Авелокс: Доклиническая оценка фармакологического и токсического действия

Комментарии

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Токсическое действие при однократном применении

Моксифлоксацин является относительно малотоксичным соединением.

ЛД50 моксифлоксацина при введении однократно внутрь для мышей составляет 435 - 758 мг/кг, для крыс - 1320 мг/кг, для обезьян - 1500 мг/кг. Этот показатель при внутривенном введении для мышей равнялся 105 - 130 мг/кг, для крыс - 112 -146 мг/кг.

При высоких дозах моксифлоксацина у крыс и мышей наблюдались токсические реакции, которые выражались в снижении подвижности, атаксии, треморе, одышке, сужении глазной шели, клонических судорогах и жидком стуле. У обезьян токсическое действие высоких доз препарата проявлялось в сонливости, принятии сидячего положения, дискенезии, клонических судорогах. Только у мышей и лишь после введения моксифлоксацина внутрь гистопатологически отмечалась гиперемия желудочно-кишечного тракта разной степени выраженности, которая в некоторых случаях комбинировалась с фокальными кровоизлияниями и некрозами. У некоторых животных наблюдались атрофия селезенки и фолликулярные некрозы в пейеровых бляшках.

Клинические признаки проявления токсического действия моксифлоксацина указывают на его действие на ЦНС; у крыс и мышей отмечалось токсическое действие препарата на желудочно-кишечный тракт.

Токсическое действие при повторном применении

Токсическое действие моксифлоксацина в опытах на крысах изучали при 4-недельном введении внутрь (20, 100 или 500 мг/кг), при 13-недельном введении (20, 100, 500 или 750 мг/кг), при 6-месячном введении (20, 100 или 500 мг/кг), в опытах на обезьянах - при 4-недельном введении (10, 50,100, 150 или 250 мг/кг), при 13-недельном введении (15, 45 или 135 мг/кг), при 26-недельном введении (15, 45 или 135 мг/кг), в опытах на собаках - при 4-недельном введении (10, 30 или 90 мг/кг) [13]. Основными местами проявления токсического действия моксифлоксацина при повторном применении являлись ЦНС, печень, костный мозг и сердечно-сосудистая система. Главными проявлениями токсического действия моксифлоксацина были судороги (обезьяны), повышение концентрации сывороточных трансаминаз (крысы, обезьяны, собаки), единичные клеточные некрозы в печени (крысы, обезьяны), диффузная гипоцеллюлярность костного мозга (обезьяны, собаки), небольшое снижение числа сердечных сокращений и кровяного давления (обезьяны), небольшое удлинение интервала QT на ЭКГ (собаки). Все эти эффекты присущи и другим фторхинолонам. Большинство из них проявлялись только после длительного применения (более 13 недель) или введения в высоких дозах (более 100 мг/кг).

Отмечается, что у крыс-самцов действие моксифлоксацина проявляется в большей степени, чем у самок, что связано с половыми различиями в кинетике препарата у этого вида животных: хотя всасывание и объем распределения у самцов и самок сравнимы, общий клиренс препарата у самок в 2 раза больше, чем у самцов.Это может объясняться более высокой активностью ациклического амина ( N-сульфотрансферазы ) у самок, которая приводит к более высокой степени образования метаболита М-1 и, соответственно, к более выраженной печеночной экстракции моксифлоксацина. Не все побочные реакции, выявленные в токсикологических исследованиях, являются результатом токсичности моксифлоксацина; например, слюноотделение и рвота могут частично объясняться горьким вкусом препарата, а жидкий стул, увеличение фекального объема и расширение кишечника, вероятно, связаны с антибактериальной активностью моксифлоксацина в толстой кишке [13].

Мутагенность

На различных моделях не установлено мутагенного действия моксифлоксацина в концентрациях, превышающих терапевтические [13].

Канцерогенность

В опытах на крысах не установлено канцерогенного действия моксифлоксацина при применении внутрь в дозе 500 мг/кг [13].

Действие на репродуктивную систему (эмбриотоксичность, тератогенность)

Кроме небольшого действия на морфологию спермы, которое наблюдалось только в токсической дозе 500 мг/кг, моксифлоксацин не влиял на плодовитость крыс.

Токсичность, специфическая для хинолонов

В доклинических исследованиях проводилась оценка моксифлоксацина на показатели токсичности, специфические для хинолонов: действие на ЦНС, сердечно-сосудистую систему и печень, фототоксичность, артротоксичность, окулотоксичность.

Действие на ЦНС

В электроэнцефалографическом исследовании на обезьянах было установлено, что в высоких дозах (более 150 мг/кг) моксифлоксацин может индуцировать судороги, но эффект был не выше, когда препарат вводили мышам в комбинации с одним из трех нестероидных противовоспалительных средств (ибупрофен, фенбуфен или диклофенак). Из доклинических исследований можно сделать заключение, что моксифлоксацин следует применять с осторожностью для больных с наличием или подозрением на присутствие нарушений ЦНС, предрасполагающих к развитию судорог [13].

Электрофизиологическое изучение потенциалов на срезах мозга в области гиппокампа взрослых крыс показало, что все изученные фторхинолоны в концентрациях, сравнимых с терапевтическими концентрациями в ткани мозга, вызывают увеличение амплитуды пиков пирамидальных клеток: ципро-флоксацин (вызывает наименьшее число побочных эффектов при терапевтических дозах) в концентрации 2 мкмоль/л увеличивает амплитуду пиков на 155% по сравнению с контролем; аналогичный эффект оказывают налидиксовая кислота (165%) и моксифлоксацин (170%). Другие соединения оказывают более выраженное действие: эноксацин увеличивает амплитуду пиков на 192%, клинафлоксацин - на 233%, тровафлоксацин - на 270%, BAY 15-7828 - на 281% и BAY x 9181 - на 419%. Отмечается, что моксифлоксацин индуцирует амплитуду пиков, сравнимую с ципрофлоксацином, что свидетельствует о низком риске развития побочных реакций со стороны ЦНС [4].

Действие на печень

Учитывая выявленное в постмаркетинговых исследованиях гепатотоксическое действие тровафлоксаиина, были проанализированы данные доклинического токсикологического изучения моксифлоксацина. Изучали изменения печеночных энзимов (аспаргат-аминотрансфераза, аланин-аминотрансфераза, глутамат-дегидрогеназа, щелочная фосфатаза) и наличие одноклеточных некрозов в печени у обезьян (применение препарата в течение 4 недель, 3 и 6 месяцев), у собак (в течение 4 недель и 3 месяцев), у крыс (в течение 4 недель, 3 и 6 месяцев). Изменения в концентрации печеночных энзимов были транзиторными, умеренно выраженными и наблюдались у некоторых животных при применении моксифлоксацина в дозах, в большинстве случаев превышающих эквивалентные терапевтические дозы для людей. Одноклеточные некрозы в печени были отмечены только у крыс, получавших моксифлоксацин в суточной дозе 500 мг/кг в течение 6 месяцев, и у обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг (летальная доза). У исследованных животных не выявлялось некротизируюшего гепатоцеллюлярного воспаления, которое отмечалось при применении тровафлоксаиина [12].

Фототоксичность

Учитывая, что некоторые хинолоны обладают не только фототоксичностью, но и фотомугагенностью и фотокарциногенностью, в доклинических исследованиях были изучены эти свойства моксифлоксацина. Известно, что хинолоны, типа ломефлоксацина, которые интенсивно разрушаются при действии УФ (ультрафиолетового) света, обладают также свойством индуцировать фототоксичность. Фотореактивность в значительной степени определяется заместителями в положении 8 ядра фторхинолона. Моксифлоксацин имеет в положении 8 метокси-группу, заместитель, который существенно увеличивает стабильность хинолонов к УФ свету.

Изучение фотостабильности моксифлоксацина к УФ-А (330-400 нм) и УФ-В (280-320 нм) излучению в сравнении с ломефлоксацином (препарат с установленной фототоксичностью) и BAY у 3118 (экспериментальный фтор-хинолон с атомом хлора в положении 8 ядра хинолона) показало, что моксифлоксацин является фотостабильным соединением, а два сравниваемых соединения быстро деградируют при обоих видах излучения [13]. В опытах in vitro на мышиных фибробластах (ЗТЗ) моксифлоксацин в концентрациях 1-100 мг/л при экспозиции УФ светом (2-6 Дж/см2 ) не оказывал фототоксического действия. В опытах in vitro моксифлоксацин при УФ облучении не проявлял фототоксического действия на фибробласты роговицы человека и показал лишь небольшую фотодеградацию; вместе с тем, ломефлоксацин и ципрофлоксацин показали концентрационнозависимую фототоксичность для фибробластов и фотодеградацию молекулы [9].

При местном применении на ухо непигментированным крысам 1-, 2- или 5%-го раствора моксифлоксацина с последующим облучением УФ светом не выявлено признаков фототоксичности. При 14-дневном введении пигментированным и непигментированным крысам моксифлоксацина внутрь в дозе 50 мг/кг и последующем 3-дневном облучении УФ светом также не выявлено фототоксичности. В опытах на морских свинках, получавших моксифлоксацин в однократных (10, 30 или 100 мг/кг) или повторных (100, 300 или 500 мг/кг в течение 7 дней) дозах и затем подвергнутых УФ облучению, не выявлено фототоксичности или отмечалась очень слабая фотореактивность. В исследовании на безволосых мышах, которым вводили внутрь однократно или повторно ( в течение 7 дней) моксифлоксацин в дозах 10, 30 или 100 мг/кг и облучали УФ светом (отношение УФ-А/УФ-В составляло 175:1), не выявлено фототоксических реакций, в то время как при применении ломефлоксацина даже в низких дозах (10 и 30 мг/кг) отмечалась фототоксическая реакция [13].

В другом исследовании [10] потенциальную фототоксичность моксифлоксацина сравнивали с ципрофлоксацином и спарфлоксацином. После однократного применения морским свинкам моксифлоксацина внутрь в дозах 30 и 100 мг/кг и последующего облучения УФ светом не наблюдалось фототоксического эффекта, а при введении спарфлоксацина отмечалась выраженная, длительная, дозозависимая кожная реакция; введение ципро-флоксацина приводило к слабому кратковременному покраснению кожи. В опытах на ушных лимфатических узлах крыс, отмытых после местной аппликации фторхинолонов и последующей иррадиации УФ, не выявлено никакой реакции у пигментированных и непигментированных крыс и изменения Т-клеток (CD4/CD45R). В опытах на мышиных фибробластах (ЗТЗ клетки) моксифлоксацин не влиял на жизнеспособность клеток (при УФ радиации и без радиации); после УФ облучения спарфлоксацин проявлял намного более выраженную цитотоксичностъ, чем ципрофлоксацин, который оказывал умеренный эффект. Из этих исследований in vivo и ex vivo делается заключение, что моксифлоксацин не обладает потенциальным фототоксическим действием, в то время как ципрофлоксацин имеет слабый фототоксический потенциал, а спарфлоксацин обладает выраженным фототоксическим действием.

Фотомутагенность

В связи с тем, что некоторые лекарственные средства, в том числе ряд фторхинолонов, проявляют не только фототоксичность, но и фотомутагенность и фотоканцерогенность, эти свойства были изучены у моксифлоксацина. В ряде исследований не было выявлено фотомутагенного действия моксифлоксацина при облучении УФ, в то время как ломефлоксацин и BAY у 3188 обладали фотомутагенностью [13].

Артротоксичность

Учитывая, что все хинолоны, включая ранние и поздние производные, оказывают артропатогенное действие на синовиальную оболочку суставов неполовозрелых животных, потенциальная артротоксичность моксифлоксацина была изучена на собаках-биглях (наиболее чувствительный вид животных к артротоксическому действию препаратов) разного возраста при 4-недельном введении фторхинолона в дозах 10, 30 или 90 мг/кг. У животных в возрасте 10-12 недель клинические признаки артротоксичности (нарушение походки) отмечены при назначении моксифлоксацина в дозе 90 мг/кг. Гистопатологическое изучение показало наличие хондропатии у всех 4 животных, получавших препарат в дозе 90 мг/кг, и у одного из 4 животных, получавших хинолон в дозе 30 мг/кг. Микроскопические изменения состояли из дегенерации суставного хряща с образованием волдырей и групп регенеративных хондроиитов. Основная масса дегенерации хондроцитов в эпифизе также наблюдалась у животных, получавших 90 мг/кг препарата. В другом исследовании на молодых собаках более старшего возраста (18-22 недель), получавших моксифлоксацин в тех же дозах в течение 4 недель, получены аналогичные результаты. На основании гистопатологических исследований установлено, что доза моксифлоксацина, не вызывающая артротоксичности, составляет 10 мг/кг.

Токсикологическое исследование у взрослых крыс и обезьян не выявило артротоксичности моксифлоксацина.

В опытах in vitro на хрящевых клетках разной видовой принадлежности (собака, обезьяна, человек) исследовали потенциальное хондротоксическое действие моксифлоксацина, оцениваемое по нескольким параметрам (жизнеспособность клеток, активность митохондриальной дегидрогеназы, пролиферация клеток, содержание протеогликана). По всем параметрам моксифлоксацин обладал низкой токсичностью: в концентрации 10 мг/л ингибируюший эффект отсутствовал, а в концентрации 30 мг/л максимальное ингибирование хондроштов составляло 30% у всех видов клеток. В целом хрящевые клетки собак были более чувствительны к действию моксифлоксацина, чем клетки других видов [11, 13].

Таблица 27.
Минимальные артротоксические дозы и соответствующие минимальные артротоксические концентрации разных хинолонов в плазме неполовозрелых собак-биглей [11]

Хинолоны (способ применения)

Минимальная
артротоксическая
доза (мг/кг/день)

Минимальная
артротоксическая 
концентрация в
плазме, Смакс  (мг/л) 
 

Моксифлоксацин (внутрь)

 30

8

Тровафлоксацин (внутрь)

50 (по 25 мг 2 раза)

5,2

Грепафлоксацин (в/в)

100

18,69

Ципрофлоксацин (в/в)

10

4,24

Офлоксаиин (в/в)

10

3,8

Норфлоксацин (внутрь)

50

5,11

Налидиксовая кислота (внутрь)

25

-

Сводные данные по артротоксическому действию моксифлоксацина в сравнении с другими хинолонами, представленные в табл. 27, показывают, что минимальная артротоксическая концентрация моксифлоксацина в плазме неполовозрелых собак-биглей (8 мг/л) выше, чем при применении большинства других хинолонов, что свидетельствует о более низком артротоксическом потенциале этого препарата; только грепафлоксацин имеет более высокие минимальные артротоксические концентрации в плазме, чем моксифлоксацин [11].

Действие на сухожилия

В опытах на неполовозрелых крысах (возраст 4 недели) исследовали действие моксифлоксацина (внутрь 100, 300 и 900 мг/кг в сутки) в сравнении с ципрофлоксацином (внутрибрюшинно 20, 40 и 80 мг/кг), офлоксацином (внутрь 300 и 900 мг/кг) и пефлоксацином (300 и 900 мг/кг) при 2-недельном применении на ахиллово сухожилие. Установлено, что при 2-недельном применении моксифлоксацина и ципрофлоксацина во всех дозах очагов повреждения в ахилловом сухожилии не наблюдалось. После однократного применения офлоксацина и пефлоксацина в обеих дозах отмечены признаки воспаления в ахилловом сухожилии (инфильтрация лимфоцитами и макрофагоподобными клетками в оболочке или тканях сухожилия). После повторного прменения офлоксацина и пефлоксацина в тех же дозах воспалительная клеточная инфильтрация исчезла, но в оболочке и (или) тканях сухожилия отмечался фиброз; действие пефлоксацина было более выраженным по сравнению с офлоксацином [11].

Действие на сердечно-сосудистую систему

Ввиду того, что некоторые новые фторхинолоны (спарфлоксацин, грепафлоксацин) могут вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ, было изучено аналогичное действие моксифлоксацина в дозах 10, 30 и 90 мг/кг в опытах на собаках при 4-недельном применении. Не выявлено влияния моксифлоксацина в дозах 90 мг/кг и ниже на кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Отмечена тенденция к удлинению интервала QT через 2 часа у самцов, получавших моксифлоксацин в дозе 90 мг/кг в течение одной недели, и у самок, получавших препарат в той же дозе в течение 4 недель. Несмотря на то, что удлинение интервала QT было незначительным (примерно на 25 мс), возможность влияния моксифлоксацина на этот параметр нельзя исключить. Никаких других изменений, в частности появления аритмий, не наблюдали при применении моксифлоксацина в дозах 90 мг/кг и ниже [13].

В опытах in vitro показано, что фторхинолоны, вызывающие клинически значимое удлинение интервала QT (грепафлоксацин, спарфлоксацин), оказывают более высокую дозозависимую степень блокады калиевых каналов в клетках, чем ципрофлоксацин и гатифлоксацин, не вызывающие в клинике существенного влияния на интервал QT; моксифлоксацин по величине ингибирования калиевых каналов занимает промежуточное положение между этими препаратами [1].

На двух клеточных моделях показано, что по влиянию на сердечные параметры фторхинолоны располагаются в следующем порядке: спарфлоксацин > грепафлоксацин = моксифлоксацин > ципрофлоксацин [2].

На полосках миокарда правого желудочка сердца морских свинок было показано, что наиболее выраженным действием обладает спарфлоксацин, который удлинял продолжительность потенциалов действия (ПГЩ) при электрической стимуляции (на 8% при концентрации 10 мМ, на 40% при концентрации 100 мМ). Гатифлоксацин, грепафлоксацин и моксифлоксацин оказывали менее выраженный эффект (удлинение ПГЩ при концентрации 100 мМ составляло 13, 24 и 25%), в то время как левофлоксацин, гемифлоксацин, тровафлоксацин и ципрофлоксацин или не оказывали действия, или оно было минимальным [3].

Окулотоксичность

Потенциальным органом повреждающего действия хинолонов являются глаза: хрусталик и другие меланинсодержапше ткани (сетчатая оболочка, цилиарные тельца) пигментированного глаза. В опытах на крысах и обезьянах, получавших в течение 6 месяцев внутрь моксифлоксацин в дозах 750 и 250 мг/кг соответственно, не выявлено действия препарата на хрусталик. Дополнительно были проведены токсикологические исследования (специфический биохимический анализ) на собаках, получавших моксифлоксацин внутрь в течение 4 недель; не выявлено катарактогенного эффекта. Учитывая, что моксифлоксацин (подобно другим хинолонам) связывается с меланином и может таким образом оказывать повреждающий эффект на пигментированные структуры глаза, были проведены электронномикроскопические исследования сетчатой оболочки у обезьян; не выявлено никаких изменений даже при использовании препарата в наивысших дозах (90 мг/кг) [13].

Другие эффекты

В перфузируемых in vitro носовых ресничатых эпителиальных клетках (предварительно показано их аналогичное поведение бронхиальным образцам), полученных у 10 здоровых, некурящих людей, моксифлоксацин в концентрации 7 мг/л (концентрация, создающаяся в бронхиальном секрете), повышал частоту колебаний ресничек, что подтверждает эффективность препарата при респираторных инфекциях, предупреждая и (или) восстанавливая функцию ресничек, важного компонента зашиты организма [7].

Фармакокинетика

Методом ауторадиографии изучали распределение радиоактивного 14С-моксифлоксацина у крыс-самцов после однократного введения внутрь и внутривенно в дозах 4,6 и 5 мг/кг соответственно. Высокие концентрации радиоактивности обнаружены в желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре и в большинстве органов и тканей (почки, печень, селезенка, различные железы, хрящевые ткани и меланинсодержашие структуры, локализованные в глазах, мозговых оболочках и волосяных фолликулах пигментированной кожи); радиоактивность в этих тканях была выше, чем в крови. Радиоактивность проникала через крове-мозговой барьер лишь в небольших количествах. Отмечается быстрое и гомогенное распределение радиоактивности из крови в органы и ткани. Выраженных различий в распределении радиоактивности после введения моксифлоксацина внутрь и внутривенно не установлено [5]. Проникновение радиоактивности через плацентарный барьер у беременных крыс было умеренным: примерно 70% от содержания в плазме матери определялось в плазме плода. Секреция радиоактивности в молоко была очень низкой - 25 -45% от плазматических концентраций [5].

Методом высоэффективной жидкостной хроматографии изучали концентрации неизмененного моксифлоксацина в плазме, жидкости кожного волдыря и ткани легких у крыс. После введения внутрь и внутривенно определены близкие концентрации моксифлоксацина в жидкости кожного волдыря и плазме, а концентрации препарата в легочной ткани были в 3 раза выше, чем в плазме. Показатель AUC моксифлоксацина в легких был в 3,3 раза больше, чем в плазме. Элиминация неизмененного препарата из ткани легких и плазмы происходила с одинаковой скоростью (показатель Т1/2 равнялся примерно 1,5ч). Связывание моксифлоксацина белками плазмы и жидкости кожного волдыря было одинаковым (около 40%) [7].

Таблица 28.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина у разных видов животных [6, в модификации]

Параметры

Мыши

Крысы

Обезьяны

Собаки

Мини-свиньи

Доза (мг/кг):

 

 

 

 

 

внутрь

9,2

9,2

9,2

9,2

9,2

в/в

9,2

9,2

2,8

2,8

2,8

Масса тела (кг)

0,029

0,19

4,5

12

14

Общий клиренс (л x ч/кг)

4,21

2,55

0,692

0,222

0,645

Объем распределения (л/кг)

3,7

3,6

4,9

2,7

3,8

Биодоступность (%)

78

78

52

91

54

Т1/2 (ч):

 

 

 

 

 

внутрь

1,3

1,3

7,2

9,0

11

в/в

0,93

1,2

6,9

8,6

5,7

Смакс (кг/л)

внутрь

0,137

0,312

0,0864

0,251

0,0704

Тмакс (ч)

внутрь

0,25

0,0833

4,0

1,6

4,0

AUC (л-ч/кг):

 

 

 

 

 

внутрь

0,184

0,305

0,757

0,409

0,840

в/в

0,237

0,392

1,44

4,51

1,55

Выведение с мочой (%):

 

 

 

 

 

внутрь

14

7,8

4,5

-

-

в/в

14

8,4

6,2

8,5

13

Почечный клиренс (л x ч/кг)

 

 

 

 

 

в/в

0,615

0,216

0,0421

0,0222

0,0893

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина у разных видов млекопитающих показало наличие видовых различий во всасывании, распределении и выведении препарата. Среди включенных в исследование животных (мыши, крысы, мини-свиньи, собаки и обезьяны) у собак были наиболее близкие к человеку фармакокинетические параметры моксифлоксацина [5-7].

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина у животных разных видов показало (табл. 28), что после внутривенного введения по величине нормализованного показателя AUC животные располагались в следующем порядке: собаки>>мини-свиньи, обезьяны>крысы>мыши, по величине общего клиренса: мыши>>крысы>обезьяны, мини-свиньи>собаки, по величине почечного клиренса: крысы>мини-свиньи>обезьяны, собаки, мыши, по величине стационарного объема распределения: обезьяны>крысы, мини-свиньи, мыши>собаки. После введения препарата внутрь по нормализованной величине Смакс животные располагались в следующем порядке: крысы>собаки>мыши>обезьяны, мини-свиньи, а по величине абсолютной биодоступности: собаки>крысы, мыши>обезьяны, мини-свиньи [5 ,6].

* * *

Доклиническое изучение переносимости моксифлоксацина показало, что он является относительно малотоксичным соединением.

Оценка переносимости и токсичности моксифлоксацина установила, что он сопоставим по многим показателям с другими фторхинолонами. Большая часть токсических реакций, специфичная для хинолонов (например, артротоксичность для неполовозрелых животных и токсическое действие на ЦНС), приводящих к ограничению их использования в клинике, наблюдалась также при доклиническом изучении моксифлоксацина. Наряду с этим, в отличие от некоторых фторхинолонов, таких, как ломефлоксацин и спарфлоксацин, моксифлоксацин является фотостабильным соединением и не обладает фототоксичностью.

Установлены различия в фармакокинетике моксифлоксацина у различных видов млекопитающих. Среди исследованных животных наиболее близкие к человеку фармакокинетические параметры были у собак.

Список литературы
1. Conder M.L., Lawrence J.H., Levesque P.C. et al.//Inhibffion of the HERG potassium ion channel by fluoroquinolone antibiotics: correlation with the risk for clinically significant QT interval prolongation. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts: N 810.
2. Franz M.//Effect of fluoroquinolones on cardiac parameters. - 7th Intern.Symp. New Quinolones, Edinburgh, 2001; Abstracts: N P136. In: J.Antimicrob. Chemother. ,2001; 47: suppl. SI.
3. Hagiwara Т., Satoh S., Kasai Y. et al.//A comparative study of the various fluoroquinolone antibacterial agents on the cardiac action potentials recorded from guinea pig right ventricular myocardia. - 7th Intern. Symp. New Quinolones, Edinburgh, 2001; Abstracts: N P 129. In: J.Antimicrob. Chemother., 2001: 47: suppl. SI.
4. Schmuck G., Ahr H.J., von Keutz E.//Determination of the excitatory potency of different fluoroquinolones in the CNS by an in vitro model. - 37th Intern. Conf.Antimicrob. Ag. Chemother.,Toronto, 1997; Posters: N F 156.
5. Siefert H.M., Daehler H.P., Goeller G. et al.//BAY 12-8039, a new 8-methoxyqui-nolone: investigations on distribution in rats. - 37th Intern.Conf.Antimicrob. Ag. Chemother.,Toronto,1997; Posters: N F152.
6. Siefert H.M., Domdey-Bette A., Henninger K. et al.//Pharmacokmetics of the 8-meth-oxyquinolone moxifloxacin: a comparison in human and other mammalian species. -J.Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 69-76.
7. Siefert H.M., Kohlsdorfer C., Steinke W. et al.//Pharmacokinetics of the 8-methoxy-quinolone, moxifloxacin: tissue distribution in male rats. - J.Antimicrob.Chemother.,1999; 43: suppl.B: 61-67.
8. Spiteri M.A., Rotondetta S., Thompson J./Лп vitro effect of moxifloxacin on human respiratory ciliary kinetics. - 3rd Eur. Congr.Chemother., Madrid, 2000; Abstracts: N M176. In: Spanish J. Chemother.,2000; 13: suppl. 2.
9. Sunderland J., Tobin C., White L. et al.//In-vitro comparison of the phototoxic potential of ciprofloxacin, lomefloxacin and moxifloxacin on human corneal fibroblast cells. -10th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Stockholm, 2000; Abstracts: N WeP116. In: Clin. Microbiol.Inf., 2000; 6: suppl. 1.
10. Vohr H.-W., Wasinska-Kempska G., Ahr H.J.//An investigation into the phototoxic potential of moxifloxacin. - In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 2: 83-90.
11. Von Keutz E.//Moxifloxacin: effects on joints and tendons in experimental animals. -In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 2000; 3: 25-31.
12. Von Keutz E., Schluter G.//Moxifloxacin and the liver: results of preclinical investigations. - In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 2: 1-4.
13. Von Keutz E., Schluter G.//Preclinical safety evaluation of moxifloxacin, a nevel fluor-oquinolone. - J. Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 91-100.

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Содержание | Далее - ФАРМАКОКИНЕТИКА


Авелокс® (моксифлоксацин) - Досье препарата

1 сентября 2004 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика