerin W., Rosofsky M., Pieper C., Pickering T.G. A test of reproducibility of blood pressure and heart rate variability using a controlled ambulatory procedure. J Hypertens 1993;11:10: 1127—1131.
2. Staessen J.A., Fagard R.H., Lijnen P.J. et al. Mean and range of the ambulatory pressure in normotensive subjects from a meta-analysis of 23 studies. Am J Cardiol 1991;1:67:8:723—727.
3. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М:МЕДпресс-информ 2002;132—134.
4. Рябыкина Г.В. Влияние различных факторов на вариабельность ритма у больных артериальной гипертонией. Тер арх 1997;3:55—58.
5. Yusuf S., Wittes J., Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. J Am Med Ass 1998;260:2088— 2093.
6. Poolr-Wilson P., Cleland J.G., Lenarda A. et al. Rationale and design of the carvedilol or metoprolol European trial in patients with chronic heart failure: COMET. Eur J Heart Failure 2002;4:312—329.
7. Krum H., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the COPERNICUS Study Group. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS study. JAMA 2003;289:712—718.
8. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. for the GEMINI Investigators. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. A. Randomized Controlled Trial. JAMA 2004;292:2227—2236.
9. Беленков Ю.Н., Овчинников А.Г. Должны ли мы лечить диастолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую? Сердечная Недостаточность 2004;5:4:116—121.
10. Franz I.W., Agrawal B., Wiewel D. et al. Comparison of the antihypertensive effects of carvedilol and metoprolol on resting and exercise blood pressure. Clin Invest 1992;70:53—57.
11. Morgan T.O., Snowder R., Butcher L. Effect of carvedilol and metoprolol on blood pressure, blood flow and vascular resistance. J Cardiovasc Pharmacol 1987;10:124—129.
12. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349—1355.
13. The MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001—2007.
14. CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9—13.
15. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of meta-analysis. Am Heart J 2001; 141: 899—907.
Поступила 20.05.05
