Роль тиоктовой (a-липоевой) кислоты в терапии неалкогольной жировой болезни печени

Опубликовано в журнале:
«Гастроэнтерология, приложение Consilium medicum», 2011, № 2, с. 82-84

И.В.Маев, Д.Т.Дичева, Д.Н.Андреев
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ

На сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) может по праву считаться значимой медицинской и социальной проблемой. Многогранность патофизиологических процессов, участвующих в формировании НАЖБП, и клинических проявлений данного заболевания привлекает к себе внимание большого количества специалистов от генетиков и патофизиологов до гепатологов. гастроэнтерологов и кардиологов. Распространенность НАЖБП в общей популяции неизвестна, заболевание характерно для всех возрастных групп, однако наиболее часто диагностируется в среднем и пожилом возрасте [1, 2]. Согласно статистическим данным наибольшему риску развития подвержены женщины в возрасте от 40 до 60 лет с ассоциируемыми признаками метаболического синдрома [3]. По данным В.Т.Ивашкина и О.М. Драпкиной (2009 г.), НАЖБП в Российской Федерации выявлялась у 27% из 30 тыс. обследованных поликлинических пациентов, при этом у 16,8% сформировался неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и у 2,9% - цирроз печени [4].

Принято выделять четыре формы НАЖБП [1]:

• Жировой гепатоз (стеатоз) печени.
• НАСГ.
• НАСГ с фиброзом.
• Фиброз печени.

Принято считать, что жировой гепатоз, развитие которого обусловлено патологическим внутри и/или внеклеточным отложением жировых капель в гепатоцитах, является предшествующей фазой НАСГ. НАСГ является наиболее значимой клинической формой и характеризуется скрытым прогрессирующим течением с возможным развитием цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы. Под термином НАСГ принято подразумевать гетерогенную группу патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах [1, 5]. НАСГ принято подразделять на первичный и вторичный в зависимости от этиологических факторов развития и механизмов формирования. Вторичный НАСГ имеет более широкий спектр этиологических факторов, к которым относятся быстрое снижение массы тела (в том числе и при хирургических вмешательствах по поводу ожирения), длительное парентеральное питание, синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, синдром мальабсорбции, например, при заболеваниях тонкой кишки. Настороженности врачей требует и применение таких лекарственных препаратов, как глюкокортикоиды, амиодарон, метотрексат, дилтиазем, эстрогены, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты, которые при длительном курсе могут приводить к формированию вторичного НАСГ Базисным звеном первичного НАСГ является феномен инсулинорезистентности, что позволяет характеризовать НАСГ как проявление метаболического синдрома [1, 5, 6].

Механизмы патогенеза данного заболевания до сих пор являются поводом дискуссий. На настоящий момент наибольшее распространение получила гипотеза «двух ударов» (англ. - two-hits model) [l, 6].

В общей популяции феномен инсулинорезистентности сформировался как адаптационный механизм, направленный на выживание индивидуума, и получил название «бережливый генотип». В процессе эволюции накапливались гены, ответственные за отложение висцерального жира в период изобилия пищи, что позволяло активно использовать его как энергетический резерв во время неурожая (голодные периоды). Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, которая обусловливает активизацию метаболизма жиров, стимулирует печеночный липогенез, глюконеогенез, ингибирует липолиз, что впоследствии приводит к накоплению жира. Современная жизнь населения в условиях мегаполиса характеризуется тенденциями снижения физической активности и употребления высококалорийной пищи с избытком рафинированных жиров и углеводов, что приводит к утрате ценности «бережливого генотипа» и делает его фактором развития висцерального ожирения, дислипидемии, жировой инфильтрации печени [7, 8]. Таким образом, развитие стеатоза печени является «первым ударом», который сопровождается интенсификацией поступления свободных жирных кислот (СЖК) в гепатоциты.

Сама по себе жировая ткань является активным эндокринным органом, так как принимает участие в регуляции аппетита, метаболизме жиров и углеводов, стимулирует выработку фактора некроза опухоли а (ФНО-а), ангиотензиногена. Адипоцитами вырабатывается гормон лептин, высокая концентрация которого в крови приводит к дисфункции симпатической нервной системы, снижает уровень катехоламинов, активирующих липолиз жировой ткани, увеличивает поступление СЖК в портальную систему, что стимулирует глико- и липогенез в печени [9].

ФНО-а также принимает непосредственное участие в формировании инсулинорезистентности, так как приводит к фосфорилированию инсулинового рецептора 1-го типа, что снижает афинность инсулина к рецептору и приводит к снижению транспорта глюкозы в клетку [1, 5].

По некоторым данным, снижение количества или повреждение рецепторных молекул (PPAR-a, PPAR-y и SREBP1), которые контролируют ферменты, ответственные за окисление и синтез жирных кислот, как представляется, способствует накоплению жира [6]. СЖК, являясь высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ), активируют этот процесс и инициируют развитие окислительного стресса - это «второй удар». ПОЛ впоследствии приводит к нарушению целостности мембран гепатоцитов и их последующей гибели [1, 3].

Целями терапии НАСГ являются [1]:

• Нормализация биохимических показателей.
• Уменьшение инсулинорезистентности.
• Улучшение гистологической картины печени.

Исходя из патогенетических механизмов формирования данного заболевания и непосредственной значимой роли оксидативного стресса оправдано применение препаратов с антиоксидантной активностью. Таким препаратом является Тиогамма^® («Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия). Действующее вещество препарата - меглюминовая соль тиоктовой кислоты. В организме тиоктовая (а-липоевая) кислота синтезируется при окислительном декарбоксилировании а-кетокислот и является эндогенным антиоксидантом. Будучи физиологическим метаболитом тиоктовая кислота регулирует обмен веществ, снижая концентрацию глюкозы в крови, и способствует преодолению инсулинорезистентности. По характеру биохимического воздействия тиоктовая кислота близка к витаминам группы В, участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует функцию печени, способствует нормализации обмена холестерина. Наиболее широко Тиогамма^® используется в диабетологии, где помимо перечисленных свойств значимым является нейропротекторный эффект - улучшение трофики нейронов. Немалую часть пациентов с НАСГ составляют страдающие сахарным диабетом типа 2. Признаки диабетической нейропатии регистрируются у 1% пациентов в 1-й год, у 45-60% - через 5-7 лет и у 95% -через 12-15 лет от начала заболевания. Большое число нейротрансмиттеров (норадреналин, ацетилхолин, оксид азота и др.) оказывают как непосредственное влияние на гладкомышечные волокна желудочно-кишечной трубки и протоковой системы, так и опосредованное - через нервно-мышечные сплетения, что приводит к бради-, тахи- или смешанным формам дизаритмии гладкой мускулатуры. Применение тиоктовой кислоты снижает активность ПОЛ в периферических нервах, улучшает эндоневральный кровоток, стимулирует рост аксонов и их разветвлений, что улучшает трофику нейронов, а значит, нормализует перистальтическую активность и приводит к уменьшению диспепсических жалоб, предъявляемых пациентами [6, 10].

На сегодняшний день расшифрованы следующие механизмы действия тиоктовой кислоты. Наиболее широко известным является антиоксидантная активность, заключающаяся в дезактивации свободных радикалов, нормализации функции глутатионовой системы [6]. Антиоксидантный эффект тиоктовой кислоты был продемонстрирован в клинических исследованиях, в которых данный препарат с успехом назначался для купирования симптомов дефицита витамина С и Е [11]. Вторым доказанным механизмом действия тиоктовой кислоты является гиполипидемический, заключающийся в снижении синтеза холестерина и высвобождении жирных кислот из жировой ткани.

Гипогликемическое действие препарата Тиогамма^® (тиоктовая кислота привело к широкому применению препарата в диабетологии. Оно состоит в стимуляции активности глюкозных транспортеров и самого процесса внутриклеточного транспорта глюкозы, а также в торможении глюконеогенеза и кетогенеза, что особенно значимо у пациентов с первичным НАСГ в силу ассоциации с сахарным диабетом типа 2.

Большое значение имеет активность препарата Тиогамма^® (тиоктовая кислота) в подавлении активности цитокинов воспаления (интерлейкин-1, ФНО-а), которые играют полифункциональную роль в развитии инсулинорезистентности и прогрессировании воспалительных изменений ткани печени.

Отечественные и иностранные авторы свидетельствуют об эффективности Тиогаммы в комплексном лечении НАЖБП [6, 11]. Применяются как таблетированная, так инфузионная форма препарата, рекомендуемая доза составляет 600 мг однократно в сутки. В настоящее время, единственно доказанной эффективной схемой применения препарата Тиогамма® является двухнедельный курс инфузионной формы, внутривенно, затем таблетированная форма препарата Тиогамма^® в течение трех месяцев.

В случае инфузии назначается медленное введение препарата со скоростью не более 50 мг/мин. Препарат обладает хорошим профилем безопасности. Решение о длительности терапии должно приниматься индивидуально с учетом особенностей клинической картины и биохимической активности процесса. Однако, учитывая необходимость коррекции глубоких метаболических нарушений, показана терапия в течение 2-4 мес с возможными повторными курсами. Тиогамма^® воздействует сразу на несколько звеньев патогенеза, что делает целесообразным ее применение как при первичном, так и при вторичном НАСГ. Гиполипидемический, гипогликемический, антиоксидантныи, неиротропныи и нейропротекторный эффекты позволяют особенно настоятельно рекомендовать применение этого препарата в лечении НАСГ, ассоциированного с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом типа 2.

ЛИТЕРАТУРА
1. Гастроэнтерология: национальное руководство. Под. ред В.ТИвашкина, ТЛЛапиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Руководство по гастроэнтерологии. Под ред. Ф.И.Комарова, С.И.Рапопорта.М.: 000 «Медицинское информационное агентство»,2010.
3. Мехтиев С.П., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение.Лечащий врач. 2008; 2:29-37-
4. Ivasbkin V., Drapkina О. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in Russian Federation. Gut 2009; 58:1207.
5. Подымова С. Д. Жировой гепатоз, неалкоголъный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение. РМЖ.2005;2:61-5.
6. Бабак О.Я., Колесникова Е.В. От механизмов повреждения - к фармакологической коррекции стеатоза и стеатогепатита. Здоров'я Украгни. 2010; 9: 60-1.
7. Зилов А.В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взгляд эндокринолога. Клин, перспективы гастроэнтерол, гепатол. 2005; 5.
8. Егорова Е.Г. Инсулинорезистентностъ - основа метаболического синдрома. Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2007; 1.
9. Звенигородская Л.А. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007; 1.
10. Саблин О.А., Илъчишина Т.А., Трофимова И.В. Диабетический гастропорез: возможности терапии. Фарматека. 2010; 5.
11. Schupke H, Hempel R, Peter G et al. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals 2001; 29 (6): 855–62
12. Medina J, Fernández-Salazar LI, GarcТa-Buey L, Moreno-Otero R. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohe-patitis. Diabetes Care 2004; 27 (8): 2057-66.

Комментарии