Хронофармакотерапия различных заболеваний у детей раннего возраста

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра», май-июнь 2009, с. 16-21

Е.В. Неудахин, профессор кафедры детских болезней № 2 ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава, д-р мед. наук

Фундаментальным свойством всех живых систем является биологическая ритмичность, которая обеспечивает приспособление организма к внешней среде. Без биоритмов нет жизни, нет адаптации, нет саморегуляции. Под воздействием внешней среды, формирующей экзогенные ритмы, в процессе эволюции в живых системах возникли структурно-функциональные организации, ответственные за эндогенные ритмы, которые закрепились в геноме.

Биоритмы у человека наблюдаются еще до его рождения, внутриутробно. Так, максимальная частота сердечных сокращений у здорового плода определяется в 14:00, в то время как при хронической гипоксии в этот час она минимальная. Следовательно, по сердечному ритму уже можно судить о состоянии плода. С первых дней жизни у новорожденных детей функционируют гипофиз и надпочечники [Таболин В.А. с соавт., 1966; Вельтищев Ю.Е., 1967]. Однако, в отличие от взрослых, максимальная экскреция глюкокортикоидов у них смещена к 16:00–20:00 часам. Это связано с морфологической и функциональной перестройкой гипофизарно-адреналовой системы. Суточный ритм, подобный ритму взрослых, у здоровых доношенных новорожденных устанавливается ко 2–3-й неделе жизни [Таболин В.А. с соавт., 1975]. У здоровых недоношенных новорожденных детей (с массой тела меньше 1750 г) суточный ритм, подобный ритму взрослых, устанавливается примерно к 1,5-месячному возрасту [Таболин В.А. с соавт., 1975]. У детей грудного возраста и более старших детей, как и у взрослых, максимальная экскреция кортизола с мочой отмечается в утренние часы (в 6:00–10:00), относительная стабилизация – к полудню и выраженное уменьшение – в вечернее и ночное время. Минералокортикоиды в основном синтезируются вечером и ночью [Таболин В.А. с соавт., 1969]. Глюкокортикоиды осуществляют энергетическое обеспечение адаптационно-компенсаторных механизмов организма за счет усиления катаболических процессов. Они вызывают угнетение воспалительных процессов, снижение активности иммунной системы. Минералокортикоиды обладают анаболической, провоспалительной активностью. Они стимулируют иммунную систему.

ХРОНОМЕДИЦИНА

В каждом возрастном периоде имеются свои особенности поддержания процессов адаптации и гомеостаза, своя специфика обмена веществ, обеспечивающая оптимальное для роста соотношение пластических и биоэнергетических реакций, фаз ассимиляции и диссимиляции. Чем меньше возраст ребенка, тем более выражено преобладание процессов анаболизма над процессами катаболизма [Вельтищев Ю.Е., 1983]. Так, соотношение между глюкокортикоидами (эрготропными) и минералокортикоидными (трофотропными) фракциями кортикостероидов составляет у плода и новорожденных – 0,8; у детей грудного возраста 1,7–1,9; у детей 2–7 лет – 3,3; у детей 8–14 лет – 4,3; у взрослых – больше 5,0 [Вельтищев Ю.Е., Таболин В.А. и др. 1977; Таболин В.А., Лебедев В.П., 1996].

Гормоны коры надпочечников оказывают значительное влияние на показатели гемограммы: при повышении уровня глюкокортикоидов возникают лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз, при увеличении концентрации минералокотикоидов – лимфоцитоз, эозинофилия. Максимальное количество лейкоцитов в крови у здоровых детей отмечается с 9:00 до 12:00 и в 21:00–22:00 часа. Содержание гемоглобина наиболее высокое в интервале времени от 15:00 до 18:00 часов, а наиболее низкое – в 9:00. Количество эритроцитов минимально с 15:00 до 18:00, максимальное в 3:00–6:00 часов. Содержание ретикулоцитов наибольшее в 6:00, наименьшее – в 9:00 часов. Количество тромбоцитов уменьшается в вечернее и ночное время (особенно с 3:00 до 6:00), а максимально увеличивается в 9:00–12:00 часов, то есть процесс образования тромбоцитов наиболее активен в утренние часы, а процесс их разрушения – в ночное время. Следовательно, с помощью показателей гемограммы можно косвенно судить о функции коры надпочечников, о состоянии адаптационно-компенсаторных реакций организма [Гаркави Л.Х. с соавт., 1996].

При всех патологических процессах в организме отмечаются нарушения временной организации физиологических функций, глубина которых коррелирует с тяжестью заболевания. В связи с этим возникает необходимость применения лекарственных препаратов с учетом ритма чувствительности организма к их воздействию, так как в эксперименте на животных было установлено, что одинаковые дозы препаратов, вводимые в разное время суток, вызывают разные по силе, а иногда и по качеству эффекты [Халберг Ф. с соавт., 1973; Берёзкин М.В., 1982].

Ведущее место среди биоритмов занимает циркадианный (от лат. circa – около, dies – день) ритм с периодом около 24 часов, обусловленный сменой дня и ночи в результате вращения Земли вокруг своей оси. Смена света и темноты воспринимается сетчаткой глаза, что вызывает активацию эпифиза с последующей стимуляцией гипоталамуса, гипофиза, желез внутренней секреции, рабочих органов [Заславская Р.М., 1991]. Основную роль в регуляции суточного ритма играют вегетативная нервная система и железы внутренней секреции [Романов Ю.А. с соавт, 1975; Смирнов К.М., 1980]. В дневные часы более высока активность симпатико-адреналовой системы, обеспечивающей эрготропные реакции организма. В период ночного сна отмечается уменьшение активности симпатико-адреналовой системы и увеличение вагоинсулярной, осуществляющей трофотропные процессы [Таболин В.А. с соавт., 1969].

ХРОНОТЕРАПИЯ

К настоящему времени накопилось огромное количество медикаментозных средств, используемых в медицине. О большинстве из них мы не знаем, в какое время суток повышается их эффективность и снижается степень побочного действия. Тем не менее о некоторых лекарственных препаратах такие сведения уже имеются. Однако достижения в области хронофармакотерапии, в силу ряда объективных и субъективных причин, медленно внедряются в лечебную практику. Как правило, в медицинских учреждениях лекарства применяются без учета суточного ритма. В основном используется традиционная схема назначения препаратов «по одной таблетке 3 раза в день». И всетаки в последние годы хронофармакологический подход к лечению заболеваний получает все более широкое признание, так как он отражает современный принцип индивидуальной, эффективной и более безопасной лекарственной терапии конкретного больного [Валиев О.М., Исмаилов Ш.И., 1990].

Хронофармакология, изучающая (преимущественно в эксперименте) влияние лекарственных веществ на биоритмы организма и их эффективность в зависимости от времени введения, является основой для хронотерапии – направления медицины, занимающегося лечением больных людей с учетом хронобиологических закономерностей. В хронотерапии используются имитационный и превентивный методы применения лекарственных препаратов, а также метод «навязывания» ритма.

Среди лекарственных препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации, так как было установлено, что минимальные изменения функции коры надпочечников отмечаются при назначении кортикостероидов только в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции [Вельтищев Ю. Е. с соавт., 1969; Таболин В.А. с соавт., 1972]. Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы (особенно в вечерние и ночные часы), то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников [Таболин В.А. с соавт., 1972; Райнберг A., 1983]. При лечении кортикостероидами принимается во внимание противоположная направленность действия в организме кортизола и альдостерона, являющихся антагонистами. В связи с этим активность минералокортикоидов (провоспалительных гормонов) может быть подавлена введением адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). Необходимо также учитывать период полураспада глюкокортикоидных препаратов: 90 минут у гидрокортизона, 3 часа – у преднизолона.

