Мальтофер. Препарат следующего поколения: Фармакокинетика
СтатьиПредыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел
3.3. Фармакокинетика
Невозможно продемонстрировать биоэквивалентность ГПК, используя рутинные методы определения «площади под кривой сывороточного железа». Это объясняется тем, что ГПК имеет абсолютно иной механизм всасывания по сравнению с солями железа (III), в результате чего, после абсорбции, достигаются совершенно иные константы уровня железа сыворотки, его поглощения и элиминации, а также объем распределения.
Как показано на Рис. 3-3 и 3-4, у ГПК отсутствует подъем уровня сывороточного железа после введения, но уровень утилизации железа (= железо крови, Hb) сопоставим с таковым сульфата железа (Geisser и Mueller, 1987).
Рисунок 3-3
Фармакокинетика железа сыворотки: Здоровые крысы получали перорально ГПК или сульфат железа (II) в дозе 41,9 мг Fe/кг массы тела. Период наблюдения составлял 24 часа (Geisser и Mueller, 1987).
Рисунок 3-4
Фармакокинетика железа и гемоглобина крови: Уровень утилизации определяется как % от дозы введенного препарата. Крысам-самцам с анемией перорально вводили ГПК или сульфат железа (II) в дозе 2,2 мг Fe/кг массы тела. Период наблюдения составил 28 дней (Geisser и Mueller, 1987).
3.3.1. Всасывание и биодоступность железа
У животных:
В экспериментальных исследованиях после однократного и повторных введений ГПК животным изучали фармакокинетические параметры, а также распределение ГПК в различных органах в условиях анемии и в норме.
Johnson и Jacobs (1990)
Это исследование продемонстрировало, что степень поглощения железа из аскорбината железа и ГПК не различается.
У животных с гемолитической анемией, индуцированной введением лекарства или венесекцией, наблюдалось значительное, более чем на 40 %, увеличение абсорбции по сравнению с контрольной группой.
Эти результаты также объясняют то, что железо из ГПК всасывается только у особей с анемией. У животных, которым железо вводилось предварительно, его абсорбция прогрессивно снижалась по мере возрастания насыщения железом; аскорбинат железа и ГПК всасывались примерно в равной степени (см. Рис. 3-5).
Рисунок 3-5
Зависимость всасывания железа от уровня железа в организме. Группа № 1. Контрольные животные (не леченные); Группа № 2. Животные с гемолитической анемией; Группа № 3. Животные, которым проводилась венесекция; Группа № 4. Животные, которым проводилась венесекция и гипертрансфузия (угнетение эритропоэза); Группа № 5. Животные с парентерально восполненным уровнем железа (Johnson и Jacobs, 1990).
Эти результаты также объясняются особенностями механизма абсорбции железа, препятствующими его избыточному поступлению.
В то же время, это исследование демонстрирует одинаковую степень поглощения железа из аскорбината железа и ГПК, хотя их кинетические показатели на ранних этапах отличаются: абсорбции железа из ГПК замедлена по сравнению с аскорбинатом железа.
Кинетические особенности ранних этапов поглощения железа из двух источников коррелируют с различной скоростью накопления меченого железа в ферритине и трансферрине в клетках двенадцатиперстной и подвздошной кишки. Абсорбция железа из двух источников в течение 22 часов была сравнима, несмотря на первоначальные различия всасывания железа (см. Рис. 3-6).
Рисунок 3-6
Сравнительная кинетика всасывания ГПК и аскорбината железа. Сравнение кинетики всасывания радиоактивно меченых молекул аскорбината железа и ГПК. Процент всасывания определяется как процент железа, находящегося в организме, при измерении их количества во всем организме (Johnson и Jacobs, 1990).
Другое исследование показало грандиозную возможность утилизации 59Fe из ГПК при его дефиците, которая была отмечена в экспериментах на крысах. Спустя 28 дней у них в крови было обнаружено более 80 % введенной дозы 59Fe, а в печени только около 11% дозы. Напротив, более радиоактивная фракция обнаруживается в печени крыс контрольной группы по сравнению с крысами, имеющими дефицит железа. Всасывание железа из ГПК было чуть ниже, чем из сульфата или хлорида железа (II) у особей с недостатком железа (Schafer и Forth, 1984).
В заключении нужно отметить, что все вышеупомянутые фармакокинетические исследования на животных показали, что степень абсорбции железа у ГПК и неорганических солей железа сравнима у животных, страдающих анемией. Несмотря на сравнимый уровень всасываемого железа, терапевтическое преимущество ГПК очевидно, если принимать во внимание хорошую переносимость этого комплекса.
У человека:
Jacobs с соавторами (1984)
В этом исследовании, абсорбция железа оценивалась с помощью методики двойных изотопов непосредственно после введения эквивалентных доз простых солей железа и ГПК больным, которым для лечения идиопатического гемохроматоза или симптоматического эритроцитоза выполняли венесекцию (см. Рис. 3-7). В первом исследовании биодоступность железа определялась при назначении сульфата железа и ГПК в физиологических дозах - 5 мг (группа №1; n=4) и терапевтических дозах - 50 мг (группа №2; n=13). В группе № 1, средний уровень абсорбции из соли составлял 47,77 % ± 14,58 %, а из ГПК 46,56 % ± 17,07 %. В группе №2, средний уровень абсорбции из соли был равен 32,92 % ± 13,42 %, а из ГПК 27,07 % ± 6,50 %.
Рисунок 3-7
Принцип методики двойных изотопов. Радиоактивно меченые простая соль железа или ГПК принимаются внутрь. Часть дозы выделяется, а оставшаяся часть всасывается; последняя попадает в плазму и распределяется между запасами и вновь образующимся гемоглобином. Образец крови позволяет оценить всасывание и провести сравнение между двумя различно помеченными препаратами (Jacobs с соавторами, 1979).
Результаты показали, что биодоступность железа была одинаковой для обоих лекарственных препаратов.
Во втором исследовании, для сравнения абсорбции эквивалентных доз фумарата железа и ГПК использовали 100 мг железа в форме жевательных таблеток (группа №3). Средний уровень абсорбции из фумарата железа составил 10,25 % ± 6,89 % и из препарата Мальтофер® жевательные таблетки 10,68 % ± 4,68 % (см. Рис. 3-8).
Рисунок 3-8
Сравнение биодоступности ГПК и простых солей железа. Биодоступность эквивалентных доз сульфата железа (II) (5 - 50 мг) и фумарата железа (II) (100 мг), а также элементарного железа в виде полимальтозного комплекса (ГПК). Не обнаружено статистически значимого различия величины абсорбции как физиологических, так и терапевтических доз железа при сравнении двух форм препаратов железа с использованием методики двойных изотопов (Jacobs с соавторами, 1984).
Не обнаружено статистически значимого различия величины абсорбции как физиологических, так и терапевтических доз железа при сравнении двух форм препаратов железа с использованием методики двойных изотопов. Другими словами, для синтеза гемоглобина железо одинаково доступно из простых солей и ГПК (р>0,20), а между степенью его абсорбции и уровнем ферритина плазмы существует обратная корреляция (р>0,001). Эта отрицательная корреляция между уровнем ферритина плазмы и количеством абсорбируемого железа подтверждает важность взаимоотношений между запасами железа в организме и степенью абсорбции из желудочно-кишечного тракта назначенного с терапевтической целью железа. Степень всасывания железа не коррелировала с концентрацией железа сыворотки, ее железосвязывающей способностью и процентом насыщения трансферрина.
По результатам обзоров были сделаны выводы, которые подвергают сомнению и опровергают старую концепцию о том, что комплексы трехвалентного окисного железа не биодоступны. Принимая во внимание низкий уровень токсичности комплексов стабильного, неионизированного железа (III), таких как ГПК, эти данные подтверждают пригодность данных соединений для заместительной терапии.
Предполагается, что ГПК переносит железо во время контакта со связывающими железо участками на поверхности клеток слизистой оболочки кишечника. В процессе всасывания формируется сложный комплекс, состоящий из железа, полимальтозного лиганда и связывающего участка клеток слизистой оболочки (конкурирующий обмен лигандами).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СОЛЕЙ ЖЕЛЕЗА
«Традиционные препараты железа»
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
Диссоциация
В физиологических условиях простые соли железа диссоциируют с выделением свободных ионов железа.
- «Препараты солей железа имеют неприятный металлический привкус».
- «Препараты солей железа могут вызвать окрашивание зубов».
Ионы железа, выделяющиеся в желудочно-кишечном тракте, после приема терапевтических доз, приводят к локальному раздражению и повреждению в месте высвобождения в желудке.
- «Препараты солей железа часто вызывают неприятные побочные эффекты, такие как тошнота, боли в животе, чувство переполнения и давления в области эпигастрия (плохая переносимость приводит к нерегулярному приему лекарства)».
Окисление
Для связывания с трансферрином и ферритином, иону железа (Fe II) необходимо превратиться в ион железа (Fe III) путем окисления. Во время этого окислительного процесса высвобождаются электроны. Эти электроны генерируют образование высокореактивных свободных радикалов, которые вызывают широкомасштабное повреждение клеток, например, перекисное окисление липидов, приводящее, в конечном счете, к гибели клеток.
- «Препараты солей железа токсичны и вызывают оксидативный стресс».
Нерастворимые осадки
С такими пищевыми компонентами как фитин (рис, соевая мука), таннин (чай, кофе) и фосфаты (рыба, морепродукты), а также с медикаментами (тетрациклин), ионы железа образуют нерастворимые соли, а, затем, выводятся с калом.
- «Препараты солей железа взаимодействуют с компонентами пищи и медикаментами. Существенно снижается биодоступность».
СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА КИШЕЧНИКА
Ферритин
Железо хранится в клетках в виде ферритина (или гемосидерина). Низкие концентрации ферритина обнаруживаются в плазме.
Трансферрин
Обмен железа в плазме происходит с помощью трансферрина и связан, главным образом, с синтезом и разрушением гемоглобина. Трансферрин отвечает за транспорт железа в организме.
Окисление
Для связывания с трансферрином и ферритином, иону железа (Fe II) необходимо превратиться в ион железа (Fe III) путем окисления. Во время этого окислительного процесса высвобождаются электроны. Эти электроны приводят к образованию высокореактивных, свободных радикалов, которые вызывают широкомасштабные повреждения клеток, например, перекисное окисление липидов, приводящее, в конечном счете, к гибели клеток.
- «Препараты солей железа токсичны и приводят к повреждениям под действием свободных радикалов».
Fe (II)
Свободные ионы железа имеют низкий молекулярный вес. При назначении терапевтических доз солей железа, свободные ионы железа выделяются в желудочно-кишечном тракте и проникают в кровь в прямой зависимости от вводимой дозы - путем пассивной диффузии - уже после того, как исчерпаны возможности физиологического транспортного механизма.
- «Препараты солей железа несут риск перенасыщения железом».
КРОВООБРАЩЕНИЕ И ХРАНЕНИЕ
Распределение
Трансферрин циркулирует по интерстициальным пространствам в печени, селезенке и костном мозге, и, гораздо медленнее, в мышцах и коже, а возвращается в кровоток через лимфатическую систему.
Окисление
Присутствие неионизированного или несвязанного железа Fe (II) вызывает широкомасштабные повреждения клеток, включая гепатоциты. Перекисное окисление липидов, влияя на транспорт электронов, может приводить к гибели клеток.
- «Препараты солей железа в высшей степени токсичны».
Хранение
В печени, селезенке и костном мозге обнаруживают особенно высокие концентрации ферритина.
Рисунок 3-9
Механизм действия солей железа
Рисунок 3-10
Механизм действия железо (III)-гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК).
Включение в гемоглобин
Железо в форме окиси железа (III), связанное с трансферрином, транспортируется в костный мозг; оно высвобождается в предшественниках эритроцитов, превращается в закись железа (II) и переносится в протопорфирин для синтеза гемоглобина.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЖЕЛЕЗО (III)-ГИДРОКСИД ПОЛИМАЛЬТОЗНОГО КОМПЛЕКСА (ГПК)
Мальтофер® «Препарат следующего поколения»
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
Ядро гидроокиси железа (III) окружено нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Железо в многоядерных центрах входит в состав структуры, подобной сывороточному ферритину.
В физиологических условиях ГПК стабилен.
+ «ГПК имеет приятный вкус».
+ «Окрашивание эмали зубов весьма маловероятно, даже после длительного применения ГПК».
ГПК не диссоциирует в желудочно-кишечном тракте с высвобождением ионов железа.
+ «ГПК демонстрирует хорошую переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает регулярный прием препарата».
+ «ГПК может приниматься внутрь вместе с пищей, что обеспечивает регулярный прием препарата».
Активная абсорбция
Предположительно, при контакте комплекса со связывающими железо участками на поверхности клеток слизистой кишечника происходит конкурентный обмен лигандами, уровень которых определяет скорость процесса абсорбции железа. Комплекс высвобождает необходимое количество железа, которое переносится через щеточную каемку мембраны на белке-переносчике и оттуда высвобождается для связывания с трансферрином или ферритином.
ГПК участвует в активном, контролируемом процессе. В связи с большим размером молекулы, ее пассивная диффузия примерно в 40 раз медленнее, чем у ионов железа.
+ «ГПК демонстрирует высокую безопасность. При применении ГПК не наблюдается перенасыщения организма железом».
СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА КИШЕЧНИКА
Активная абсорбция
Процесс активного всасывания происходит без образования высокореактивных токсичных свободных радикалов.
Ферритин
Железо хранится в клетках в виде ферритина (или гемосидерина). Низкие концентрации ферритина обнаруживаются в плазме.
Трансферрин
Обмен железа в организме происходит с помощью трансферрина, который связан, главным образом, с синтезом и распадом гемоглобина. Трансферрин отвечает за транспорт железа в организме.
+ «ГПК не порождает окислительные процессы, приводящие к повреждению клеток».
КРОВООБРАЩЕНИЕ И ХРАНЕНИЕ
Распределение
Трансферрин циркулирует по интерстициальным пространствам в печени, селезенке и костном мозге, и, гораздо медленнее, в мышцах и коже, а возвращается в кровоток через лимфатическую систему.
Хранение
В печени, селезенке и костном мозге обнаруживают особенно высокие концентрации ферритина.
Включение в гемоглобин
Железо в форме окиси железа (III), связанное с трансферрином, транспортируется в костный мозг; оно высвобождается в клетках предшественников эритроцитов, восстанавливается до закиси железа (II) и переносится в протопорфирин для синтеза гемоглобина.
3.3.2. Распределение и метаболизм железа
Geisser с соавторами (1992)
Коммерчески доступные препараты железа (5 % и 20 % декстран железа, комплекс декстрина железа (amylum), комплекс сахарозы железа, комплекс декстрина железа (maltrin), комплекс декстрана железа/сорбитола/лимонной кислоты, комплекс сахарозы железа/ глюконовой кислоты, железо аскорбиновая кислота/пуриновая кислота, хондроитинсульфат железа, имеющие различную химическую структуру и стабильность, предназначенные для парентерального введения, были исследованы с целью выявления их токсичности путем гистологического исследования различных органов. Было обнаружено, что ГПК с молекулярной массой около 52.300 Дальтон доставляет комплексное железо из сыворотки к эндогенным, связывающим железо, белкам с периодом полувыведения около 90 минут. После этого, железо забирается РЭС печени, а также трансферрином, апоферритином, селезенкой, и костным мозгом (см. Рис. 3-2). Затем оно быстро подвергается метаболическим изменениям и становится легкодоступным для эритропоэза. Комплекс не вызывал каких-либо гистологических повреждений в почках, надпочечниках или легких. Только в селезенке, были обнаружены ограниченные некрозы, которые были зафиксированы только после введения дозы, намного превышающей рекомендованную ежедневную терапевтическую дозу для человека.
В заключение, можно сказать, что исследованные препараты железа - полимальтозный комплекс гидроокиси железа (III) и простые соли железа - «ведут» себя различным образом. Отличия в показателях токсичности и фармакокинетики могут быть объяснены и предсказаны на основании физико-химических свойств препаратов.
МАЛЬТОФЕР® «ПРЕПАРАТ СЛЕДУЮЩЕГО ПОКОЛЕНИЯ»
Готовится сообщение о способности ГПК проникать в материнское молоко. Учитывая особенности процесса всасывания, вероятность обнаружения ГПК как единого целого в материнском молоке является практически невозможной.
Молоко матери по природе содержит железо, связанное с лактоферрином. Какое количество железа из ГПК проникает в материнское молоко пока не установлено.
3.4. Взаимодействия
Хорошо известно, что неорганические соли двухвалентного железа Fe (II) образуют комплексы с компонентами пищи или лекарствами. Это происходит из-за того, что простые соли железа диссоциируют на двух- или трехвалентные ионы в водных растворах (октаэдрическая координационная сфера), формируя растворимые и/или нерастворимые комплексы железа с различными лигандными молекулами. Эти качества приводят к уменьшению всасывания железа. Поэтому, рекомендуется принимать соли железа (II) за 1 час до еды, т.е. натощак. Однако, в этом случае, чаще развиваются такие побочные реакции как раздражение желудка, изъязвление тонкой кишки и др.
В исследованиях in vitro, проведенных Geisser (1990), было показано, что ГПК может применяться перорально одновременно с различными лекарствами. Всасывание железа или других компонентов при этом не нарушается.
Такие компоненты пищи, как фитиновая кислота, щавелевая кислота, таннин, альгинат натрия, соли холина, витамины А, D3 и Е, соевое масло и мука, не вступают в какие бы то ни было взаимодействия с ГПК. Однако, фитиновая кислота, щавелевая кислота, таннин, альгинат натрия, реагируют с солями двух- и трехвалентного железа при значениях рН = 3,0; 5,5 и 8,0 с формированием комплексов железа. Триметиламин-N-оксид, который присутствует в рыбе, взаимодействует с сульфатом железа (II), вырабатывая содержащие железо (III) продукты реакции, однако, он не реагирует с ГПК.
Различные типы соевой муки не продемонстрировали необратимого всасывания или преципитации с ГПК, в отличие от сульфата железа. Антациды, содержащие гидроокись алюминия, тальк, ионообменные смолы или другие не абсорбирующиеся, нерастворимые компоненты, обратимо поглощали ГПК при значениях рН = 3,8-8,0, в то время как у сульфата железа (II), при рН=8,0, наблюдалась интенсивная необратимая абсорбция или преципитация. Взаимодействия между стероидными гормонами и сульфатом железа или ГПК не обнаружено.
Резюмируя полученные данные, необходимо отметить, что во время лечения ГПК не нужно соблюдать предосторожности в отношении состава пищи и времени ее приема, а также вида сопутствующего лечения, так как данные факторы не нарушают процесс перехода биодоступного железа в физиологическое, связанное с белками, железо.
Принимать Мальтофер® рекомендуется во время или сразу после еды.
Kaltwasser и Werner (1993) в своем сообщении суммировали результаты различных исследований, посвященных изучению абсорбции различных препаратов железа с учетом режима приема (до или после приема пищи). Авторы пришли к заключению, что одновременный прием пищи ухудшает всасывание железа из простых его солей, но оказывают благоприятный эффект на усвоение железа из ГПК (см. Рис. 4-21 в следующей главе).
3.5. Заключение по токсикологии и фармакологии
Результаты токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований показали, что ГПК значительно отличается от неорганических солей железа:
Так как взаимодействия между ГПК, компонентами пищи и хелатными лекарствами не выявлено, ничто не оказывает отрицательного влияния на перенос биодоступного железа из ГПК к физиологическим белкам, связывающим железо. Учитывая способность клеток слизистой 12-перстной и тонкой кишки всасывать железо, широко распространено мнение о том, что соли железа должны приниматься на голодный желудок. Однако, очень часто прием препаратов железа натощак сопровождается тошнотой, рвотой, а иногда и болями в желудке. Так как, большинство больных, которые страдают непереносимостью препаратов железа, стараются принимать их вместе с пищей, такой препарат железа как ГПК, который не взаимодействует с компонентами пищи и хелатными соединениями, обладает безусловным преимуществом.
Дополнительные и очень информативные данные по терапевтической безопасности ГПК и простых солей железа даны в следующей главе, где описывается клиническое использование препарата Мальтофер® (подраздел 4.2.).
Предыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел
