Эффективная стратегия лечения ОРВИ: противовоспалительное действие нового противовирусного препарата

Опубликовано в журнале:
« Doctor.Ru - INTERNAL MEDICINE » №9 (97), 2014 Е. Б. Павлова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Цель обзора: иммунопатогенетическое обоснование значимости противовоспалительной терапии острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).
Основные положения. Патофизиологической основой клинических проявлений ОРВИ является вирус-индуцированное воспаление, опосредуемое иммунокомпетентными клетками и цитокинами и реализуемое с участием гистамина. Поэтому ключевым звеном терапии ОРВИ является контроль воспаления для предотвращения гипервоспалительной реакции, приводящей к ухудшению течения и исхода болезни. Модулирующее действие Эргоферона на ИФН-γ, CD4, гистамин обеспечивает реализацию противовирусного и противовоспалительного ответов при ОРВИ.
Заключение. Наличие у Эргоферона противовирусного действия, противовоспалительного и антигистаминного эффектов в сочетании с отсутствием нежелательных эффектов способствуют более быстрому выздоровлению пациентов, снижению частоты осложнений заболевания и делает Эргоферон препаратом выбора для этиопатогенетической терапии ОРВИ.

Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), воспаление, противовоспалительная терапия, Эргоферон.

Обзор имеет своей целью дать иммунопатогенетическое обоснование значимости противовоспалительного компонента терапии ОРВИ и привлечь внимание практикующих врачей к возможности контроля над выраженностью противовоспалительной реакции с помощью комбинированного лекарственного препарата, содержащего аффинно очищенные антитела к эндогенным регуляторам: ИФН-γ, гистамину и CD4 в релиз-активной форме (Эргоферон).

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
СТАТИСТИКА, СОВРЕМЕННАЯ ЭТИОЛОГИЯ

Грипп и другие ОРВИ занимают лидирующие позиции по частоте случаев в мире и составляют от 60-70 до 90% всех инфекционных заболеваний у детей и взрослых [9, 13]. В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн заболевших гриппом и другими ОРВИ. Заболеваемость среди детей в 3-4 раза выше, чем у взрослых. Респираторные вирусы играют ведущую роль в этиологии пневмонии, являющейся одной из основных причин смерти детей в раннем возрасте [9]. Среди взрослых заболеваемость, риск серьезных осложнений и смертность при гриппе выше при наличии хронических заболеваний сердечно-сосудистой и респираторной систем, а также у лиц пожилого и старческого возраста.

Высокая распространенность ОРВИ связана с воздушно-капельным механизмом передачи и многообразием возбудителей: известно более 100 видов вирусов, способных вызывать заболевания респираторного тракта, среди которых клинически наиболее значимы вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные, адено-, корона-, риновирусы [11]. В последние годы появляются данные о новых возбудителях: вирусе гриппа А/Калифорния/04/09, явившемся причиной пандемии 2009–2010 гг., метапневмовирусе, бока-вирусе, новых типах энтеро- и коронавирусов.

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
КЛЮЧЕВЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ СЕГОДНЯ

На сегодняшний день лекарственные препараты для лечения ОРВИ представлены средствами этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии, к числу которых относятся противогриппозные химиопрепараты (ингибиторы нейраминидазы, адамантаны), препараты ИФН, его индукторы и другие иммуномодуляторы, жаропонижающие, противовоспалительные, противокашлевые, отхаркивающие и муколитические, общеукрепляющие средства. Диагностика ОРВИ в повседневной практике, в связи с ограниченными возможностями идентификации возбудителя, базируется в основном на клинических данных. При гриппе, благодаря яркой клинической картине, возможен этиологический диагноз с назначением соответствующего средства этиотропной терапии, при других ОРВИ используют препараты широкого спектра неспецифического противовирусного действия.

Наличие у пациента сочетания синдромов интоксикации, лихорадки, поражения рото- и носоглотки, респираторных органов требует назначения одновременно с противовирусными препаратами жаропонижающих, болеутоляющих средств, препаратов для лечения ринита, ларингита, кашля и др.

Следовательно, возникает проблема полипрагмазии с повышением риска развития нежелательных явлений, снижением комплаентности (в связи с необходимостью соблюдения нескольких схем приема препаратов), а также увеличением сроков выздоровления, усугублением синдрома послевирус-ной астении. В целях оптимизации терапии ОРВИ остро необходим поиск эффективного и безопасного лекарственного препарата, сочетающего широкий спектр противовирусной активности с патогенетическим действием, позволяющим как можно быстрее купировать симптомы заболевания, предотвращая его тяжелое течение и развитие осложнений.

В последние годы растет количество исследований, подтверждающих, что врожденные и адаптивные иммунные механизмы регулирования являются ключевыми факторами, определяющими исход заболевания [23]. Постоянно пополняющийся банк научных данных по патогенезу ОРВИ делает очевидным тот факт, что разработка новых эффективных терапевтических стратегий для лечения ОРВИ требует детального понимания воздействия вирусной инфекции не только на клеточном, но и на молекулярном уровне. Изучение механизмов развития гриппа и других ОРВИ с учетом основных клинических синдромов является определяющим фактором в поиске новых подходов к лечению данных инфекций.

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА И РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЕ

В настоящее время сохраняется повышенный научный интерес к механизмам развития респираторных инфекций, в частности к вопросам иммунопатогенеза гриппа и других ОРВИ. Недавние исследования с использованием экспериментальных моделей значительно улучшили их понимание: доказана особая значимость острых воспалительных реакций, опосредованных участием макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток, Toll-подобных рецепторов, цитокинов, хемокинов; показана важность баланса и функциональной активности Т-клеток CD4 и CD8, включая полноценную экспрессию ИФН-γ СD4-клетками [13, 19, 21].

В последние годы обращает на себя внимание детальное изучение роли как Т-лимфоцитов CD4+, так и CD4-рецептора в формировании адекватного противовирусного ответа, реализации регулирующего и цитотоксического действия, осуществлении взаимосвязи с про- и противовоспалительными цитокинами при гриппе и других ОРВИ [17, 20, 24, 25, 29]. Установлено, что CD4+ Т-лимфоциты не только инициируют воспалительные реакции, но и модулируют их. Показана роль данных клеток в формировании противовирусного ответа, снижении риска тяжелого течения при сезонном (H3N2) и пандемическом (H1N1) гриппе, продемонстрировано их потенциальное значение для возникновения иммунного ответа на новые штаммы вируса гриппа [30].

Классический патогенез ОРВИ, включая грипп, характеризуется выраженным воспалительным компонентом. Воспалительная реакция, необходимая для эффективного подавления и элиминации возбудителя из организма, вызывает гибель собственных клеток и играет роль в развитии местных и общих симптомов болезни. Патофизиологической основой клинических проявлений ОРВИ является вирус-индуцированное воспаление слизистых оболочек различных отделов респираторного тракта с повышением активности клеточного и гуморального иммунитета и продукции провоспалительных медиаторов [8].

Доказано, что воспаление при ОРВИ, индуцированное распознаванием возбудителя, влияет на врожденный и адаптивный иммунный ответ, опосредованный T-клетками памяти CD4+ [28]. Т-клетки CD4+ выступают в качестве своеобразных организаторов адекватного иммунного ответа. Они дифференцируются в зависимости от локализации антигена в две субпопуляции Тh: Тh1 и Тh2, — различающиеся по набору цитокинов. Прогностическое значение при вирусной инфекции имеет дисбаланс в продукции Тh1- и Тh2-цитокинов, наблюдаемый при осложненном течении ОРВИ. Важную роль в активизации противовирусного иммунитета и сдерживании вирусной инфекции в первые дни после заражения играют ИФН и естественные киллеры (NK-клетки).

Распространение вируса в связи с разрушением естественного защитного барьера приводит к выработке в месте воспаления медиаторов иммунной системы и активации факторов неспецифической защиты, в первую очередь ИФН, дефицит которых ассоциирован с тяжелыми и осложненными формами гриппа и других ОРВИ [13].

Следует отметить, что большое значение для развития воспалительных реакций при ОРВИ, наряду с простагланди-нами, лейкотриенами, провоспалительными цитокинами, имеет гистамин, способствующий возникновению и развитию отека, гиперемии, гиперсекреции слизи, бронхоспазма и нарушению мукоцилиарного транспорта. Данные проявления воспалительной реакции, вместе с индуцированной медиаторами воспаления гиперреактивностью афферентных сенсорных нервных окончаний респираторного эпителия, лежат в основе формирования типичной клинической картины ОРВИ, которую составляют чихание, першение и боль в горле, заложенность носа, кашель с выделением мокроты [3, 10, 11]. Показано, что при экспериментальном заражении гриппом здоровых добровольцев концентрация гистамина на 3–5-е сутки достигает уровня, сопоставимого с таковым при аллергическом воспалении [27].

За последнее десятилетие опубликованы многочисленные данные, доказывающие связь повышения уровней биомаркеров воспаления с риском ухудшения исходов ОРВИ. Так, заслуживают внимания результаты двух международных обсервационных когортных исследований, проведенных под эгидой Международной сети стратегических инициатив в области глобальных исследований по ВИЧ (International Network for Strategic Initiatives in Global HIV Trials — INSIGHT). Была изучена взаимосвязь сывороточных маркеров воспаления и тяжести пандемического гриппа A(H1N1)pdm09 у 737 пациентов — 528 амбулаторных (исследование FLU 002) и 209 стационарных (исследование FLU 003) — на 64 клинических базах по всему миру. Показано, что статистически значимо более высокий риск развития осложнений при гриппе имеют как амбулаторные, так и стационарные пациенты с повышенными с первых дней заболевания уровнями про-воспалительных цитокинов и других регуляторов воспаления: ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, CD163, липополисахаридсвязывающего белка, моноцитарного хемотаксического протеина 1, хемокина IP-10 (p Изучена значимость силы воспалительного ответа при ОРВИ. Чем выше активность воспалительной реакции, тем интенсивнее цитокино- (ИФН-, ИЛ-) и антителообразование. Вместе с тем продукты, образующиеся при чрезмерной активности иммунологических и окислительно-метаболических процессов, обладают токсическими свойствами [13]. А избыточный воспалительный ответ способствует развитию тяжелых форм заболевания и осложнений, включая вирусную пневмонию [18, 26].

Таким образом, ключевым звеном патогенетической терапии ОРВИ можно считать противовоспалительное действие (модуляцию воспаления) с целью предотвращения развития гипервоспалительной реакции, приводящей к ухудшению течения заболевания и его исхода. При несомненной важности этиотропной терапии очевидна необходимость воздействия на доминирующую в патогенезе ОРВИ воспалительную реакцию, обусловливающую ряд общих и местных клинических проявлений заболевания.

Используемые в качестве жаропонижающих средств НПВП не могут решить задачу противовоспалительной терапии в силу особенностей схем их применения (относительно низкие дозы, разовый прием). Курсовое назначение НПВП сопряжено с большим количеством нежелательных эффектов (ульцерогенность, желудочно-кишечное кровотечение, диспепсические расстройства, нефропатия и др.).

Не вызывает сомнения, что рациональная лечебная тактика при гриппе и других ОРВИ должна быть направлена на обеспечение комплексного этиопатогенетического действия. Наиболее перспективным является использование комбинированных лекарственных средств, оказывающих влияние на интенсивность основных симптомов заболевания за счет сочетания выраженного противовоспалительного, антигистаминного и противовирусного эффектов без риска развития резистентности. При этом очень важно, чтобы такой универсальный препарат был удобным в использовании, имел хорошую переносимость, характеризовался минимумом противопоказаний и лекарственных взаимодействий.

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
НОВАЯ ИММУНОПАТОГЕНЕЗОРИЕНТИРОВАННАЯ СТРАТЕГИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Препаратом, отвечающим вышеперечисленным требованиям, является Эргоферон — результат многолетних фундаментальных и прикладных исследований научно-производственной компании «Материа Медика Холдинг». Эргоферон содержит аффинно очищенные антитела (АТ) к эндогенным регуляторам: ИФН-γ, гистамину и CD4 — в релиз-активной (РА)форме [6].

Эффективность Эргоферона напрямую связана с технологией его производства, при которой в процессе многократного уменьшения исходной концентрации каждого компонента происходит высвобождение уникальной фармакологической активности, названной релиз-активностью. Именно РА делает возможным одновременное деликатное модулирующее воздействие на различные звенья инфекционно-воспалительного процесса при ОРВИ независимо от возбудителя и, что очень важно, без риска гиперстимуляции иммунной системы и формирования резистентных штаммов вируса.

Фармакологической мишенью Эргоферона являются реакции лиганд-рецепторного взаимодействия ИФН-γ, СD4 и гистамина с их рецепторами на клетках-эффекторах. Компоненты, входящие в препарат, — РА АТ к важнейшим факторам иммунитета (ИФН-γ и СD4-рецептору) и медиатору воспаления (гистамину) — обладают единым механизмом действия: нормализуют функциональную активность и связывание эндогенных молекул (ИФН-γ, CD4 и гистамина) с рецепторами, а также функциональную активность клеток-продуцентов этих молекул [4, 6].

Многочисленными исследованиями доказана эффективность Эргоферона, обладающего комбинированным противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным действием в отношении широкого спектра возбудителей ОРВИ [1, 2, 4, 5, 7, 14, 16]. Усиленный противовирусный эффект Эргоферона обусловлен сочетанием действия РА АТ к ИФН-γ и к СD4. Воздействие на систему ИФН на фоне активации процессов распознавания вирусов системой CD4+клеток обеспечивает синергизм в реализации противовирусных эффектов. Так, РА АТ к ИФН-γ повышают вирусиндуцированную продукцию ИФН-γ и ИФН а/р, а также сопряженных с ними ИЛ (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.); улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН; восстанавливают цитокиновый статус; способствуют активации фагоцитоза и NK-клеток, восстановлению баланса Th1/Th2-активностей иммунного ответа и В-лимфоцитов с повышением продукции защитных антител (IgG и IgA), в том числе секреторного IgА, усиливающего местный иммунитет; способствуют торможению выработки аллергических антител (IgЕ). РА АТ к CD4-рецептору регулируют активность данного рецептора, представленного на антигенпрезентирующих клетках (макрофагах, дендритных клетках) и Тh-лимфоцитах 1-го и 2-го типов. Это приводит к повышению функциональной активности CD4-лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, а также субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20) [4].

Модуляция CD4-рецепторов ведет к усилению противовирусного действия Эргоферона как посредством стимуляции выработки СD4-клетками и NK-клетками ИФН-γ и других цитокинов, активации цитотоксических Т-клеток, макрофагов, так и путем вовлечения в процесс противовирусной защиты гуморального иммунитета со стимуляцией выработки антител В-клетками.

Противовоспалительное и антигистаминное действие Эргоферона реализуется преимущественно за счет эффектов РА АТ к гистамину. Последние модифицируют гиста-минзависимую активацию периферических и центральных H-рецепторов и, следовательно, снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают проницаемость капилляров, способствуют снижению выраженности сопутствующих инфекционному процессу аллергических реакций за счет подавления высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов. Это приводит к сокращению длительности и ослаблению выраженности отека слизистой оболочки носа, ринореи, кашля и чихания [5]. Кроме этого, в основе противовоспалительной активности Эргоферона лежит влияние РА АТ к ИНФ-γ и к CD4 на регуляцию баланса продукции про-и противовоспалительных цитокинов.

Наряду со всесторонним анализом противовирусного действия Эргоферона и его компонентов ряд доклинических исследований препарата был посвящен изучению его противовоспалительных свойств, в частности при аллергических заболеваниях (бронхиальная астма) [5, 7]. Терапевтически важной особенностью Эргоферона является высокая противовоспалительная активность с выраженным антиэкссудативным компонентом, которая продемонстрирована даже вне вирусной инфекции на моделях острого (каррагениновый отек) и подострого (формалиновый отек) воспаления. При этом выявленное в эксперименте противовоспалительное действие Эргоферона было сопоставимо с таковым у препарата сравнения — индометацина [7].

В ходе проведенных исследований доказано влияние Эргоферона на опосредованные гистамином механизмы инфекционного воспаления, что клинически проявляется в активном разрешении респираторных симптомов вирусной инфекции. Так, изучение воздействия Эргоферона на гистамининдуцированное сокращение ткани легкого в компании Eurofins Panlabs, Inc. (США, 2014) показало, что Эргоферон регулирует гистаминзависимую активность H-рецепторов [5].

В исследовании, проведенном в 2012 г. ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (г. Москва) совместно с Имперским колледжем (Imperial College, Лондон) на модели риновирусной инфекции на фоне экспериментальной IgE-зависимой бронхиальной астмы с оценкой уровня экспрессии генов ИФН в легких, клеточного состава и содержания цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), подтверждено, что Эргоферон модулирует воспалительный ответ как на молекулярном, так и на клеточном уровне [12, 15]. Выявлено, что под действием Эргоферона повышается экспрессия матричной РНК ИФН, снижается воспаление в легких и улучшается клеточный состав БАЛ, что способствует формированию полноценного защитного воспалительного ответа.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о противовоспалительном влиянии Эргоферона как на клеточную, так и на сосудистую фазу воспаления, проявляющемся на всем протяжении инфекционно-воспалительного процесса [5, 7, 12, 15]. Таким образом, трехкомпонентный состав Эргоферона позволяет воздействовать на различные механизмы инфекционно-воспалительного процесса и формировать адекватный противовирусный ответ широкого спектра. Следует отметить, что точки приложения и способ влияния компонентов препарата обеспечивают сбалансированность и синергию в реализации противовирусных, противовоспалительных и антигистаминных эффектов и это является очевидным достоинством Эргоферона.

Результаты доклинического изучения Эргоферона и его компонентов нашли свое подтверждение в ходе многочисленных многоцентровых рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности препарата, в которых приняли участие около 2000 пациентов разного возраста, включая детей и пожилых людей [1, 2, 14, 16]. Продемонстрировано, что Эргоферон формирует в организме человека комбинированный противовирусный и многогранный противовоспалительный ответ без развития побочных эффектов и нежелательных явлений.

Наиболее интересными представляются исследования, клинически и лабораторно демонстрирующие, наряду с противовирусным, противовоспалительный и антигистаминный эффекты препарата. В открытом сравнительном рандомизированном исследовании эффективности и безопасности применения Эргоферона в комплексной терапии гриппа и других ОРВИ у пациентов старше 18 лет показано, что оно позволяет нормализовать иммунный гомеостаз, статистически значимо сократить сроки проявления основных клинических симптомов ОРВИ, предупредить развитие бактериальных осложнений и обострений хронических заболеваний. При изучении концентрации гистамина у взрослых пациентов с ОРВИ в период разгара заболевания установлено ее увеличение до 1,34 ± 0,07 мкмоль/л, что статистически значимо выше верхней границы нормы для данного показателя у здоровых взрослых (р Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности Эргоферона в лечении гриппа и других ОРВИ у пациентов трудоспособного возраста выявило статистически значимое укорочение продолжительности катаральных симптомов, лихорадки и других проявлений общей интоксикации, снижение риска бактериальных осложнений, улучшение качества жизни и уменьшение продолжительности периода нетрудоспособности [14].

Клинически довольно сложно проследить в отдельности противовирусный и противовоспалительный эффекты препарата в силу их взаимно усиливающего действия и общих точек приложения в едином механизме патогенеза ОРВИ. Однако в открытом сравнительном рандомизированном исследовании по применению Эргоферона в комплексной терапии внебольничной пневмонии, развившейся спустя 7 дней от начала ОРВИ, подтверждено статистически значимое (p Таким образом, Эргоферон представляет собой практическую реализацию нового, иммунопатогенетически ориентированного подхода в противовирусной терапии гриппа и других ОРВИ, обладая полимодальной противовирусной активностью и выраженным противовоспалительным эффектом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенетическая и клиническая значимость воспалительного процесса при ОРВИ обусловливает важность и необходимость противовоспалительного действия средств, используемых в их терапии, включая влияние на опосредованные гистамином реакции.

Способность Эргоферона одновременно с широким спектром противовирусного действия производить противовоспалительный и антигистаминный эффекты делает его препаратом выбора для этиопатогенетической терапии ОРВИ. Универсальность действия, хорошая переносимость и отсутствие нежелательных эффектов Эргоферона, а также высокая комплаентность способствуют более быстрому выздоровлению и снижению частоты осложнений гриппа и других ОРВИ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Веревщиков В. К., Борзунов В. М., Шемякина Е. К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении Эргоферона // Антибиотики и химиотерапия. 2011. Т. 56. № 9–10. С. 23–26.
2. Геппе Н. А., Кондюрина Е. Г., Галустян А. Н., Пак Т. Е. и др. Жидкая лекарственная форма Эргоферона — эффективное и безопасное средство лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2014. Т. 59. № 5–6. С. 6–14.
3. Дворецкий Л. И., Полевщиков А. В., Соколов А. С. Эффективность противовоспалительной терапии при острых респираторных вирусных инфекциях у взрослых в амбулаторной практике: результаты программы «Эскулап» // Consilium Medicum. 2006. Т. 8. № 10. С. 20–25.
4. Дмитриев А. Н. Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) // Практ. медицина. 2014. № 7 (83). С. 14–20.
5. Жавберт Е. С., Дугина Ю. Л., Эпштейн О. И. Про ти -вовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований // Детские инфекции. 2014. № 1. С. 40–43.
6. Инструкция к лекарственному препарату Эргоферон. URL:
7. Крылова С. Г., Зуева Е. П., Гурьянова Н. Н., Дугина Ю. Л. и др. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности препарата Эргоферон на модели каррагенинового отека лапы у крыс // Сб. материалов XXI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». 2014. С. 271.
8. Носуля Е. В. Острая респираторно-вирусная инфекция — сложности диагностики и лечения // Мед. Совет. 2013. № 3. С. 20–26.
9. Осидак Л. В., Дриневский В. П., Цыбалова Л. М., Ерофеева М. К. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Под ред. Л. В. Осидак. СПб.: ИнформМед, 2010. 216 с.
10. Панякина М. А., Овчинников А. Ю. Кашель при ОРВИ. Взгляд оториноларинголога на возможности современной фармакотерапии // Рус. Мед. Журн. 2012. № 28. С. 1402–1406.
11. Рябова М. А. Внесезонные ОРВИ — лечение и профилактика // Лечащий врач. 2011. № 8. С. 98–102.
12. Секирина М. А., Тарасов С. А., Горбунов Е. А., Борщева А. А. и др. Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела // Сб. матер. IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. Уфа, 2013. С. 108–109.
13. Сергеева И. В., Камзалакова Н. И., Тихонова Е. П., Булыгин Г. В. Патогенeз острых респираторных вирусных инфекций и гриппа // Практ. мед. 2012. № 6 (61). С. 47–50.
14. Степанищева Л. А., Сосновских И. В., Кучина Т. Ф., Кремер О. А. и др. Эргоферон в лечении ОРВИ у взрослых: результаты рандомизированного клинического исследования // Доктор.Ру. 2012Спец.выпуск XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». С. 1-7.
15. Хаитов М. Р., Кареткина Г. Н. Респираторно-вирусные инфекции: проблемы и решения // Участковый терапевт. 2014. № 2. С. 9.
16. Шестакова Н. В., Загоскина Н. В., Самойленко Е. В., Минакова Е. Ю. и др. Эффективность и безопасность Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний // Доктор. Ру. 2012. № 8. Т. 76. С. 44-47.
17. Appay V. The physiological role of cytotoxic CD4(+) T-cells: the holy grail? // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 138. N 1. P. 10-13.
18. Berri F., L V. B., Jandrot-Perrus M., Lina B. et al. Switch from protective to adverse inflammation during influenza: viral determinants and hemostasis are caught as culprits // Cell. Mol. Life Sci. 2014. Vol. 71. N 5. P. 885-898.
19. Brown D. M., Lee S., Garcia-Hernandez M. de L., Swain S. L. Multifunctional CD4 cells expressing gamma interferon and perforin mediate protection against lethal influenza virus infection // J. Virol. 2012. Vol. 86. N 12. P. 6792-6803.
20. Chen K., Kolls J. K. T cell-mediated host immune defenses in the lung // Annu. Rev. Immunol. 2013.Vol. 31. P. 605-633.
21. Damjanovic D., Small C. L., Jeyanathan M., McCormick S. et al. Immunopathology in influenza virus infection: uncoupling the friend from foe // Clin. Immunol. 2012. Vol. 144. N 1. P. 57-69.
22. Davey R. T., Lynfeld R., Dwyer D. E., Losso M. H. et al. The Association between Serum Biomarkers and Disease Outcome in Influenza A(H1N1)pdm09 Virus Infection: Results of Two International Observational Cohort Studies // PLoS One. 2013. Vol. 8. N 2. P. e57121.
23. Hoeve M. A., Nash A. А., Jackson D., Randall R. E. et al. Influenza Virus A Infection of Human Monocyte and Macrophage Subpopulations Reveals Increased Susceptibility Associated with Cell Differentiation // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 1. e29443.
24. Hua L., Yao S., Pham D., Jiang L. Cytokine-dependent induction of CD4+ T cells with cytotoxic potential during influenza virus infection // J. Virol. 2013. Vol. 87. N 21. P. 11884-11893.
25. Marshall N. B., Swain S. L. Cytotoxic CD4 T cells in antiviral immunity. URL: 26. Sanders C. J., Doherty P. C, Thomas P. G. Respiratory epithelial cells in innate immunity to influenza virus infection // Cell. Tissue Res. 2011. Vol. 343. N 1. P. 13-21.
27. Skoner D. P., Gentile D. A., Fireman P., Cordoro K. et al. Urinary histamine metabolite elevations during experimental influenza infection // Ann. Allergy, Asthma Immunol. 2001. Vol. 87. N 4. P. 303-306.
28. Strutt T. M., McKinstry K. K., Dibble J. P. Winchell C. et al. Memory CD4+ T cells induce innate responses independently of pathogen // Nat. Med. 2010. Vol. 16. N 5. P. 558-564.
29. Torabi-Parizi P., Vrisekoop N., Kastenmuller W., Gerner M. Y. et al. Pathogen-related differences in the abundance of presented antigen are reflected inCD4+ T cell dynamic behavior and effector function in the lung // J. Immunol. 2014. Vol. 192. N 4. P. 1651-1660.
30. Wilkinson T. M., Li C. K., Chui C. S., Huang A. K. et al. Preexisting influenza-specific CD4+ T cells correlate with disease protection against influenza challenge in humans // Nat. Med. 2012. Vol. 18. N 2. P. 274-280.

Комментарии