При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (в 6:00–7:00). Таким образом, имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем организма ребенка. При инфекционно-аллергических, аутоиммунных заболеваниях в зависимости от степени активности воспалительного процесса и типа реакции коры надпочечников глюкокортикоиды применяются в утренние и предобеденные часы: в 7:00, 10:00, 13:00, если определяется дисфункция коры надпочечников (уменьшение секреции кортизола при нормальном образовании минералокортикоидов). Обычно такая схема у детей раннего возраста применяется при тяжелой форме острого неревматического кардита. При этом суточная доза преднизолона варьируется от 0,8 до 1,5 мг/кг массы, 2/3 ее назначается в утренние часы. В некоторых случаях время приема преднизолона удлиняется до 17:00 и даже 19:00 часов. Такое назначение препарата (причем в дозе до 2,5 мг/кг) рекомендуется при выраженных проявлениях гиперальдостеронизма (тип реакции коры надпочечников, характерный для дискортицизма: уменьшение секреции кортизола при значительном усилении образования минералокортикоидов). Дискортицизм коры надпочечников определяется в основном при нефротическом синдроме. В этих случаях необходимо не только устранение дефицита кортизола в утренние часы, но и подавление воспалительной реакции в организме, обусловленной накоплением минералокортикоидов. В восстановительном периоде проводится уменьшение суточной дозы преднизолона, начиная с вечерних часов, по 5 мг 1 раз в 5–7 дней. При достижении поддерживающей (физиологической) дозы препарата (0,4 мг/кг массы) темп уменьшения суточной дозы замедляется.

Для ослабления синтеза минералокортикоидов можно использовать антагонисты альдостерона: спиронолактоны, гепарин. Последний целесообразно вводить рано утром (в 6:00–7:00), во вторую половину дня и вечером. Спиронолактоны применяются в вечерние часы (в 18:00–22:00). При сердечной недостаточности с отечным синдромом (проявления вторичного гиперальдостеронизма) также обоснованно назначение антагонистов альдостерона вечером.

С целью усиления образования глюкокортикоидов корой надпочечников рекомендуется назначать в первую половину дня (особенно утром) адаптогены (элеутерококк, женьшень, корень солодки и др.), витамин В6 (только утром).

При состояниях, требующих проведения интенсивной терапии или реанимационных мероприятий, глюкокортикоиды применяются в любое время суток. Предпочтение следует отдавать гидрокортизону как препарату с выраженным гемодинамическим эффектом и с коротким периодом полураспада. Если глюкокортикоиды вводятся вечером или ночью, то в связи с угнетением продукции АКТГ рекомендуется повторить их введение в утренние часы.

Следуя логике суточного ритма анаболических и катаболических реакций в организме, препараты, обладающие анаболическим действием, следует назначать во вторую половину дня и вечером. У детей с гипотрофией мы использовали комбинацию рибоксина с оротатом калия [Неудахин Е.В., 1992]. Эти препараты повышают активность ряда ферментов цикла Кребса и стимулируют синтез нуклеотидов. Они назначались из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема во вторую половину дня, в течение месяца. У детей грудного возраста, получавших указанные препараты с учетом суточного ритма, масса тела увеличилась в среднем на 680 ± 38,6 г, у детей контрольной группы – на 410 ± 19,4 г (р На основании вышеизложенных сведений о суточном ритме продукции провоспалительных и противовоспалительных гормонов в организме можно предположить, что нестероидные противовоспалительные препараты оказывают более выраженный эффект во вторую половину дня и вечером. Данные литературы подтверждают это предположение. Так, у больных с ревматоидным артритом при введении индометацина в указанное время быстрее купируется болевой синдром и нормализуется температура тела. Если при ревматоидном артрите акрофаза температуры тела отмечается в интервале от 12:00 до 18:00 часов, а боли наиболее выражены вечером, то индометацин, согласно превентивной схеме хронотерапии, рекомендуется назначать в 12:00 часов. Если боли возникают ночью, то препарат следует применять в 19:00 часов [Доскин В.А., Лаврентьева В.А., 1985].

В связи с тем что гистамин с помощью гистидиндекарбоксилазы синтезируется вечером, а разрушается с помощью диаминоксидазы (гистаминазы) утром, наиболее высокая его активность отмечается в вечерние и ночные часы. Максимальная концентрация гистамина в крови определяется с 21:00 до 24:00 часов [Райнберг А., 1976]. Следовательно, чувствительность организма к гистамину повышается в период снижения уровня глюкокортикоидов, увеличения концентрации минералокортикоидов, ацетилхолина. Суточный ритм изменений гистамина в организме указывает на необходимость назначения антигистаминных препаратов во вторую половину дня и вечером (в 15:00–16:00 и в 19:00–21:00 часов). Кетотифен наиболее эффективен при приеме в 19:00 часов. Стабилизаторы клеточных мембран лаброцитов кромогликат натрия и недокромил натрия активнее влияют на аллергические и воспалительные процессы в организме во второй половине дня (после 16:00 часов). Витамин В6, являющийся кофактором диаминоксидазы и гистидиндекарбоксилазы, в качестве антигистаминного препарата должен применяться только утром (до 8:00).

В многочисленных экспериментальных работах по онкологии указывалось на то, что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток, оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от суточной чувствительности к ним опухолевых клеток. В исследованиях была доказана необходимость применения цитостатических препаратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в фазе митотического цикла [Доброхотов В.Н. с соавт., 1964; Берёзкин М.В., 1977]. В это время отмечается не только наибольшая чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается токсическое воздействие препаратов. При назначении цитостатических препаратов во второй половине дня (в 14:00 и 19:00) у детей с лейкозом значительно быстрее уменьшается содержание бластных клеток и значительно раньше, чем у детей, получающих цитостатики без учета суточного ритма, наступает ремиссия [Таболин В.А. с соавт., 1972]. Наиболее высокая чувствительность к перечисленным препаратам обнаружена в период от 14:00 до 16:00 часов. Установлено, что чувствительность злокачественных новообразований к действию глюкокортикоидов и цитостатиков в условиях темноты повышается в несколько раз. В качестве простого и очень доступного критерия для выбора времени назначения цитостатика у конкретного онкологического больного можно использовать акрофазу температуры тела, так как максимальная амплитуда температуры тела указывает на повышенную митотическую активность в опухолевых клетках [Васильева Г.С., 1994].

Аналгезирующие препараты более эффективны во вторую половину дня. Так, например, максимальный обезболивающий эффект лидокаина при кариесе зубов отмечается в 14:00, а мепиридина и морфина – при введении в 21:00 час.

При исследовании гемостаза как в физиологических, так и патологических условиях отмечается выраженная его суточная вариабельность. У больных с различной патологией (декомпенсированные пороки сердца, хронический пиелонефрит, сахарный диабет, хирургические заболевания), независимо от возраста, определяются однотипные изменения суточного ритма показателей гемостаза: повышение активности свертывающей системы крови в период с 18:00 до 6:00 часов (особенно с 22:00 до 3:00) [Агзамова Р.Т., 1993; Заславская Р.М., 1996]. Введение гепарина в 20:00 и 24:00 часа, а Курантила однократно в 20:00 часов способствует устранению десинхроноза суточных ритмов основных параметров гемостаза. В то время как при традиционной терапии этими препаратами явления десинхроноза не устраняются. Вместо стандартного гепарина лучше использовать Фраксипарин, который обладает пролонгированным действием, имеет меньше побочных эффектов (не усиливает агрегацию тромбоцитов, не уменьшает их содержание в крови, не снижает уровень антитромбина III в сыворотке крови). Его следует вводить 1 раз в сутки в 16:00 часов.

У здоровых детей и взрослых проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников [Федосеев Г.В., Дегтярева З.Я., 1989]. При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12:00 часов, максимальное – в 23:00–24:00, что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину. С целью предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы бронхорасширяющие препараты наиболее эффективны в 20:00–22:00 часа.

При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6:00 часов, минимальное – в 18:00, наиболее высокий уровень ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается утром, наиболее низкий – ночью [Рожина И.Л., 1998]. Установлено, что в утренние часы резко снижена биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга. В связи с этим утром железо плохо усваивается и амплитуда его содержания в крови увеличивается. Вечером (в 21:00–24:00) концентрация сывороточного железа на 16–30% ниже, чем утром (в 8:00–12:00), следовательно, железо лучше всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первую половину дня, не утилизируется, а способствует развитию побочных эффектов [Баркова З.Н., 1995]. Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо, – в первой. С учетом суточного ритма должны применяться и мочегонные препараты. При сердечной недостаточности прием фуросемида в 10:00 часов вызывает в основном диуретический эффект, в 13:00 – калийуретический, в 17:00 – натрийуретический [Асланян Н.Л., 1990]. Калийсберегающие диуретики, относящиеся к группе антагонистов альдостерона, должны применяться только в вечерние часы (в 18:00–22:00).

По нашим данным, при гипотрофии большое значение в развитии патологических изменений в организме имеет хроническая стрессовая реакция, поэтому мы сочли необходимым включить в ее комплексную терапию препараты, обладающие стресслимитирующим эффектом [Неудахин Е.В., 1992]. К числу таких препаратов, по данным Ф.З. Меерсона, относится b-адреноблокатор Обзидан, который мы решили использовать при лечении детей с гипотрофией I и II степени. Эффективной оказалась доза Обзидана, равная 0,5 мг/кг. Чувствительность к Обзидану у детей с гипотрофией оказалась более высокой в утренние часы. При назначении его утром (1 раз) достоверно уменьшается симпатикотония, напряженность центрального контура регуляции, при назначении вечером – положительной динамики не отмечалось. На фоне лечения Обзиданом у детей с гипотрофией быстрее увеличивается масса тела, повышается активность трофотропных процессов и антикоагулянтных реакций.

По рекомендации Г.Н. Сперанского для лечения гипотрофии широко используется внутривенное введение глюкозы с инсулином. Обычно она вводится в утренние часы. Однако, по нашим данным, при введении глюкозы в утренние часы определяется ее недостаточная утилизация, о чем свидетельствует тенденция к снижению уровня триглицеридов (ТГ) в крови и увеличение отношения НЭЖК/ТГ до 0,52 (исходный показатель 0,41) через 3 часа после внутривенного введения 10%-ного раствора глюкозы из расчета 10 мл/кг массы тела [Неудахин Е.В. с соавт.,1988]. При введении глюкозы в вечерние часы отмечается увеличение концентрации ТГ, уменьшение отношения НЭЖК/ТГ до 0,31 через 3 часа после внутривенного введения глюкозы, что указывает на более выраженную утилизацию глюкозы и более интенсивный липосинтез в данное время.

По данным В.П. Лебедева (1986), сульфаниламидные препараты у детей с патологией дыхательных путей целесообразно назначать в утренние и дневные часы, ограничивая их прием вечером, чтобы уменьшить их токсическое воздействие на почки. Однако при локализации микробно-воспалительного процесса в органах мочевыделительной системы Бисептол (менее токсичный для почек сульфаниламид) лучше принимать вечером. Нитрофурановые препараты (например, Фурагин) также следует назначать в вечерние часы.

Учитывая данные исследования вегетативного гомеостаза, функции клеточных мембран, фагоцитарной активности лейкоцитов, А.В. Алимов (2002) рекомендует применять антибиотики и другие антибактериальные препараты преимущественно во второй половине дня и вечером. Кроме того, установлено, что адаптогены (элеутерококк, женьшень, Глицирам) наиболее эффективны при назначении в первой половине дня, иммуномодуляторы – вечером, мембраностабилизирующие препараты – вечером, биопрепараты (бифидум- и лактобактерин) – вечером.

Таким образом, достижения хронобиологии и хрономедицины могут быть с успехом использованы в работе практических врачей. Методы хронотерапии позволяют повысить эффективность лечения при одновременном уменьшении доз применяемых препаратов, в результате чего уменьшается их побочное действие и удешевляется лечение. Хронотерапия способствует дальнейшему развитию принципа индивидуального подхода к лечению больных, что особенно важно в педиатрии.

Комментарии