Авелокс: Фармакокинетика

Статьи

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические свойства моксифлоксацина детально изучены и изложены в ряде публикаций Stass H.H. с соавторами (1996-2001 гг.). Вопросы фармакокинетики моксифлоксацина рассматриваются в ряде обзоров [26, 33, 38, 43, 44, 56, 58].

Всасывание. Концентрации в крови

Моксифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема препарата внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации в плазме (1,6 - 3,8 мг/л, в среднем - 2,5 мг/л) достигаются через 0,5 - 6 ч (в среднем через 2 ч) [57]. После приема внутрь всасывается 86% принятой дозы. Кинетика концентраций моксифлоксацина в плазме после приема внутрь представлена на рис. 9, а фармакокинетические параметры - в табл. 29.

Рис. 9.
Концентрации моксифлоксацина в плазме здоровых людей после однократного приема внутрь (V) или внутривенной инфузии (•) 400мг [57]

После однократного приема моксифлоксацина в дозах 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мг максимальные концентрации в плазме и показатель AUC повышались пропорционально принятой дозе и определялись через 0,75-3 часа вне зависимости от дозы; другие фармакокинетические параметры моксифлоксацина (Т}/2, обший и почечный клиренсы, объем распределения) не зависели от дозы (табл. 30) [43, 49, 53, 56]. Фармакокинетика моксифлоксацина линейна после однократного применения в дозах от 50 до 800 мг [43, 49, 82].

Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь почти полная (86-89%) [43, 56, 57] и не зависит от дозы: при приеме 100 мг она составляет 92%, при приеме 400 мг - 86% [43].

Таблица 29.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина (геометрические средние) у 12 здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенной 1-часовой инфузии 400 мг /57, в модификации]

Параметры (единицы измерения)

Прием внутрь

Внутривенная инфузия

Смакс, мг/л

2,5

3,62

Тмакс, ч

2,0

1,0

Tl/2, ч

15,6

15,4

MRT, ч

16,7

14,9

AUC, мг x ч/л

29,8

34,6

Объем распределения, л/кг

3,08

2,05

Общий клиренс, л/ч

11,6

11,6

Почечный клиренс, л/ч

2,58

2,61

Экскреция с мочой, %

19,3

22,1

Абсолютная биодоступность, %

86,2

-

Обозначения:
Смакс - максимальные концентрации в плазме;
Тмакс - время достижения максимальных концентраций в плазме;
Т1/2 - время снижения концентраций в плазме в 2 раза;
MRT - среднее время удержания;
AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

Таблица 30.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь или внутривенного введения [20, 42, 46, 48, 50, 57, 60, 61, 63, 65, 68, 69, 71, 72, 79, 83]

Способ применения, лоза (мг)

Смакс, мг/л

Тмакс, ч

Tl/2, ч

AUC, мг x ч/л

MRT, ч

ОК, мл/ мин/кг

ПК, мл/ мин/кг

ВМ, %

ОР, л/кг

Прием внутрь

50

0,3

1,6-1,8

11,4

3,9

16,2

12,9

2,8

20,4

2,5

100

0,43-0,6

2,0

12,0-12,2

16,2-8,5

18,0

11,8

2,4

19,0

2,9

200

1,2-1,3

1,28-2,5

13,2-14,0

15,0-18,9

15,9-17,7

13,0-13,4

2,6-2,77

19,6-20,3

3,24-3,3

400

2,5-4,9

0,88-2,0

9,3-15,6

26,9-39,0

14,9-16,7

11,1-14,9

2,58-3,0

13,1-22,7

2,5-3,6

600

3,2-4,7

0,5-2,5

12,5

39,9-50,0

250*

15,0

2,7-3,3

17,5

3,3

800

4,7

2,0-4,0

12,3-15,0

59,9-60,0

223*

13,4

2,5

18,7

2,8

Внутривенное введение

100

1,17*

13,0

7,5-8,9

15,0-15,4

11,2

2,2

2,0

200

2,07*

12,7

17,9

15,5

11,2

2,2

1,9

400

3,6-4,6*

8,1-15,4

34,6-39,1

14,0-14,9

10,9-11,6

2,6-2,8

22,1-25,7

1,8-2,8

Обозначения:
Смакс - максимальные концентрации в крови;
Тмакс - время достижения Смакс;
T1/2 - период полуэлиминации;
MRT - время удержания;
ОК - общий клиренс;
ПК - почечный клиренс;
ВМ - выведение с мочой;
ОР - объем распределения.
* В конце внутривенной инфузии.

Прием высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира вызывает замедление всасывания моксифлоксацина (рис. 10): Смакс снижается примерно на 16% (с 1,22 до 1,04 мг/л), а Тмакс - удлиняется (с 1,4 -1,5 до 3,5 - 3,6 ч), но величина биодоступности не меняется [43, 47, 63]. Йогурт мало влияет на всасывание моксифлоксацина: относительная биодоступность (всасывание после приема йогурта по сравнению со всасыванием натощак) при оценке показателей AUC составляет 85%, а при сравнении показателей Смакс - 85%; Тмакс при приеме йогурта удлиняется с 0,88 до 2,75 ч. [43, 54].

Рис. 10.
Влияние высококалорийной пиши с большим содержанием жира на всасывание моксифлоксацина 163]

После повторного применения моксифлоксацина стационарные концентрации в плазме создавались в течение 2-3 дней [56].

После многодневного (5-10 дней) применения моксифлоксацина в разных дозах кумуляции препарата в крови не наблюдали [82]. После 5-10-дневного применения моксифлоксацина в дозах 400 и 600 мг 1 раз в сутки отмечается тенденция к увеличению показателей Смакс или AUC [20, 21, 26, 68, 72]. После повторного применения моксифлоксацина по 400 мг 1 раз в сутки показатель AUC увеличивался в ряде случаев на 31%, а после применения по 600 мг 1 раз в сутки - на 20%; при применении по 100 или 200 мг 2 раза в сутки показатель AUC существенно не менялся [56]. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого накопления препарата в плазме при различных режимах перорального применения препарата (табл. 31).

После однократной 30-мин внутривенной инфузии моксифлоксацина в дозах 100, 200 и 400 мг в плазме создавались концентрации пропорционально введенной дозе. Концентрации препарата в плазме снижались линейно вне зависимости от дозы. Кинетика концентраций моксифлоксацина в плазме хорошо описывается трехкамерной моделью: быстрое начальное снижение концентраций (T1/2 в альфа-фазе около 10-15 мин) с последующим бифазным снижением концентраций (Т1/2 в бета-фазе примерно 4-5 ч, в гамма-фазе - около 20 ч). Большинство фармакокинетических параметров моксифлоксацина (T1/2, объем распределения, общий и почечный клиренсы и некоторые другие) не зависели от введенной дозы [56, 60, 61].

Таблица 31.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина у здоровых людей после повторного приема препарата внутрь в разных дозах [20, 21, 68, 72]

Режим дозирования, мг

Время исследования

Смакс, мг/л

Тмакс, ч

Cмин, мг/л

AUC, мг x ч/л

Почечный клиренс, л/ч

100 (2 раза в день)

1-я доза
8-я доза

0,6
0,9

1,8
1,6

0,3

7,6
7,2

9,4
13,7

200 (2 раза в день)

1-я доза
8-я доза

1,2
2,0

1,6
1,4

0,6

14,3
15,2

10,4
15,0

400 (один раз в день)

1-я доза
5-я доза

3,1
3,2

0,9
1,2

0,47

30,8
33,9

9,6
15,2

400 (один раз в день)

1-я доза
7-я доза

3,05
3,87

-
-

-
-

35,1
33,9

-
-

400 (один раз в день)

1-я доза
10-я доза

3,3
4,5

-
-

-
-

30,2
48,0

9,3
12,7

600 (один раз в день)

1-я доза
10-я доза

-
-

-
-

-
-

50,0
60,0

2,4
3,3

Обозначения: См. табл. 29;
Смин - минимальные определяемые концентрации в крови.

После внутривенного введения 400 мг Смакс моксифлоксацина в крови здоровых людей равнялась в среднем 4,48 мг/л, AUC - 34 мгч/л, стационарный объем распределения - 1,9 л/кг, T1/2 - 11,9 ч, обший клиренс 11,8 л/ч [79]. После внутривенного введения максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме были выше (на 31%), чем после приема внутрь, а величина показателя AUC при обоих способах применения была одинаковой [57).

Максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме при обоих способах применения (внутривенно и внутрь) превышают МПК препарата для чувствительных микроорганизмов. Концентрации препарата, превышающие МПК90 для чувствительных штаммов микробов сохраняются более 24 ч после применения [56].

Бактерицидная активность сыворотки крови у здоровых людей, получивших однократную дозу моксифлоксацина (400 мг), в отношении грамотрица-тельных бактерий (E.coli и K.pneumoniae) была значительно выше, чем в отношении грамположительных микробов (S.aureus и S.pneumoniae). Создаваемая в крови максимальная бактерицидная концентрация препарата в отношении грамотрицательных бактерий (1:64 -1:128) определяется на протяжении 0,5-2,5 ч; высокий бактерицидный титр сыворотки крови (1:16) сохраняется в течение 24 ч. Максимальная бактерицидная концентрация сыворотки крови в отношении S.aureus (1:32 -1:64) обнаруживалась в течение 0,5 - 6 ч; через 24 ч сывороточный бактерицидный титр в отношении грамположительных микробов колебался от 1:2 до 1:4 [15, 16].

Распределение

Моксифлоксацин связывается белками сыворотки крови (преимущественно альбумином) на 39%, при этом величина связывания не зависит от концентрации препарата в плазме в диапазоне 0,07 - 3,3 мг/л (табл. 32); соответственно свободная (не связанная белками фракция) составляет около 60% [42, 56].

Быстрое снижение концентраций моксифлоксацина в плазме после окончания внутривенной инфузии указывает на его быстрое распределение в организме. Высокий показатель объема распределения препарата (см. табл. 29, 30) свидетельствует о его хорошем проникновении в органы, ткани и клетки.

Моксифлоксацин после однократного приема внутрь или внутривенного введения 400 мг быстро проникает в интерстициальную жидкость: после внутривенного введения Смакс в интерстициальной жидкости в подкожных тканях составляли 0,47 мг/л, в мышечной ткани - 0,62 мг/л; величина T1/2 в интерстициальной жидкости и в плазме было одинаковой и соствляла примерно 14 ч. Через 24 ч концентрации препарата в интерстициальной жидкости были приблизительно в 2 раза выше, чем в плазме [46].

Таблица 32.
Связывание (%) моксифлоксацина и его метаболитов белками плазмы человека [56, в модификации]

Концентрации в плазме, мг/л

Моксифлоксацин*

М 1 (сульфо-метаболит)*

М 2 (глюку-ронид)*

0,07

41, 7 и 42, 6

-

-

0,35

40,0 и 38,1

88,7 и 89,1

2,0 и 3,1

3,30

37,1 и 37,1

90,7 и 89,5

8,6 и 1,4

Средняя (М +/-м)

39,4 +/- 2,4

89,5 +/- 0,9

4, 8 +/-4,1

* Приводятся данные двух определений.

Моксифлоксацин быстро проникает в воспалительную жидкость кожного волдыря, полученного наложением на кожу кантаридинового пластыря. После приема внутрь 400 мг препарата максимальные концентрации в жидкости волдыря (2,8 мг/л) были ниже, чем в плазме (4,9 мг/л) и достигались позже (Тмакс соответственно 3,1 и 1 ч); показатель T1/2 в жидкости волдыря был немного больше (10 ч), чем в плазме (8,3 ч), а величина AUC - меньше (соответственно 32,5 и 39 мг-ч/л). Примерно такие же тенденции отмечены при внутривенном введении препарата. Показатель проникновения моксифлоксацина в воспалительную жидкость после приема внутрь составил 83,5%, а после внутривенного введения - 93,7% [83].

После внутривенного введения 400 мг моксифлоксацина Смакс в слюне составляли в среднем 4,95 мг/л, а в плазме - 4,19 мг/л [46]. С увеличением дозы моксифлоксацина повышались его концентрации в слюне. Фармакокинетические параметры препарата в слюне были в целом близки параметрам, установленным для плазмы, - после внутривенного введения в дозах 100, 200 и 400 мг Смакс равнялись соответственно 1,09; 2,88 и 6,3 мг/л, AUC - 6,6; 15,8 и 40,9 мг-ч/л, Т1/2 - 16,9; 12,3 и 12,6 ч, MRT - 17,4; 14,6 и 14,5 ч, стационарный объем распределения - 3,1; 2,0 и 1,6 л/кг, обший клиренс -254, 210 и 163 мл/мин [60].

У18 больных, которым была проведена диагностическая бронхоскопия, концентрации моксифлоксацина в плазме через 3, 12 и 24 ч после однократного приема 400 мг равнялись соответственно 3,28; 1,27 и 0,5 мг/л, в слизистойбронхов - 5,5; 2,2 и 1 мг/кг, в жидкости эпителиальной выстилки - 24,4; 8,4 и 3,5 мг/л [7]. Концентрации моксифлоксацина в слизистой бронхов (5,5 мг/кг после приема 400 мг) были такими же, как после приема 600 мг грепафлоксацина (5,3 мг/кг), превосходили концентрации тровафлоксацина (1,5 мг/кг после приема 200 мг), спарфлоксацина (1,3 мг/кг после приема 400 мг) и были несколько ниже, чем левофлоксацина (8,3 мг/кг) после приема 500 мг [33].

Таблица 33.
Концентрации моксифлоксацина (мг/л, мг/кг) в различных тканях человека после однократного приема внутрь 400 мг [8]

Ткани

Концентрации
(мг/л, мг/кг)

Отношение концентраций
ткани: плазма

Плазма

3,1

-

Слюна

3,6

0,75-1,3

Жидкость кожного волдыря

1,6*

1,7*

Слизистая бронхов

5,4

1,7-2,1

Альвеолярные макрофаги

56,7

18,6-70

Жидкость эпителиальной выстилки

20,7

5,0-7,0

Верхнечелюстной синус

7,5

2,0

Этмоидный синус

8,2

Носовые полипы

2,6

Интерстициальная жидкость

1,0"

0,8-1,4**, ***

* - данные через 10ч после применения;
** - концентрации несвязанного препарата;
*** - концентрации через 3 - 36 ч.

Сводные данные по содержанию моксифлоксацина в различных жидкостях и тканях человека представлены в табл. 33.

Проникновение в клетки макроорганизма

Моксифлоксацин хорошо проникает и в больших количествах содержится в клетках макроорганизма. В опытах с полиморфноядерными нейтрофилами человека было показано, что моксифлоксацин быстро проникает внутрь клеток, создавая концентрации почти в 10 раз выше, чем во внеклеточной среде (рис. 11). На проникновение фторхинолона в нейтрофилы влияют температура и рН инкубационной среды, присутствие ингибиторов метаболизма (флуорида натрия, цианида натрия, карбонил-цианид-m-хлорфенилгидразона и 2,4-динитрофенола) и мембранных активаторов; поглощение моксифлоксацина убитыми клетками было таким же, как живыми (табл. 34). После отмывания нейтрофилов от препарата происходит быстрый его выход из клеток (рис. 10). Аналогичные результаты получены с культивируемыми эпителиальными клетками (McCoy) [36J.

Моксифлоксацин быстро (в течение 5 мин) проникает в моноциты человека линии ТНР-1 и в стационарной стадии (через 60 мин при 37°С) внутриклеточные (КЛ) концентрации в 6,3 раза превышают внеклеточные (ВКЛ); поглощение моноцитами моксифлоксацина было несколько больше, чем ципрофлоксаиина (КЛ концентрации превышали ВКЛ в 4,5 раза). Поглощение моксифлоксацина альвеолярными эпителиальными клетками линии А549 было значительно больше (отношение КЛ/ВКЛ составляло 36,9) и существенно превышало поглощение ципрофлоксацина (КЛ/ВКЛ = 5,8) [73].

Рис. 11.
Кинетика проникновения (А) моксифлоксацина в полиморфные нейтрофилы человека и выведение из них (Б) [36]

Таблица 34.
Влияние различных факторов на поглощение моксифлоксацина нейтрофилами человека [36].

Факторы

Отношение внутриклеточных концентраций к внеклеточным

Жизнеспособные клетки при 37°С

10,9

Жизнеспособные клетки при 4°С

2,3

Убитые формалином клетки

11,1

РН5,0

7,2

рН6,0

9,1

рН7,0

9,4

рН8,0

8,4

рР9,0

5,4

Ингибиторы метаболизма

Контроль

11,0

NaF

6,8

NaCN

5,8

CCC

5,7

DNP

7,2

Мембранные стимуляторы

РМА

11,0

Зимозан

6,0

Обозначения:
NaF - флуорид натрия;
NaCN - цианид натрия;
СССР - карбонил-цианид-m-хлорфенилгидразон;
DNP - 2,4-динигрофенол;
РМА - форбол миристат ацетат;
зимозан - опсонизированный зимозан.

В опытах с макрофагами J774 было установлено, что моксифлоксацин накапливается в клетках в больших количествах (концентрации внутри клеток примерно в 20 раз превышали внеклеточные концентрации), в более высоких, чем ципрофлоксацин. Пробеницид существенно повышает кумуляцию в макрофагах ципрофлоксацина и не влияет на поглощение моксифлоксацина. Глюкоза также не влияет на поглощение клетками моксифлоксацина и снижает кумуляцию ципрофлоксацина (процесс обратим - кумуляция восстанавливается при добавлении пробеницида). Наличие в среде магния и сыворотки плода снижало кумуляцию в клетках обоих фторхинолонов [77].

Содержание моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах, полученных у больных при диагностической бронхоскопии, равнялось 61,8; 113,6 и 38,6 мг/л через 3, 12 и 24 ч после однократного приема 400 мг при концентрациях в плазме 3,28; 1,27 и 0,5 мг/л; концентрации в макрофагах в эти сроки были в 19, 89 и 77 раз выше, чем в плазме [7]. Концентрации моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах после приема 400 мг были выше (113,6 мг/л), чем тровафлоксацина (19,1 мг/л после приема 200 мг), спарфлоксацина (9,6 мг/л после приема 400 мг) грепафлоксацина (27,6 мг/л после приема 600 мг) и левофлоксацина (41,9 мг/л после приема 500 мг) [33].

Моксифлоксацин обладает низким сродством к эритроцитам: коэффициент распределения между эритроцитами и плазмой составляет 1,09 [42].

Учитывая высокие концентрации моксифлоксацина, создающиеся в клетках макроорганизма, были проведены исследования по действию препарата на микроорганизмы, располагающиеся внутриклеточно.

Изучение активности моксифлоксацина на фагоцитированные полиморфноядерными лейкоцитами S.aureus показало, что он обладает равной с ципрофлоксацином бактерицидной активностью в отношении локализованных внутриклеточно стафилококков, резистентных к метициллин, а в отношении стафилококков, резистентных к метициллину и ципрофлоксацину, моксифлоксацин обладал более выраженным бактерицидным действием [6]. Моксифлоксацин повышал бактерицидную активность полиморфноядерных лейкоцитов в отношении фагоцитированных клеток S.aureus и K.pneumoniae; эффект был дозозависимым. Через 60 минут инкубации моксифлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин в концентрации 4 мг/л повышали гибель внутриклеточных S.aureus на 57, 63 и 71% соответственно; левофлоксацин, спарфлоксацин и грепафлоксацин не оказывали выраженного эффекта в концентрациях до 32 мг/л. В этой же концентрации промотирующий эффект на гибель в нейтрофилах K.pneumoniae в наибольшей степени оказывал ципрофлоксацин (число выживших клеток составило 0,01%), в меньшей степени -грепафлоксацин (10%) и спарфлоксацин (75%); остальные препараты (тровафлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин) оказывали дозозависимый эффект на внутриклеточную гибель микробов, но только при высоких концентрациях [41, 76]. При терапевтических внеклеточных концентрациях моксифлоксацин показал выраженную внутриклеточную активность в отношении S.aureus в нейтрофилах человека [36]. Моксифлоксацин подавлял внутриклеточное размножение L.maltophila в моноцитах человека линии ТНР-1 и альвеолярных эпителиальных клетках линии А549 в концентрации 0,008 мг/л; ципрофлоксацин ингибировал внутриклеточные легионеллы в указанных клетках в концентрациях 0,016 и 0,064 мг/л соответственно [73].

Список литературы

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Содержание | Далее - Метаболизм




1 сентября 2004 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика