Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения эсциталопрама для коррекции аффективных расстройств у больных алкогольной зависимостью в ремиссии

Статьи

Опубликовано в журнале:


«Вопросы наркологии » №6, 2009

Крупицкий Е.М , Ериш СМ., Бернцев В.А., Киселев А.С., Александровский Н.А., Торбан М.Н., Ерошин С.П., Ерышев О Ф.
Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3

Цель исследования заключалась в изучении эффективности применения одного из самых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - антидепрессанта эсциталопрама для купирования аффективных расстройств депрессивного круга и стабилизации ремиссии у больных алкоголизмом.
60 больных алкоголизмом с коморбидными депрессивными расстройствами (депрессивным эпизодом (Г32.0), умеренным депрессивным эпизодом (F32.1) или рекуррентным депрессивным расстройством (Г33.х)) случайным образом распределялись в одну из двух групп. Больные основной группы получали эсциталопрам (10 мг/сут) в течение трех месяцев. Больные контрольной группы получали, плацебо Все больные еженедельно должны были посещать клинику для контроля ремиссии (потребления алкоголя), оценки выраженности аффективных расстройств и комплайенса приема препаратов. Для оценки депрессии и тревоги использовали шкалы Гамилытона, Монтгомери-Ашберг, Цунга и Спилбергера. Влечение к алкоголю оценивши с помощью обсессивно-компульсивной, Пенсильванской и визуальной аналоговой шкал. Для контроля потребления алкоголя использовании методику ретроспективного анализа и определение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) Для общей оценки эффективности терапии использовали шкалу общего клинического впечатления. Исследование проводилось двойным слепым методом.
Результаты данного исследования показали, что эсциталопрам значимо превосходил плацебо в отношении купирования аффективных расстройств (депрессии и тревоги), антикрэйвингового эффекта, стабилизации ремиссии при алкоголизме (по показателям завершения программы лечения, количеству дней потребления алкоголя и активности ГГТП), а также по интегральной оценке результатов лечения. Количество побочных эффектов было несколько выше в группе эсциталопрама.
Таким образом, эсциталопрам эффективно купирует депрессию и тревогу умеренной и легкой степени выраженности у больных алкоголизмом, обладает антикрэйвинговым действием, а также обеспечивает стабилизацию ремиссии и профилактику рецидива при алкоголизме, сочетающемся с аффективными расстройствами

Ключевые слова: больные алкоголизмом, аффективные расстройства, стабилизация ремиссии, профилактика рецидивов, антидепрессанты, СИОЗС, эсциталопрам


Алкоголизм является важной медико-социальной проблемой, актуальность которой обусловлена как константно высоким уровнем распространенности этого заболевания [7], так и его негативными социальными последствиями.

Аффективные расстройства, весьма распространенные у больных алкогольной зависимостью, тесно связаны со стержневым симптомом алкоголизма - патологическим влечением к алкоголю (ПВА). Аффективные нарушения, с одной стороны, могут провоцировать актуализацию ПВА, а с другой - влечение к алкоголю само нередко сопровождается аффективными нарушениями [2]. В начальном периоде ремиссии у больных алкоголизмом причиной рецидивов заболевания нередко являются аффективные расстройства депрессивного круга [2.4]

Следует отметить, что депрессия разной степени выраженности является широко распространенным психопатологическим феноменом у больных алкогольной зависимостью [9, 17, 41]. Так, в ряде популяционных исследований было показано, что примерно в 30% случаев у больных алкоголизмом имеют место коморбидные депрессивные расстройства различной степени тяжести [22, 39]. Помимо снижения настроения, при алкоголизме отмечаются и другие нарушения в аффективной сфере: тревога, дисфория, повышенная раздражительность, эмоциональная неустойчивость, реже апатия [2]. Своевременная и адекватная коррекция аффективных расстройств периода ремиссии является одним из важных подходов к стабилизации ремиссий и профилактике рецидивов у больных с алкогольной зависимостью.

По мнению ряда исследователей, наиболее перспективной группой препаратов для коррекции аффективных расстройств периода ремиссии у больных алкоголизмом являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [1, 5, 6, 8]. То, что СИОЗС снижают влечение к алкоголю и могут быть эффективным компонентом в стратегиях фармакологического предотвращения рецидива алкоголизма, отмечали еще в начале 1990-х гг. [19, 31, 33]. Тогда же было показано, что некоторые СИОЗС (циталопрам, флуоксетин) способны позитивно влиять на потребление алкоголя, снижая влечение к нему и тем самым уменьшая частоту рецидивов заболевания [40, 46]. Кроме антидепрессивного эффекта, СИОЗС способны редуцировать связанное с алкоголем агрессивное поведение и импульсивность в эксперименте [16]. Один из высокоселективных СИОЗС циталопрам в недавно выполненном открытом рандомизированном исследовании продемонстрировал определенную эффективность в отношении поддержания ремиссии при алкоголизме [45]. Новый СИОЗС эсциталопрам показал эффективность в терапии алкоголизма, сочетающегося с большим депрессивным расстройством [30].

В то же время в ряде исследований было продемонстрировано ограниченное влияние некоторых СИОЗС, в частности сертралина, на показатели потребления алкоголя у больных с алкогольной зависимостью [28,37]. Отсутствие терапевтического эффекта в отношении алкоголизма у флуоксетина было продемонстрировано в строгих исследованиях Kranzler и соавт. [26]. В исследовании нефазадона, выполненном Hautzinger н соавт. [25], также не было обнаружено достоверных различий между этим препаратом и плацебо в отношении эффективности предотвращения рецидива алкоголизма. Следует, однако, отметить, что сертралин и нефазадон не характеризуются высокой селективностью ингибирования обратного захвата серотонина. Кроме того, негативные результаты были получены в исследованиях на больных алкоголизмом, рекрутированных из общей популяции без учета наличия коморбидных аффективных расстройств.

Для объяснения потенциальных механизмов влияния СИОЗС на влечение к алкоголю была предложена гипотеза центральной серотониновой недостаточности при алкоголизме [19]. Определенная неоднозначность приведенных выше результатов исследований применения антидепрсссантов при алкоголизме может быть обусловлена использованием СИОЗС различной селективности, а также применением их в общей популяции больных алкоголизмом, включающей значительное количество так называемых люцидных больных без коморбидных аффективных расстройств. Поэтому мы предположили, что высокоселективные в отношении обратного захвата серотонина антидепрессанты могут быть эффективным средством стабилизации ремиссии в субпопуляции больных алкоголизмом с депрессивными нарушениями легкой и умеренной степени выраженности, которые весьма часто встречаются на начальных этапах формирования ремиссии алкоголизма. В частности, эсциталопрам, будучи одним из наиболее высоко селективных СИОЗС, может быть эффективным средством лечении больных алкоголизмом с аффективными нарушениями периода ремиссии. Для проверки этой гипотезы нами было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности эсциталопрама для коррекции аффективных нарушений и профилактики рецидивов алкоголизма у больных алкогольной зависимостью в начальном периоде ремиссии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования

В рамках двойного слепого плацебо контролируемого исследования 60 больных алкогольной зависимостью с коморбидными аффективными расстройствами были в случайном порядке распределены на 2 группы: больные основной группы (29 чел.) получали эсциталопрам однократно утром 10 мг/суг, больные группы сравнения (контрольной группы) (31 чел.) получали идентично выглядящее плацебо. Исследуемый препарат назначался на 3 мес. (13 недель), в течение которых испытуемые еженедельно должны были посещать исследовательский центр для контроля ремиссии, комплайенса приема препаратов (по наличию флюоресцентного рибофлавинового маркера в моче), а также для психометрических оценок.

Испытуемые

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 50 лет с отрицательным тестом на алкоголь в выдыхаемом воздухе, имевшие диагностированную согласно критериям МКБ-10 алкогольную зависимость в сочетании с аффективными расстройствами (депрессивным эпизодом (F32.0), умеренным депрессивным эпизодом (F32.1) или рекуррентным депрессивным расстройством (F33.x), воздерживавшиеся от употребления алкоголя не менее 7 дней (купированный алкогольный абстинентный синдром). В исследование включались только больные с депрессией легкой или средней степени выраженности (от 7 до 23 баллов по шкале депрессии Гамильтона). Критериями включения для женшин были также отсутствие текущей беременности и согласие использовать адекватные способы контрацепции в период участия в исследовании. Все больные включались в исследование только при наличии контактного номера телефона - для осуществления качественного катамнестического наблюдения (соблюдения еженедельного графика визитов в клинику).

В исследование не включали больных, использующих какие-либо иные психотропные препараты. Кроме того, в исследование не включали больных с:

  • выраженным органическим поражением головного мозга;
  • выраженной соматической патологией (патология печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной системы);
  • психотическим состоянием или тяжелым психическим заболеванием в анамнезе (шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз и т.п.);
  • какой-либо иной химической зависимостью, кроме зависимости от алкоголя и табака, а также получающих какую-либо иную фармако- или психотерапию в связи с зависимостью от алкоголя (включая так называемую плацебо-терапию («химзащиту», «кодирование» и т.п.).
Исследование проведено на базе отдела наркологии НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Исследователи оценивали истории болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделе наркологии НИПНИ им В М. Бехтерева, объясняли суть исследования тем, кто мог соответствовать критериям включения, и получали информированное согласие.

Больные исключались из исследования в случае рецидива алкоголизма, в качестве которого рассматривалось возобновление массивного ежедневного (запойного) пьянства - три и более дней «тяжелого пьянства» подряд (согласно международным стандартам «тяжелое пьянство» - heavy drinking - более 5 стандартных порций алкоголя в день для мужчин и более 4-х - для женщин), а также в случае пропуска трех и более визитов подряд.

Препараты

Фармацевты в НИПНИ им. В.М. Бехтерева при участии фармацевтического НПО «Биос» (Санкт-Петербург) диспергировали таблетки эсциталопрама и изготовили капсулы эсциталопрама (10 мг) и идентичные по внешнему виду капсулы плацебо (крахмал). Как в капсулы эсциталопрама, так и в капсулы плацебо добавлялось 50 мг рибофлавина в качестве флюооресцентного маркера приема препарата (рибофлавин выводится с мочой и светится при облучении его ультрафиолетом длиной волны 444 нм. что позволяет легко контролировать комплайенс по наличию или отсутствию флюоресценции мочи).

Методы оценки

Для оценки состояния здоровья больных перед включением в исследование были использованы данные клинического и биохимического анализов крови и общего анализа мочи.

В день включения в исследование (базовые оценки) осуществляли физикальный осмотр, определяли концентрацию алкоголя r выдыхаемом воздухе с помощью газоанализатора, проводили ретроспективный анализ употребления алкоголя за последние три месяца по методике «Time Line Follow Back» [42] для оценки количества дней пьянства и количества потребленного алкоголя, подтверждали диагнозы алкогольной зависимости и аффективного расстройства (депрессивный эпизод (F32.0). умеренный депрессивный эпизод (F32.1) или рекуррентное депрессивное расстройство (F33.x)) по МКБ-10, собирали анамнестические данные с помощью специально разработанного клинического структурированного интервью, а также выполняли психометрические оценки с помощью батареи психометрических инструментов. Батарея психометрических инструментов включала Индекс тяжести зависимости (ИТЗ) [27], Шкалу оценки общего функционирования (ШООФ) (дополнительная шкала DSM-IV) [18], Шкалу общего клинического впечатления (ОКВ) [15], Краткую шкалу психиатрической оценки (КПШ) [35]. Шкалы тревоги [24] и депрессии [23] Гамильтона, Шкалу депрессии Монтгомери-Ашберг (MADRS) [29]. самооценочные шкалы депрессии Цунга [10,48] и тревоги Спилбергера-Ханина [11, 43], а также Пенсильванскую [20], обсессивно-компульсивную [12] и визуальную аналоговую шкалы оценки ПВА (табл. 1). Все вышеприведенные обследования повторялись в течение трех месяцев исследования с периодичностью, указанной в табл. 1. Кроме того, для объективизации сообщаемых больными данных о потреблении алкоголя еженедельно при каждом визите проводилось определение в крови активности гамма глутамилтранспептидазы (ГГТП) - фермента, являющегося маркером массивного потребления алкоголя [3]. Для оценки наличия побочных эффектов проводимой терапии на всех больных при каждом из визитов заполнялась специальная форма.

Комплайенс с приемом эсциталопрама оценивали двумя способами - подсчетом непринятых капсул на каждом визите и наличием рибофлавина в моче.

Всем больным (независимо от вида терапии - эсциталопрам или плацебо) на каждом из еженедельных визитов проводился стандартизированный курс рациональной (когнитивно-поведенческой) психотерапии в соответствии с руководством по консультированию наркологических больных [38]. Таким образом, психотерапевтическое лечение проводилось всем без исключения больным, в том числе и тем, кто получал плацебо в качестве фармакотерапии.

Общая схема проведения исследования, мониторинга состояния больных и оценки клинически значимых параметров приведена в табл. 1.

Таблица 1. Общая схема исследования

Мероприятие При включении
в исследование
Еженедельно Ежемесячно
(или при
выписке)
В середине
исследования
Критерии МЮЗ-10 X
Критерии включения/исключения X
Алкоголь в выдыхаемом воздухе X X
Анамнез и фискальное обследование X
Индекс тяжести зависимости X
Шкала общего клинического впечатления X X
Методика ретроспективного анализа потребления алкоголя X X
Краткая шкала психиатрической оценки X X X
Шкала оценки общего функционирования X X
Пенсильванская шкала ПВА X X
Обсессивно-компульсивная шкала ПВА X X
Визуальная аналоговая шкала ПВА X X
ГГТП X X
Контроль комплайенса с лечением и психотерапией X
Шкала депрессии (MADRS) X X
Шкала Гамильтона (тревога) X X
Шкала Гамильтона (депрессия) X X
Шкала депрессии Цунга X X
Шкала тревоги Спилбергера-Ханииа X X
Психотерапия X
Опросник регистрации побочных эффектов X
Форма контроля ремиссии X
Форма выбывшего из исследования

Рандомизация и ослепление

Рандомизация была проведена при помощи генератора случайных чисел на базе электронных таблиц Excel. Препараты (эсциталопрам и плацебо) были помещены в пронумерованные контейнеры и выдавались пациентам с соблюдением принципов двойного ослепления при каждом визите один раз в неделю на протяжении трех месяцев таким образом, чтобы у них всегда был трехнедельный запас препарата (на случай пропуска 1-2 визитов). Исследователи, врачи и другой персонал, участвующие в исследовании, так же как и пациенты, не знали о принадлежности испытуемого к той или иной группе лечения. Код рандомизации хранился в НИПНИ им. В.М. Бехтерева и мог быть вскрыт в любой момент в случае экстренной необходимости.

Статистическая обработка

Для ведения базы данных с информацией обо всех пациентах и каждом их визите использован статистический пакет SPSS. Статистический анализ данных осуществлялся также с помощью статистического пакета SPSS. В целях соблюдения конфиденциальности вся информация о пациентах в базе данных была закодирована и их имена и фамилии нигде не упоминались Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.

Условно статистический анализ может быть поделен на 3 части: анализ анамнестических данных, анализ показателей, измеренных в динамике, и анализ побочных эффектов.

Анализ анамнестических данных необходим для доказательства однородности групп исследуемых, поскольку выявление действия препарата может быть проведено только с использованием однородных групп. Группа анамнестических показателей состояла из 91 переменной, характеризующей пациента: пол, возраст, биографические данные, показатели, характеризующие его социальное положение, и клинические данные. Для анализа однородности по каждому показателю в зависимости от его вида (шкала измерения, соответствие нормальному распределению) были использованы: точный критерий Фишера, тесты Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни, а также Т-тест. Анализ показал, что по всем измеренным показателям группы следует считать однородными.

Для анализа показателей, измеренных в динамике, использовался широкий спектр методов. Для психометрических данных применялись тесты Фридмана и Вилкоксона (изменения по отношению к исходным значениям), тест Манна-Уитни (межгрупповые различия), многофакторный дисперсионный (ковариационный) анализ с тестом Бонферони в качестве апостериорного (post-hoc) теста. При проведении дисперсионного анализа в качестве независимых переменных выступали вид терапии (эсциталопрам или плацебо) и время (неделя) с момента включения в исследование, а в качестве зависимых - показатели психометрических шкал и потребления алкоголя. Для сравнения групп по таким показателям, как причина завершения программы, количество дней пьянства, количество употребленного чистого алкоголя, наличие и количество срывов и пропусков были построены таблицы сопряженности и использовался точный критерий Фишера. Для сравнения групп по общей продолжительности ремиссии в исследовании и по времени до приема алкоголя применялись тесты Манна-Уитни и Колмогорова-Смирнова. Также был проведен анализ выживаемости Каплана~Мейера (межгрупповые сравнения по методу χ2 Мантеля-Кокса) по событию выбывания из исследования по различным причинам.

Для анализа побочных эффектов были построены таблицы частот по наличию таких эффектов, их количеству, количеству дней с побочными эффектами, количеству испытуемых с побочными эффектами, и затем применен точный критерий Фишера для оценки значимости межгрупповых различий.

Этические аспекты

Исследование было одобрено в этическом комитете НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Информированное согласие было подписано каждым больным до включения в исследование. Больным, получавшим плацебо, так же как и остальным пациентам, проводился стандартизированный курс рациональной психотерапии.

Конфиденциальность данных об участвовавших в исследовании больных обеспечивалась использованием защищенных кодами компьютеров и баз данных, а также отсутствием фамилий и имен больных на каких-либо документах, кроме информированного согласия.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анамнестические данные

Анамнестические данные (демографические и клинические) приведены в табл. 2. Исследуемые группы больных значимо не различались по основ ным показателям, таким как возраст, половой состав, давность формирования зависимости и др. Не было отмечено также достоверных различий между группами по другим анамнестическим и клиническим показателям, включая показатели ИТЗ и КПШ.

Таблица 2. Характеристика групп больных

Переменные Группы больных
эсциталопрам плацебо
Число больных 29 31
Возраст, годы 43,9±1,1 40.9±1,3
Пол Муж 22 (75,9%) 25 (80,7%)
Жен 7(24.1%) 5(19,4%)
Трудоустройство, % Работает 55,2±0,1 72,0±0,1
Не работает 44,8±0,1 29,0±0,1
Давность формирования
ААС, годы
11,6±1,4 9,9±1,3
Давность утраты
количественного контроля, годы
11,5±1,5 9,5±1,4
Давность утраты
ситуационного контроля, годы
9,8±1,3 10,6±1,7
Примечание:
1. Средние величины представлены в виде M±SE.
2. Достоверные различия между группами отсутствуют
3. ААС - алкогольный абстинентный синдром

Показатели комплаенса

Показатели комплайенса с приемом препаратов, измеряемые по рибофлавину в моче, в обеих группах колебались в диапазоне 65-100% и на большинстве визитов превышали 80%. Различий между группами поданным показателям не отмечалось.

Динамика психометрических показателей

Шкала депрессии Монтгомери-Ашберг (ШДМА). Исходно повышенные показатели тревоги и депрессии, оцениваемые объективно врачом-исследователем (по шкалам Гамильтона и Монтгомери-Ашберг), постепенно и значительно снижались в обеих группах больных. Так, по данным дисперсионного анализа, достоверное снижение депрессии по шкале Монтгомери-Ашберг в основной группе больных произошло к 4-н неделе исследования, в то время как в группе сравнения (контрольной) - только к 7-й неделе. Уровень депрессии по ШДМА в основной группе оставался достоверно ниже исходных значений с 4-й по 13-ю неделю исследования, в то время как в контрольной группе - только на 7-й, 9-й, 12-й и 13-й неделях исследования. Уровень депрессии по ШДМА в основной группе (эсциталопрам) был значимо ниже, чем в группе сравнения (плацебо), достоверные различия между основной и контрольной группами отмечались на 6-й. 8-й, 11-й и 12-й неделях исследования, а на 5-й и 13-й неделях эти различия были близки к статистически значимым (табл. 3).

Шкала депрессии Гамильтона (ШДГ). Достоверное снижение депрессии в основной группе больных по данной шкале произошло к 4-й неделе исследования, и в дальнейшем уровень депрессии оставался значимо ниже на протяжении всего периода исследования. В контрольной группе депрессия по ШДГ значимо снизилась к 5-й неделе, но затем отличалась от исходных значений только на 8-й и 10-13-й неделях. Достоверно более низкий уровень депрессии по ШДГ в основной группе по сравнению с контрольной регистрировался на 6-й неделе исследования, а на 9-й и 10-й неделях различии между группами были близки к статистически достоверным (табл. 3).

Шкала тревоги Гамильтона (ШТГ). Уровень тревоги по этой шкале в основной группе статистически значимо отличался от исходных значений на 4-13-й неделях исследования, в то время как в контрольной группе - только на 12-13-й неделях. Уровень тревоги по ШТГ в основной группе больных был достоверно ниже, чем в группе сравнения, на 5-11-й неделях исследования (табл. 3).

Шкала депрессии Цунга (ШДЦ). Уровень депрессии по самооценочной шкале Цунга достоверно отличался от исходных значений на 4-13-й неделях в основной группе больных н на 6-11 й и 13-й неделе в группе сравнения. Значимых различий между фуппами по данному показателю выявлено не было (табл. 3).

Шкала реактивной тревоги (РТ) и личностной тревожности (ЛТ) Спилбергера-Ханина (РТ С-Х и ЛТ С-Х). Достоверное снижение РТ и ЛТ в основной группе больных поданному тесту происходило к 5-6-й неделям лечения, и в последующие недели эти показатели оставались значимо ниже исходных. В контрольной группе обе этих переменных снижались, однако в силу высокой межиндивидуальной вариабельности это снижение не достигало статистически достоверного уровня. Значимых различий между группами по данным показателям выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3. Динамика психометрических показателей а процессе лечения

Шкалы Вид терапии Значения психометрических показателей по неделям исследования (M±SE)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
ШДМА эсциталопрам 14,9±0,6 13,2±0,6 12,2±0,6 10,9+±0,7 9,6+±0,7 8,1+±0,8 9,4+±0,8 7,6+±0,9 6,0+±0,8 7,4+±1,0 5,7*±1,04 5,5*±1,0 4,4*±1,0
плацебо 14,7±0,5 14,1±0,5 13,1±0,6 11,9±0,7 11,5±0,8 11,9+±0,9 10,8+±1,0 10,5+±1,1 8,7+±1,5 10,4±1,3 9,7*±1,5 8,7*±1,2 7,5*±1,5
ШДГ эсциталопрам 14,4±0,5 12,5±0,5 12,1±0,6 10,8+±0,7 9,4+±0,7 8,6*±0,8 9,3*±0,8 8,19*±0,9 6,3+±0,8 6,4*±1,0 5,5*±1,0 6,4*±1,0 4,8*±1,0
плацебо 14,4±0,5 13,6±0,5 11,7±0,6 11,7±0,7 10,7*±0,8 11,2*±0,9 10,7±1,0 9,4+±1,1 9,4±1,4 9,0*±1,3 7,4*±1,4 7,7*±1,2 6,0*±1,4
ШГГ эсциталопрам 12,0±0,5 11,1±0,5 10,3±0,6 8,8+±0,7 7,1+±0,7 6,1*±0,8 7,3*±0,9 6,3+±0,9 5,0+±0,9 5,0+±1,0 3,3+±1,0 5,1+±1,0 3,3+±1,0
плацебо 12,0±0,5 11,6±0,5 10,9±0,6 10,3±0,7 10,2*±0,8 10,7*±0,9 10,0*±1,0 9,9*±1,1 9,0*±1,4 9,0*±1,3 7,5*±1,4 7,6*±1,2 5,7+±1,4
ШДЦ эсциталопрам 42,5±1,1 40,2±1,1 37,5±1,3 34,1*±1,4 32,7*±1,4 29,7+±1,6 32,2+±1,7 31,2+±1,8 30,7+±1,7 30,5+±1,9 29,4*±2,1 27,3*±2,0 27,1*±2,0
плацебо 41,5±1,8 38,8±1,1 37,1±1,2 36,8±14 35,4±1,6 33,2*±1,9 33,1*±2,0 31,9+±2,3 27,3+±3,0 29,3+±2,7 28,8+±3,0 33,4±2,4 27,6*±3,0
ЛТС-Х эсциталопрам 46,4±1,3 46,6±1,3 45,7±1,5 45,8±1,6 41,9±1,7 38,8*±1,8 40,7±1,9 37,9+±2,1 39,8±1,9 35,8+±2,2 35,8+±2,4 34,4+±2,3 33,5+±2,8
плацебо 45,9±1,2 44,7±1,3 41,9±1,4 43,8±1,6 42,1±1,8 39,9±2,2 40,7±2,3 41,0±2,6 38,4±3,4 40,0±3,1 38,4±3,4 41,4±2,8 39,0±3,4
РТС-Х эсциталопрам 48,5±1,3 48,2±1,3 46,4±1,5 44,7±1,7 40,4*±1,7 38,4*±1,9 39,7+±2,0 37,1+±2,1 38,7+±2,0 35,7+±2,3 34,5+±2,5 35,9+±2,4 34,3+±2,1
плацебо 47,0±1,3 46,5±1,3 44,0±1,5 44,2±1,7 42,1±1,9 41,3±2,3 39,2±2,4 41,8±2,7 38,1±3,6 40,4±3,2 35,1±3,6 39,5±2,9 37,4±3,6
ПШПВ А эсциталопрам 7,2±0,7 6,5±0,7 5,6±0,8 4,9±0,8 2,5*±0,9 2,1*±0,9 2,0*±1,1 2,0*±1,1 2,7*±1,1 3,2±1,1 2,2+±1,3 2,2+±1,2 2,1+±1,2
плацебо 6,8±0,6 5,4±0,7 4,6±0,7 4,6±0,8 3,4±0,9 5,8*±1,1 2,8±1,2 3,8±1,3 3,1±1,8 3,5±1,6 3,6±1,8 2,8±1,4 2,8±1,8
ПШПВ А эсциталопрам 7,2±0,7 6,5±0,7 5,8±0,8 4,9±0,8 2,5+±0,9 2,1+±0,9 2,0+±1,1 2,0+±1,1 2,7+±1,1 3,2±1,1 2,2+±1,3 2,2+±1,2 2,1+±1,2
плацебо 68±0,6 5,4±0,7 4,6±0,7 4,6±0,8 3,4±0,9 5,8+±1,1 2,8±1,2 3,8±1,3 3,1±1,8 3,5±1,6 3,6±1,8 2,8±1,4 2,8±1,8
ОКШП ВА эсциталопрам 16,2±1,1 12,9±1,1 11,8±1,3 9,7*±1,4 5,5+±1,4 4,3+±1,6 3,5+±1,7 3,6+±1,8 3,4+± 1,7 4,0*±1,9 3,3+±2,1 3,8+±2,0 2,3+±2,0
плацебо 14,8±1,1 10,3±1,1 8,8*±1,2 9,2±1,4 6,9+±1,6 10,0+±1,8 6,1+±2,0 8,2±2,3 7,0±3,0 7,2±2,7 8,2±3,0 4,4+±2,4 3,8+±3,0
ВАШП ВА эсциталопрам 22±0,3 2,0±0,3 1,7±0,3 1,5±0,3 0,8±0,3 0,5+±0,4 0,7±0,4 0,8±0,4 0,5+±0,4 0,6±0,4 0,9±0,5 0,8±0,5 0,6±0,5
плацебо 2,1±0,2 1,5±0,3 1,5±0,3 1,5±0,3 1,3±0,4 1,6*±0,4 1,7±0,5 1,3±0,5 1,3±0,7 1,0±0,6 1,3±0,7 1,2±0,6 0,5±0,7
Примечания:
1. Достоверность различий между группой плацебо и группой эсциталопрама (ANCOVA, Т-тест с поправкой Бонферони для post hoc сравнений) * - р<0,05
2, Достоверность различий показателей на различных сроках лечения от исходных (ANCOVA. Т-тест с поправкой Бонферони для post hoc сравнений): + - р<0,05.

Таблица 4. Активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП)

Вид терапии Значения ГГТП по неделям исследования (M±SE)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
S-циталопрам 105,7±5,5 93,4±8,4 82,1±8,8 71,0±9,2 69,3±9,7 53,6*±9,2 59,3*±11,0 59,8+±11,9 65,9±10,3 55,9+±11,9 55,5+±11,0 60,8±11,9 60,0*±11,0
Плацебо 114,8±5,7 81,4±8,9 82,3±9,9 84,6±0,7 60,1*±9,7 81,2±13,0 78,0±13,0 57,2±16,8 85,6±16,8 75,8±14,6 73,7±16,8 54,2±16,8 58,0±20,6
Примечания:
1. Достоверность различий между группой плацебо и группой эсциталопрама (ANCOVA, Т-тест с поправкой Бонферони для post hoc сравнений): * - р<0,05.
2. Достоверность различий показателей на различных сроках лечения от исходных (ANCOVA, Т-тест с поправкой Бонферони для post hoc сравнений) + - p<0,05

Шкалы оценки патологического влечения к алкоголю (ПВА). В настоящем исследовании нами использовались три шкалы квантифицированной оценки ПВА: Пенсильванская (ПШПВА), обсессивно-компульсивная (ОКШПВА) и визуальная аналоговая (ВЛШПВА). По данным ПШПВА в основной группе интенсивность ПВА достоверно отличалась от исходных значений на 5-13-й неделях исследования. В контрольной группе, несмотря на постепенное снижение ПВА, изменения не были статистически значимыми. Достоверные различия в выраженности ПВА между основной и контрольной группой отмечались на 6-й неделе исследования. Весьма сходной была динамика ПВА по данным ОКШПВА - с существенно более выраженными достоверными различиями показателей в последующие недели лечения от исходных значений в основной группе, а также с незначительными межгрупповыми различиями (на 6-й неделе). Показатели ПВА поданным ВАШПВА в основной группе значимо отличались от исходных значений только на 6-й и 9-й неделях исследования. В кон тральной группе значимые изменения по данным ВАШПВА отсутствовали, также как и межгрупповые различия (табл. 3).

Динамика биохимических показателей

Гамма глутамилтранспептидаза (ГГТП). Уровень ГГТП в крови больных основной группы был статистически достоверно ниже исходных значений на 6-8-й, 10-11-й и 13-й неделях исследования, в то время как в контрольной группе - только на 5-й неделе (табл. 4) Значимые различия в активности данного энзима между группами отсутствовали.

Показатели потребления алкоголя и выбывания из исследования

Выбывание из программы исследования. В основной группе больных программу лечения закончили в ремиссии 10 человек, у 10 больных наступил рецидив алкоголизма, и еще 9 больных выбыли из исследования по другим (не связанным с основным заболеванием) обстоятельствам. В контрольной группе закончили исследование в ремиссии всего 5 человек, выбыли по рецидиву алкоголизма 20 человек, и 6 больных выбыли из исследования по другим (не связанным с основным заболеванием) обстоятельствам Различия между группами по показателям завершения программы лечения и рецидиву алкоголизма были статистически значимы (р<0,05; критерий Фишера).

Результаты анализа выживаемости Каплана-Мейера также продемонстрировали существенно лучшее удержание в программе лечения в группе больных, получавших эсциталопрам (рис.). Различия между основной группой и группой сравнения были статистически достоверны (значимость различий по критерию χ2 Мантеля-Кокса = 0,029).

Показатели ремиссии и употребления алкоголя. Количество дней употребления алкоголя, верифицированное методом ретроспективного анализа, в основной группе больных (31 день) было достоверно меньше, чем в контрольной группе (46 дней) (р<0,05; критерий Фишера) Относительно небольшое число дней употребления алкоголя в группах обусловлено тем, что при расчете данного показателя учитывались только срывы без рецидивов (т.е. больные, у которых наступал рецидив, исключались из исследования первым днем рецидива - см. выше критерии исключения из исследования). Средняя продолжительность ремиссии в основной группе (6,6±0.9 недель) была несколько выше, чем в контрольной (4,9±0,7), однако эти различия не были достоверными. Время до первого употребления алкоголя («срыва ремиссии») между группами практически не различалось: 4.6±3,2 недели в основной группе против 5,0±2,7 недели в контрольной.


Рис. Результаты анализа выживаемости Каплана-Мейера
Примечания:
1. Препарат №1 - эсциталопрам. Препарат №2 - плацебо.
2. Достоверность различий по методу χ2 Мантеля-Кокса = 0,029
3. Анализ произведен по событию «рецидив зависимости»


Общие показатели эффективности терапии

Шкала общего клинического впечатления (ШОКВ). К концу курса лечения очень значительное или значительное улучшение отмечалось у 10 больных основной группы и у лишь у 3 больных контрольной группы (р<0.05, критерий Фишера).

Шкала оценки общего функционирования (ШООФ). Исходно группы имели примерно одинаковые оценки по ШООФ (61,1±1.7 в основной группе; 61,4±1,1 в контрольной) Через 1,5 месяца (середина исследования) показатели общего функционирования в основной группе были достоверно выше, чем в контрольной (74,3±2,7 против 62,2±4,3; р<0,05, тест Манна-Уитни) Примерно такая же разница между основной и контрольной группой к концу лечения сохранялась (82,0±2,9 в основной группе; 71,7±6,5 в контрольной; р=0,1), однако она не достигала уровня статистической достоверности в связи с увеличением статистической ошибки средней и снижением числа больных в группах к концу курса лечения.

Показатели переносимости терапии

Побочные эффекты. В основной группе больных побочные эффекты отмечались у 15 человек из 29 (51,72%), в то время как в контрольной группе - у 7 человек из 31 (22,58%) (р<0,05, критерий Фишера). Наиболее частыми нежелательными явлениями в основной группе были раздражительность, тошнота, вялость, сухость во рту и увеличение веса. По причине побочных эффектов в основной группе отказалось от участия в исследовании 2 человека, а в контрольной - 1.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты данного исследования убедительно свидетельствуют о том, что эсциталопрам является эффективным средством купирования аффективных нарушений начального периода ремиссии у больных алкоголизмом В силу спонтанной динамики, характерной для умеренно выраженных аффективных расстройств при алкоголизме на начальном этапе ремиссии, исходно повышенные показатели тревоги и депрессии в обеих группах постепенно снижались. Однако выраженность депрессии по шкалам объективной врачебной оценки (Монтгомери-Ашберг и Гамильтона) у больных, получавших эсциталопрам, уменьшалась значимо раньше н на протяжении нескольких недель исследования была достоверно ниже, чем в контрольной группе (плацебо). Различия в анксиолитическом действии эсциталопрама и плацебо, измеренные с помощью шкалы тревоги Гамильтона, оказались еще более выраженными: уровень тревоги в основной группе больных был достоверно ниже такового в контрольной на протяжении большей части исследования. Показатели тревоги и депрессии по субъективным шкалам оценки этих расстройств (Спилбергера и Цунга) также продемонстрировали преимущество эсциталопрама. заключающееся в более быстрой редукции этих нарушений у больных основной группы. Однако достоверные различия между группами по шкалам Спилбергера и Цунга отсутствовали, что. по-видимому, обусловлено большей межиндивидуальной вариабельностью субъективных оценок данных симптомов Таким образом, полученные в настоящем исследовании результаты хорошо согласуются с опубликованными ранее многочисленными данными о выраженном антидепрессивном [13, 21] и анксиолитическом [44, 47] действии эсциталопрама.

Более быстрая и существенная редукция тревоги и депрессии в группе больных, получавших эсциталопрам. сопровождалась достоверной редукцией интенсивности патологического влечения к алкоголю в основной группе по всем трем использованным в данной работе шкалам его оценки, в то время как достоверные изменения ПВА в контрольной группе практически отсутствовали. Таким образом, эсциталопрам обнаружил отчетливое антикрэйвинговое действие при алкоголизме.

С результатами влияния эсциталопрама на ПВА хорошо согласуются дан ние о ремиссиях и употреблении алкоголя: в основной группе больные значимо лучше удерживались в программе лечения, число завершивших лечение больных было достоверно выше, а число дней употребления ими алкоголя было значимо меньше. Эти результаты косвенно подтверждаются данными о более выраженном относительно исходного уровня снижении активности ГГТП (маркера массивного потребления алкоголя) у больных, получавших эсциталопрам. Таким образом, в настоящем исследовании эсциталопрам способствовал стабилизации ремиссии и профилактике рецидива у больных алкоголизмом. Ранее в литературе отмечалось как наличие положительного эффекта применения циталопрама для стабилизации ремиссий при алкоголизме [34]. так и его отсутствие [14,32]. Возможно, что убедительно продемонстрированная нами в данной работе эффективность эсциталопрама в отношении стабили зации ремиссий при алкоголизме и его выраженное антикрэйвинговое действие обусловлены тем, что в настоящее исследование включались только коморбидные больные, у которых зависимость от алкоголя сочеталась с депрессией легкой или средней степени выраженности. Более высокая результативность применения антндепрессантов для лечения алкоголизма у таких коморбидных бальных отмечалась ранее в обзоре Н. Pettinati [36], что. возможно, обусловлено интимной взаимосвязью аффективной патологии и зависимости от алкоголя. Другими возможными причинами более высокой эффективности эсциталопрама при алкоголизме, продемонстрированной в данном исследовании, по сравнению с полученными ранее противоречивыми результатами применения его предшественника - циталопрама, могут быть большие выраженность и селективность эсциталопрама в отношении ингибирования обратного захвата серотонина, обусловливающие его превосходство над циталопрамом в отношении аффективной патологии [13,21].

Следует отметить, что общая экспертная оценка врачом эффективности терапии и социального функционирования (данные ШОКВ и ШООФ) также убедительно продемонстрировали преимущества эсциталопрама над плацебо.

Хотя частота побочных эффектов у больных основной группы была значимо выше, все они были несильно выражены, не требовали какой-либо терапии.

Таким образом, проведенное нами двойное слепое рандомизированное плацебо-контралируемое исследование показало, что эсциталопрам эффективно купирует депрессию и тревогу умеренной и легкой степени выраженности у больных алкоголизмом, обладает антикрэйвинговым действием, а также обеспечивает стабилизацию ремиссии при алкоголизме, сочетающемся с аффективными расстройствами.

Литература

  1. Айзберг О Р. Диагностика н лечение алкогольной зависимости / О.Р. Айзберг, А.А. Александров. - Минск. 2007. - 22 с.
  2. Бокий И В Аффективные нарушения у больных алкоголизмом и вопросы терапии //Аффективные нарушения при алкоголизме / Под ред. И В. Бокий.-Л.. 1983. С. 5-9.
  3. Винницкая Е.В. Алкогольная болезнь печени: клиническое течение, терапия / Е.В Винницкая //Гастроэнтерология. 2007. № 13. С. 53-58.
  4. Ерышев О.Ф Нозологическая коморбидность в наркологической практике / ОФ. Ерышев //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2007 Т. 107. .4s 1.С. 21-25.
  5. Ерышев ОФ. Современные тенденции фармакотерапии больных с алкогольной зависимостью / О Ф. Ерышев. В.В Аркадьев. К. Эбонг // Психиатрия и психофармакотерапия 2003. Т. 5. №6. С. 248-250.
  6. Инанец Н Н Алкогольная зависимость / Н.Н. Иванец, И.П. Анохина // Врач. 2004 №6. С. 11-14
  7. Кошкина ЕЛ. Медицинские, социальные и экономические последствия наркомании и алкоголизма / Е А. Кошкина. Ш.И. Спектор, В. Г. Сенцов и дп - М : ПЕР СЭ, 2008.-288 с.
  8. Крупицкий Е М. Современные фармакологические методы стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов в наркологии / Е М. Крупицкий, Р.Д. Илюк, О.Ф Ерышев и др. //Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2009. № 1 (Наркология). С. 12-27.
  9. Малин Д.И. Депрессии у больных алкоголизмом / Д.И. Малин, Е.В. Ян кип. В.М. Медведев, Ковалев А В. //Психиатрия и психофармакотерапия 2004 Т. 6. № 5. С. 243-245.
  10. Рыбакова Т.Г. Клинико-психологическая характеристика и диагностика аффективных расстройств при алкоголизме / Т.Г. Рыбакова, Т.Н Балашова. - Л., 1988. - 27с.
  11. Ханин ЮМ. Краткое руководство по применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д Спилбергера / Ю М. Ханин. -Л • ЛНИИФК 1976 - 18с.
  12. Anion R F. The obsessive compulsive drinking scale / RJ\ Anton,D.H Moak P.K. Latham //Arch. Gen. Psych. 1996. Vol. 53. №3. P. 225-231.
  13. Aquier P. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: A metaanalysis / P. Aquier, S. Robtail, P.M. Lorca et al. //Int. J. Psych Clin Prac 2003. Vol. 7. P. 259-268.
  14. Balldin J. Effect of citalopram on alcohol intake in heavy drinkers / J. Bal-Idin, U. Berggren, J. Engel et al. //Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1994. Vol. 18. P 1133-1136.
  15. BusnerJ. The Clinical Global Impressions Scale: Errors in Understanding and Use / J. Busner, S.D. Targum, D.S. Miller //Compr. Psychiatry 2009 Vol. 50. № 3. P. 257-262.
  16. Caldwell E.E. Long-term citalopram maintenance in mice: selective reduction of alcohol-heightened aggression / E E. Caldwell, K.A Miczek // Psychopharmacology (Berl) 2008 Vol 196. №3. P. 407-416.
  17. Crocq M A. Depression and alcohol / M.A. Crocq //Depression and addiction. WPA Bulletin on Depression. 2001. Vol. 5. № 23. P. 1-4.
  18. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: Fourth Edition (DSM-IV) Frances A.. Pincus H.A.. First M B (eds). Substance Related Disorders - 1994. P. 325-346.
  19. Farren C.K. Serotonin and alcoholism: Clinical and experimental research / C.K. Farren //J. Serotonin Res. 1995. Vol. 2. № 1 P. 9-26.
  20. Flannery B.A. Psychometric properties of the Penn alcohol cravingscale / B.A. Flannery, J R. Volpicelli, H.M. Pettinati //Ale. Clin. Exp. Res 1999 Vol 23 № 8. P. 1289-1295.
  21. Gorman J.M. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorders: Pooled analysis of placebo controlled studies / J.M. Gorman, A. Korotzer. G. Su //CNS Spectrums. 2002. Vol. 7. P. 40-44
  22. Grant B.F Comorbidity between DSM-IV alcohol use disorders and major depression: results of a national survey / B.F. Grant, T.C. Harford // Drug Alcohol Depend. 1995. Vol. 39. P. 197-206
  23. Hamilton M A rating scale for depression / M. Hamilton //J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1960. Vol. 23. P. 56-62
  24. Hamilton M. Development of a rating scalc for primary depressive illness / M. Hamilton //Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1967. Vol. 6. P. 278-296.
  25. Hautzinger M. Combination treatment with SSRI and cognitive behavior therapy for relapse prevention of alcohol-dependent men. Results of a randomized, controlled multicenter therapeutic study / M. Hautzinger, H. Wetzel, A. Szegedi et al. //Nervenarzt. 2005. Vol. 76. № 3. P. 295-307.
  26. Kranzler H.R. Placebo-controlled trial of fluoxetine as an adjunct to relapse prevention in alcoholics / H.R. Kranzler, J A Burleson, P. Korner et al. //Am. J. Psych. 1995. Vol. 152. P. 391-397.
  27. McLellan A. T. An improved diagnostic evaluation instrument for substance abuse patients. The Addiction Severity Index / A T. McLellan, L. Luborsky, G.E. Woodyetal.//J. Nerv. Ment. Dis. 1980. Vol. 168. № 1. P. 26-33
  28. Moak D H. Sertraline and cognitive behavioral therapy for depressed alcoholics: results of a placebo-controlled trial / D.H. Moak, R.F. Anton, P.K. Latham et al. //J. Clin. Psychopharmacol. 2003. Vol. 23. №6. P. 553-562.
  29. Montgomery SA A new depression scale designed to be sensitive to change / S.A Montgomery, M. Asberg //Br. J. Psychiatry. 1979. Vol. 134. P. 382-389.
  30. Muhonen L.H. Treatment of alcohol dependence in patients with comorbid major depressive disorder - predictors for the outcomes with memantine and escitalopram medication / L.H. Muhonen, J. Lahti, D. Sinclair et al. //J. Subst. Abuse Treat. 2008. Vol. 3. P. 20-22.
  31. Naranjo СЛ. Clinical pharmacology of serotonin-altering medications for decreasing alcohol consumption / C.A. Naranjo, K.E. Bremner // Alcohol. Alcohol. Suppl. 1993. Vol 2. P. 221-229.
  32. Naranjo C.A. Effects of citalopram and a brief psycho-social intervention on alcohol intake, dependence, and problems / C.A. Naranjo, K.E. Bremner, K.L. Lanctot //Addiction. 1995. Vol. 90. P. 87-99.
  33. Naranjo C.A. Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers / C.A. Naranjo, K.E. Kadlec, P. Sanhueza et al. //Clin. Pharm. Therap. 1990. Vol. 47. P. 490-498.
  34. Naranjo C.A. Citalopram decreases desirability, liking, and consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers / C.A. Naranjo, C.X. Poulos, K.E Bremner et al. //Clin. Pharm. Therap. 1992. Vol. 51. P. 729-739.
  35. Overall I.E. The brief psychiatric rating scalc / J.E. Overall, D.R. Gorham // Psychological Reports. 1962. Vol. 10. P. 799-812
  36. Pettinati H.M. Antidepressant treatment of co-occurring depression and alcohol dependence / H.M. Pettinati //Biol. Psychiatry. 2004. Vol. 56. P. 785-792.
  37. Pettinati Н.М. Sertraline treatment for alcohol dependence: interactive effects of medication and alcoholic subtype / H.M. Pettinati. J R. Volpicelli, II.R. Kranzler et al. //Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2000. Vol. 24. P. 1041-1049.
  38. Pettinati H.M. Medical Management Treatment Manual: A Clinical Research Guide for Medically Trained Clinicians Providing Pharmacotherapy as Part of the Treatment for Alcohol Dependence / H.M. Pettinati, R.D. Weiss. W.R. Miller, et al. - Bethesda, MD US Department of Health and Human Services. 2004 NIAAA COMBINE Monograph Series. Vol. 2.
  39. Ross HE. DSM-III alcohol abuse and dependence and psychiatric comorbidity in Ontario / HE. Ross //Drug Alcohol Depend. 1995. Vol. 39. №2. P. 111-128.
  40. Rosstnfosse C. SSR1 antidepressants and alcoholism / C. Rossintosse, J. Wauthy, J. Bertrand //Rev. Med. Liege. 2000. Vol. 55. №11. P. 1003-1010.
  41. Salloum J.M. Male depression, alcoholism and violence / I.M. Salloum, D.C. Daiey. M.E. Thase. - UK: Martin Dunitz Ltd.. 2000. - 97 p.
  42. Sobell M B The reliability of a timeline method for assessing normal drinker college students' recent drinking history: utility for alcohol research / M.B. Sobell. L.C. Sobell, F. Klajneret al. //Addict. Behav. 1986. Vol. 11. №2. P. 149-161.
  43. Spielberger CD Manual for the state-trait anxiety inventory / C D. Spiel-berger. R.L. Gorsuch, R E. Lushene. - Palo Alto, CA: Consulting Press, 1970.
  44. Stahl S. Escitalopram in the treatment of panic disorder: A randomized, double blind, placebo controlled trial / S. Stahl, I. Gergel, D. Li //J. Clin. Psych. 2003. Vol.64. P 1322-1327.
  45. Stella L. An open randomized study of the treatment of escitalopram alone and combined with gamma-hydroxybutyric acid and naltrexone in alcoholic patients / L. Stella, G. Addolorato. B. Rinaldi et al. //Pharmacol. Res. 2008. Vol. 57. № 4. P. 312-317.
  46. Tiihonen J. Citalopram in the treatment of alcoholism: A double-blind placebo-controlled study / J. Tiihonen, OP. Ryynanen. J. Kauhanen et al. //J. Pharmacopsychiatry. 1996. Vol. 29. P. 27-29.
  47. Waugh J. Escitalopram: Review of its use in the management of major depressive and anxiely disorders / J. Waugh. K. Goa //CN'S Drugs. 2003. Vol. 17. №5 P. 343-362
  48. Zung W.W.K. A self-rating depression scale / W.WX Zung //Arch. Gen. Psych. 1965. Vol. 12. P. 63-70.
7 октября 2015 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика