Современные принципы выбора пробиотиков

Опубликовано в журнале:
«ДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИ» 2007, № 3, с. 64-69

Е. А. КОРНИЕНКО
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

В статье представлен механизм действия пробиотиков и возможности их применения при кишечных инфекциях, антибиотикоассоциированной диарее, Н. pylori-инфекции, для лечения и профилактики пищевой аллергии, у часто и длительно болеющих детей. Ключевые слова: пробиотики, диарея, дети

MODERN PRINCIPLES OF SELECTING SUITABLE PROBIOTICS

KORNIYENKO E.A.
STATE ST.PETERSBURG ACADEMY OF PEDIATRICS

The article describes the mechanism of the influence of probiotics on the human organism and potentialities of these drugs for successfully treating frequently and long ailing infantine patients suffering from intestinal infectious diseases, antibiotic associated diarrhea, H. pylori-infectious maladies and food allergy (curing plus prophylactic precautions). Key words: probiotics, diarrhea, infants/children

Попытки воздействовать на кишечный биоценоз и через него — на здоровье человека, имеют долгую историю. Еще И. И. Мечников в 1910 г. предлагал использовать кисломолочные продукты для омоложения и продления жизни. С 30-х годов прошлого столетия ведут отсчет препараты, содержащие лактобактерии и бифидобактерии, так называемые пробиотики. Сам термин «пробиотики», буквально означающий «за жизнь», возник позднее, как альтернатива термину «антибиотики», буквально означающему «против жизни». Наиболее современное определение пробиотиков было дано рабочей группой ВОЗ в 2002 г:

Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина.

В этом определении заложены основные требования, предъявляемые к препаратам, которые претендуют на то, чтобы быть отнесенным к пробиотикам: сохранность живых микробов, их достаточное количество и доказанная эффективность. По мнению Gorbach S. L. (2000) [1], требования должны быть более строгими.

Пробиотики:

• Должны быть фено- и генотипически классифицируемыми
• Не должны обладать патогенностъю
• Должны сохраняться живыми
• Должны быть кислотоустойчивыми или заключены в кислотоустойчивую капсулу
• Способны к адгезии к кишечному эпителию
• Способны к колонизации кишечника
• Должны быть безопасными

Только доказавшие свою клиническую эффективность в плацебо-контролируемых исследованиях штаммы могут быть использованы для производства пробиотиков (табл. 1).

Таблица 1.
Виды и штаммы микроорганизмов, входящих в состав пробиотиков

Указанные микроорганизмы можно классифицировать также по происхождению:

1 группа: Кисломолочные штаммы [L acidophilus, L. plantarum, L. bulgaricum, L. casei, L. fermentum, Str. thermophylus, Enterococci L-3, B. lactis)

2 группа: Донорские штаммы [Bifidobacteriae bifidum, B. longum, B. infantis, B. adolescents, L. rhamnosus GG, L. gassed, Enterococci faecium, salivarius)

3 группа: Антагонисты [В. subtilis, S. boulardii]

При выборе пробиотического препарата возникает несколько проблемных вопросов, первый из которых выживаемость. Как указывалось выше, пробиотическими свойствами обладают только живые микробы. Более того, целым рядом работ было показано, что минимально достаточной дозой, способной осуществлять значимое действие, может считаться доза не менее 10⁷ КОЕ [2]. Как обеспечить доставку пробиотиков в кишечник в достаточной дозе?

Выживаемость бактерий зависит от технологии производства и условий хранения препарата. Например, добавление бифидобактерий в кефир не гарантирует их сохранности и способности к вегетации; жизнеспособность микрофлоры как в жидких, так и в простых сухих формах препаратов может быть утрачена ранее официального срока. Для большинства пробиотиков, особенно для жидких лекарственных форм, требуются особые условия хранения, например, температура. Следует учитывать разрушительное действие желудочного сока на незащищенную флору. Доказано, что лишь небольшое число штаммов лактобактерий (L. reuteri, L. plantarum NCIB8826, S. boulardii, L. acidophilus, L. casei Shirota) и бифидобактерий обладает кислотоустойчивостью, большинство микробов погибает в желудке. Поэтому предпочтительны пробиотики, заключенные в кислотоустойчивую капсулу. По данным Bezkorovainy A. (2001) [3], лишь 20— 40% селективных штаммов выживает в желудке. Pochart D. (1998) [4] продемонстрировал, что из 10⁸ микр. тел лактобактерий, принятых в кислотоустойчивой капсуле, в кишечнике обнаруживается 10⁷, после приема такого же количества в йогурте — 10⁴ микр. тел, а после приема той же дозы в открытом виде в виде порошка микробы в кишечнике не обнаруживаются вовсе.

В тонкой кишке пробиотики подвергаются воздействию желчных кислот и панкреатических ферментов. Вследствие этого многие микробы, например, L. fermentum KLD, L. lactis MG1363 почти полностью погибают. Это может объясняться усилением проницаемости клеточной мембраны бактерий, которое возникает в ответ на воздействие желчных кислот. Выживание же большинства бактерий зависит от того, каким образом они принимаются: в защитной капсуле, в виде йогурта, с молоком или без всякой защиты. Так, согласно Kailasapathy К. [5], многие штаммы, например, лактобацилл из кисломолочных продуктов либо не достигают кишечника, либо выживают в нем только несколько дней. Эти данные ставят под сомнение эффективность незащищенных и не обладающих кислотоустойчивостью пробиотиков.

Исключение составляют дети первого года жизни, которые из-за недостаточной выработки соляной кислоты в желудке могут получать пробиотики в незащищенном виде, но лучше во время еды, поскольку буферные свойства молока повышают сохранность микрофлоры. Выбор содержащего бифидобактерий препарата должен проводиться в соответствии с доминированием тех или иных штаммов в данной возрастной группе. Исследование Favier с соавт. [6] показало, что первичная колонизация кишечника доношенных новорожденных В. longum spp. infantis и В. pseudocatenulatum обеспечивает в дальнейшем стабильность индигенной микробы, а В. breve и В. scardovii— нет. Butel с соавт. [7] в динамическом исследовании микробиоты кишечника недоношенных детей обнаружили, что стабильная популяция бифидобактерий (преимущественно В. longum, а также В. bifidum и В. lactis) устанавливается только после 33 недель гестации и не ранее 3 недель после рождения, что объясняется формированием гликолизированных рецепторов эпителия кишки. Поэтому при выборе пробиотика для лечения детей раннего возраста предпочтение следует отдавать В. longum (особенно spp. В. infantis) и В. bifidum, а детям старшего возраста и взрослым более показаны В. longum и В. adolescents [8]. У детей первого года жизни можно использовать адаптированные молочные смеси с пробиотиками.

Механизм действия пробиотиков и возможности применения. Действие пробиотиков не сводится к простому заселению кишечника, как это зачастую представляется. Их влияние более сложно и многопланово. Это: конкуренция с патогенной и условно-патогенной микрофлорой; адгезия к слизистой оболочке кишечника и взаимодействие с эпителиоцитами; иммуномодулирующий эффект.

Конкурентное действие пробиотиков осуществляется благодаря: способности синтезировать бактерицидные вещества (молочная кислота и КЦЖК, перекись водорода, сероводород); конкуренции за питательные вещества и факторы роста; снижению внутриполостной рН (молочная кислота); предотвращению адгезии и инвазии в слизистую оболочку патогенных микробов.

Применение пробиотиков при инфекционной диарее. Пробиотики оказывают защитное действие по отношению к чужеродной патогенной и условно-патогенной микрофлоре за счет нескольких механизмов. Они прямо конкурируют с ней за питательные вещества и сайты адгезии, вырабатывают метаболиты, подавляющие ее рост (короткоцепочечные жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглютамат). Многие штаммы вырабатывают бактериоцины — антибиктериальные субстанции, которые также ингибируют рост других микробов. Этой способностью в высокой степени обладают энтерококки и лактобактерии. Многие пробиотики обладают прямым антитоксическим действием. Они способны нейтрализовать цито- и энтеротоксины вирусов и бактерий: энтеропатогенных и энтеротоксигенных эшерихий, клостридий, холеры. Так, в исследовании Czerucka D. [9] было показано снижение секреции натрия и воды и образования цАМф в кишечнике больных острой инфекционной диареей на фоне назначения S. boulardii. Resta-Lenert S., Barrett К. Е. [10] показали, что L. acidophilus и Sir. thermophilus не действуют на кишечную секрецию сами по себе, но снижают ее после стимуляции энтеротоксином. Этим объясняется быстрое устранение физиологических дисфункций кишечника на фоне назначения пробиотиков при инфекционной диарее. Наиболее сильное прямое антимикробное и антитоксическое действие было доказано у конкурентных пробиотиков S. boulardii и В. subtilis. Антитоксический эффект доказан у L. acidophilus (по отношению к rotavirus, Cl. difficile, Е col,), у L. rhamnosus GG (к rotavirus, Cl. difficile, Е. coli), у Ent. faecium SF-68 (к Cl. difficile; E. coli), у St. thermophilus (к Е. coli), у L. plantarum (к Е. coli). Бифидобактерии имеют профилактическое действие в отношении кишечных инфекций и некротического энтероколита новорожденных [7, 11], лечебный эффект доказан для некоторых штаммов, в частности В. longum BB536 [12].

Прямое антимикробное и антитоксическое действие пробиотиков позволяет с успехом применять их при лечении легких и среднетяжелых форм кишечных инфекций. Особенно эффективны пробиотики при вирусных диареях (рота-, адено-, калици-, астровирусы), энтеропатогенных эшерихиозах и антибиотикоассоциированной диарее [13].

Применение пробиотиков при антибиотикоассоциированной диарее. Широкое использование антибиотиков в клинической практике сопряжено с возможными осложнениями, одним из которых является антибиотикоассоциированная диарея (ААД). В большинстве случаев ААД связана с ростом Cl. difficile, обладающей резистентностью к большинству антибиотиков, у 20% ААД имеет рецидивирующее течение. Назначение ванкомицина и метронидазола, к которым Cl. difficile обычно чувствительна, не предотвращает рецидивов. Конкурентное действие пробиотиков, в частности, конкуренция с Cl. difficile за питательные вещества и сайты адгезии, антитоксическое их действие дают возможность применять пробиотики для профилактики и лечения ААД. Pochapin M. [14] была показана эффективность Lactobacillus GG (LGG) при лечении ААД в сравнении с плацебо. D'Souza A. L. опубликовал результаты мета-анализа применения пробиотиков при ААД в период с 1966 по 2002 г. [15], на основании результатов 9 открытых рандомизированных исследований был сделан вывод, что LGG, S. boulardii и Ent. faecium SF-68 эффективно редуцируют ААД, a LGG и S. boulardii, кроме того, достоверно устраняют ее рецидивы. В 22 исследованиях показан положительный эффект от назначения пробиотиков при ААД.

Учитывая эти данные, показанием для назначения пробиотиков можно считать не только ААД как таковую, но и антибиотикотерапию, особенно повторную и длительную, с целью профилактики ААД. При этом важным требованием к пробиотикам является антибиотикорезистентность. В то же время антибиотикорезистентность пробиотического штамма может противоречить требованиям лекарственной безопасности. Необходимо помнить, что у больных с выраженными иммунодефицитными состояниями пробиотические штаммы лактобацилл могут вызвать бактериемию [16].

Влияние пробиотиков на состояние кишечного эпителия. Важнейшим свойством пробитиков является их способность адгезироваться к кишечному эпителию. Они присоединяются к эпителию посредством гликоконъюгированных рецепторов, обеспечивая тем самым колонизационную резистентность и препятствуя адгезии и инвазии патогенов. На культуре колоноцитов Са-со-2 [17] было показано, что живые штаммы пробиотиков адгезируются к эпителию и вызывают тем самым: укрепление цитоскелета клеток кишечного эпителия (усиливается экспрессия тропомиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина); снижение проницаемости (повышается фосфорилирование белка межклеточных соединений); повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3); стимуляцию синтеза и активацию рецептора эпителиального фактора роста (EGF); увеличение синтеза полиаминов, являющихся гормоноподобными веществами, усиливающими процессы регенерации эпителия.

Все эти механизмы в конечном итоге способствуют повышению резистентности эпителия, усиливая его барьерные функции и защиту. Способность к адгезии in vitro отличается у разных представителей пробиотиков, она доказана у L. acidophilus и Bifidobacteriae [18]. По данным Juntunen M. с соавт. [19], она максимальна у LGG (34%), высока у В. bifidum (31%) и существенно ниже у L. acidophylus LA5 (4%), L. casei Shirota (1%), L. paracasei F-19 (3%). Способность к адгезии увеличивается при сочетании штаммов, в частности, при совместном применении LGG и В. bifidum адгезия нарастала до 39—44%. Это подтверждает наличие бактериального синергизма и делает предпочтительным применение препаратов, содержащих симбионтные штаммы пробиотиков. Способность пробиотиков оказывать воздействие на состояние кишечного эпителия позволяет рекомендовать их пациентам с хроническими заболеваниями кишечника, сопровождающимися воспалительными и строфическими изменениями его слизистой оболочки.

Влияние пробиотиков на иммунную систему. Адгезия пробиотиков к кишечному эпителию обеспечивает их взаимодействие с иммунной системой кишечника [20]. Некоторые микробные паттерны идентифицируются ею, в частности, микробные липополисахариды, гликопептиды и формилпептиды, которые покрывают мембрану, могут улавливаться TLR [21]. Сигналы патогенных микробов и представителей индигенной флоры воспринимаются этими рецепторами по-разному. При реакции TLR на соответствующий структурный паттерн разрывается его комплекс с ингибитором (Tollip), и TLR передает стимулирующий импульс на белок NFkB, вследствие чего последний транспортируется в ядро клетки [22]. Активация NFkB приводит к переключению дифференцировки Th0-лимфоцитов на Thl-путь и стимуляции выработки провоспалительных цитокинов. Назначение пробиотиков ингибирует активацию NFkB за счет предупреждения его ингибитора lkВ-α [23]. По-разному воспринимается и микробная ДНК патогенов и комменсалов. Олигонуклеотиды, в которых содержатся немеблированные динуклеотиды, что свойственно патогенной и условно-патогенной микрофлоре, улавливаются TLR с последующей стимуляцией воспалительного ответа. Эукариоидная ДНК и метилированные динуклеотиды, свойственные индигенной флоре, не воспринимаются TLR и не активируют иммунный ответ. Очевидно, что разные штаммы пробиотиков способны по-разному восприниматься GALT-системой, более того восприятие каждого из препаратов может быть индивидуально. Тем не менее, большинство проведенных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что пробиотические штаммы лактобактерий (LGG, L. acidophylus), Ent. faecium, Sir. thermophylus воспринимаются TLR и стимулируют воспалительный ответ, усиливая выработку Th1 и IL-1, INF-α. Они стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов и выработку SIgА. В то же время, бифидобактерии оказывают стимулирующее воздействие на Th-reg и , соответственно, выработку TGF-β, IL-10, то есть, способствует формированию иммунологической толерантности [24]. Этот процесс сопровождается снижением синтеза IgE и усилением синтеза SIgA. Наиболее активно повышают уровень IL-10 В. longum, B. bifidum, B. infantis [12]. Пробиотики, в состав которых входят симбионтные штаммы бактерий, аэробы и анаэробы, вероятно, могут оказывать более многоплановое и мощное иммуномодулирующее действие, чем монокомпонентные препараты [25]. Иммунорегулирующее действие пробиотиков расширяет возможности их использования и раскрывает широкие перспективы для применения в разных клинических ситуациях:

• При лечении хронических инфекций, вызванных:
  • Helicobacter pylori
  • Giardia lamblia
• Для лечения и профилактики пищевой аллергии
• При лечении воспалительных и других хронических заболеваний кишечника
• У часто длительно болеющих детей (ЧДБ)

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) становятся все более частой патологией у детей. Этиология ВЗК остается не ясной, но доказан их иммунопатологический генез, предполагается нарушение взаимодействия GALT-системы и полостных антигенов. Эффективность пробиотиков при ВЗК была доказана рядом авторов [26—28], особенно для поддержания ремиссии при болезни Крона и лечения поушита [29]. В сравнении с плацебо, LGG оказались эффективны у 92 против 19%, E. coli Nissle — у 70 против 30%, S. boulardii— у 94 против 38%.

Другой растущей проблемой является пищевая аллергия. Возможности влияния пробиотиков на течение пищевой аллергии обусловлены несколькими механизмами, это: усиление барьерных функций кишечного эпителия и снижение его проницаемости; модификация аллергена за счет ферментации его микрофлорой; модуляция локального иммунного ответа.

В работах Isolauri E. (1996—2003) [30] было показано достоверное снижение проявлений атонического дерматита при длительном назначении детям LGG и В. lactis Вb12. В группе детей, получавших пробиотики, отмечено снижение СD₄-лимфоцитов в крови и нарастание TGF-β. Профилактическая эффективность пробиотиков (LGG) в отношении развития атопии была доказана рядом авторов [8, 30]. Назначение LGG беременным женщинам с проявлениями атопии в анамнезе за 2—4 недели до родов и далее в течение 6 мес. на фоне кормления ребенка позволило снизить частоту развития пищевой аллергии у детей в 2 раза по сравнению с контрольной группой.

Показания к назначению пробиотиков. Учитывая многообразие механизмов действия пробиотиков, их возможности отнюдь не ограничиваются просто коррекцией кишечного биоценоза, показания к их назначению достаточно широки:

• Острые кишечные инфекции легкой и средней степени тяжести, особенно вирусные
• Затяжные диареи, обусловленные условно-патогенной флорой
• Антибиотикоассоциированная диарея — лечение и профилактика
• Инфекция Н. pylori — на фоне и после эрадикации
• Лямблиоз — на фоне и после лечения
• Воспалительные заболевания кишечника — поддержание ремиссии
• Пищевая аллергия — лечение и профилактика
• ЧДБ — на фоне и после лечения обострений хронических очагов инфекций, ОРВИ и их осложнений.

Учитывая различия в составе препаратов пробиотиков и строгие требования, которые предъявляются сегодня к ним, можно рекомендовать к применению у детей лишь те препараты, которые соответствуют этим требованиям и доказали свою клиническую эффективность в рандомизированных исследованиях. Современный пробиотик должен иметь:

• Живые бактерии штаммов:
  • Lactobacillus acidophylus или Lactobacillus GG
  • Bifidobacterium bifidum, longum, infantis
  • Enterococcus faecium
• Сочетание симбионтных микробов
• Антибиотикоустойчивость
• Кислотоустойчивость

Этими свойствами обладают лишь немногие препараты. Примером пробиотического препарата, отвечающего современным требованиям, может служить Линекс^®. В состав его входят L. acidophilus, B. infantis, Ent. faecium, содержание которых составляет не менее 10⁷ микробных тел. Микроорганизмы, входящие в состав препарата, заключены в капсулу, которая раскрывается в желудке. Однако вследствие высокой кислотоустойчивости всех компонентов препарата, бактерии не разрушается в желудке, и препарат способен оказывать пробиотическое действие на всех уровнях желудочно-кишечного тракта. Сочетание в препарате лактобактерий и бифидобактерий с доказанными пробиотическими свойствами обеспечивает симбионтный эффект при колонизации толстой кишки, а наличие аэробного микроорганизма — энтерококка, способствует активному иммуномодулирующему и бактерицидному действию препарата на уровне желудка и тонкой кишки. Входящие в состав Линекса^® микробы устойчивы к большинству антибиотиков, что позволяет использовать препарат на фоне антибактериальной терапии.

К сожалению, пробиотические штаммы, несмотря на многочисленные благоприятные эффекты, не эквивалентны собственной индигенной микрофлоре и не способны размножаться в кишечнике. Одной из причин этого может быть бионесовместимость с резидентными бактериями хозяина [31]. Даже наиболее эффективные пробиотики действуют только во время курса лечения и обнаруживаются в кале лишь в течение 3 — 7 дней после его окончания [32]. Поэтому для достижения устойчивого терапевтического эффекта, во-первых, необходим длительный или даже постоянный их прием, что практически невозможно. Во вторых, желательно, чтобы пробиотический препарат представлял собой штаммы нормобиоты, максимально совместимые с резидентными штаммами и местной иммунной системой.

ЛИТЕРАТУРА
1. Gorbach S. L. Probiotics andgastrointestinal health // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — V. I. — S. 2—4.
2. Saavedra J. M. Clinical applications ofprobiotic agents // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — V. 73(6). —P. 1147S— 1151S.
3. Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — V. 73. — S. 2. — P. 399S-405S.
4. Madsen K. I. The use ofprobiotics in gastrointestinal disease // Can. J. Gastroenterol. — 2001. — V. 15. — S. 12. — P. 817—22.
5. Jailasapathy K. Survival and therapeutic potential ofprobiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. // Immunol. Cell Biol. — 2000. — V. 78. — S. 1. — P. 80—88.
6. Favier С F. Development of bacterial and bifidobacterial communities infeces ofnewborn babies / С F. Favier, W. M. De Vos, A. D. Akkermans // Anaerobe. — 2003. — V. 9. — P. 219—229.
7. Conditions of hifidobacterial colonization in preterm infants: a prospective analysis / M. J. Butel et al. // J. Ped. Gastroenterol. Nutr. — 2007. — V. 44. — № 5. — P. 577 — 582.
8. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. — M.: Фонд социальной педиатрии, 2006. — 415 с.
9. Alvarez-Olmos M. I. Probiotic agents and infectious diseases: a modern perspective on a traditional therapy / M. I. Alvarez-Olmos, R. A. Oberhelman // Clin. Infect. Dis. — 2001. — V. 1. — S. 32 (11). — P. 1567—1576.
10. Resta-Lenert S. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection / S. Resta-Lenert, К. Е. Barren / / Gut. — 2003. — V. 52. — S. 7. — P. 988—997.
11. Saaverda J. Probiotics and infectious diarrhea // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — V. 95. — S. 1. — P. 16—18.
12. Нетребенко О. К. Пробиотики и пребиотики в питании детей грудного возраста // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 1. — С. 80—87.
13. Alam N. Н. Treatment of infectious diarrhea in children / N. H. Alam, H. Ashraf // Paediatr. Drugs. — 2003. — V. 5. — S. 3. — P. 151—165.
14. Pochapin M. The effect ofprobiotics on Clostridium difficile diarrhea // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — V. 95. — S. 1. — P. 11—13.
15. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: metaanalysis / A. L. D'Souza, С Rajkumar, J. Cooke, С J. Bulbitt // Brit. Med. J. — 2002. — V. 8. — S. 324 (7350). — P. 1361.
16. Конев Ю. В. Дисбиозы и их коррекция // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 6. — С. 432—437.
17. Cytoskeletal proteins and resident flora / L. Biancone et al. // Dig. Liver Dis. — 2002. — V. 34. — S. 2. — P. S34 — 36.
18. Kailasapathy K. Survival and therapeutic potential ofprobiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. / K. Kailasapathy, J. Chin // Immunol. Cell Biol. — 2000. — V. 78. — S. 1. — P. 80—88.
19. Adherence ofprobiotic bacteria to human intestinal mucus in healthy infants and during rotavirus infection / M. Juntunen et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 2001. — V. 8, S. 2. — P. 293—296.
20. Probiotics and immune response / S. Cunningham-Rundles et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — V. 95. — S. 1. — P. S22—25.
21. О роли антимикробных пептидов в механизмах врожденного иммунитета кишечника человека. Редакционная статья / / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004. — № 3. — С. 2—10.
22. Xavier R. J. How to get along friendly microbes in a hostile world / R. J. Xavier, O. K. Podolski // Science. — 2000. — V. 289. — P. 1483—1484.
23. Petrof E. О. Probiotics inhibit nuclear factor-kB and induce heat shock proteins in colonic epithelial cells trough proteasome inhibition / E. O. Petrof, K. Kojima, M. Ropeleski // J. Gastroenterol. — 2004. — V. 127. — P. 1474—1487.
24. Mayer L. Oral tolerance: new approaches, new problems // Clin. Immunol. — 2000. — V. 94. — P. 1—8.
25. Effects of the probiotic formulation VSL3 on colitis in weanling rats / L. R. Fitzpatrick et al. // J. Ped. Gastroenterol. Nutr. — 2007. — V. 44. — № 5. — P. 561—570.
26. Kamm M. A. New therapeutic possibilities in inflammatory bowel disease // Eur. J. Surg. Suppl. — 2001. — V. 586. — P. 30—33.
27. The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and pro-hiotics / R. K. Linskens et al. // Scand. J. Gastroentercl. — 2001. — V. 234. — P. 29—40.
28. Marteau P. Inflammatory bowel disease // Endoscopy. — 2002. — V. 34. — S. 1. — P. 63—68.
29. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on Heal pouch inflam mation andmicrobial flora / J. Kuisma et al. // Aliment. Phar macol. Ther. — 2003. — V. 15. — S. 4. — P. 509— 515.
30. Ouwehand A. The role of the intestinal microflorafor the de velopment of the immune system in early childhood / A. Ouwehand, E. Isolauri, S. Salminen // Eur. J. Nutr. — 2002. — V. 41. — S. 1. — P. 132—137.
31. Глушанова Н. А., Блинов А. И. Биосовместимость пробиотических и резидентных лактобацилл. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Мат. 7-го Славяно-Балтийского научного форума Гастро-2005 / Н. А. Глушанова, А. И. Блинов. — С. 105.
32. Катт М. A. New therapeutic possibilities in inflammatory bow el disease // Eur. J. Surg. SuppL. — 2001. — V. 586. — P. 30—33.

Комментарии