Возможности клинического использования адеметионина у больных с заболеваниями печени
Статьи Опубликовано в журнале:«Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии»; № 3; 2010; стр. 17-24.
С.Д. Подымова
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Цель обзора. Представить обобщенные данные литературы по эффективности S-aденозил-L-метионина (SAMe) в лечении болезней печени различной этиологии.
Основные положения. S-аденозил-L-метионин (адеметионин, Гептрал) является препаратом, воздействующим на такие важные звенья патогенеза холестаза, как сниженная проницаемость мембран гепатоцита, ингибирование Na+-, К+-АТФазы и других мембранных переносчиков, а также разрушение цитоскелета гепатоцитов и нарушение везикулярного транспорта. Препарат увеличивает синтез и содержание тиолов, способствуя защите клеток от желчных кислот и свободных радикалов.
Публикации о клинических испытаниях Гептрала и собственный опыт свидетельствуют об эффективности препарата при хронических заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза. Применение адеметионина у больных с алкогольной болезнью печени уменьшает повреждение печени за счет предотвращения снижения эндогенного SАМе и глутатиона. Оптимально назначение адеметионина пациентам с компенсированным и субкомпенсированным циррозом и более легкими формами алкогольной болезни печени. Лечение должно проводиться длительно - от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении адеметионин улучшает прогноз для жизни больных с алкогольной болезнью печени.
Заключение. Результаты собственных исследований и анализ представленных в литературе экспериментальных и клинических данных свидетельствуют об эффективности адеметионина в лечении заболеваний печени различной этиологии, в первую очередь протекающих с синдромом внутрипеченочного холестаза, а также алкогольной болезни печени.
Ключевые слова: адеметионин, заболевания печени, внутрипеченочный холестаз, алкогольная болезнь печени.
Potential of clinical application of ademetionine at patients with liver diseases
S.D. Podymova
The aim of review. To present generalized literature data on efficacy of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of liver diseases of various etiology.
Original positions. S-Adenosyl-L-methionine (ademetionine, Heptral) modulates such important parts of cholestasis pathogenesis, as the reduced permeability of hepatocyte membranes, inhibition of Na+-, K+-ATPase and other membrane transporters, as well as destruction of cytoskeleton of hepatocytes and disorders of vesicular transport. The agent increases synthesis and the contents of thiols, promoting protection of cells from bile acids and free radicals.
Literature data on clinical studies of Heptral and author's own experience prove efficacy of the drug at chronic liver diseases with intrahepatic cholestasis syndrome. Application of ademetionine for patients with alcoholic liver disease reduces damage of the liver by prevention of endogenous SАМ and glutathione decrease. Prescription of ademetionine to patients with compensated and subcompensated cirrhosis and milder forms of alcohol-induced liver disease is optimal. Treatment should last for several months to one year and longer. At prolonged application ademetionine improves prognosis for life of patients with alcoholic liver disease.
Conclusion. Results of original studies and analysis of the experimental and clinical data prove efficacy of ademetionine in treatment of liver diseases of various etiology, first of all - with syndrome of intrahepatic cholestasis, as well as alcoholic liver disease.
Key words: ademetionine, liver diseases, intrahepatic cholestasis, alcoholic liver disease.
Адеметионин (S-аденозил-L-метионин, Гептрал) единственный современный безопасный препарат, улучшающий метаболизм печеночных клеток с антидепрессивной активностью. Положительное воздействие адеметионина в лечении болезней печени вытекает из нескольких важных аспектов его метаболизма. У млекопитающих 80% метионина превращается в печени в S-aденозил-L-метионин (SAMe). Печеночный глутатион, зависящий от метаболизма метионина и SAMe, является одним из основных антиоксидантов, ответственных за механизмы детоксикации печени. Препарат обладает антифиброзирующим и нейропротективным действием. В 1980-1990-х годах показано, что нарушенный синтез SAMe связан с хроническими заболеваниями печени независимо от их этиологии.еметионин (S-аденозил-L-метионин, Гептрал) единственный современный безопасный препарат, улучшающий метаболизм печеночных клеток с антидепрессивной активностью. Положительное воздействие адеметионина в лечении болезней печени вытекает из нескольких важных аспектов его метаболизма. У млекопитающих 80% метионина превращается в печени в S-aденозил-L-метионин (SAMe). Печеночный глутатион, зависящий от метаболизма метионина и SAMe, является одним из основных антиоксидантов, ответственных за механизмы детоксикации печени. Препарат обладает антифиброзирующим и нейропротективным действием. В 1980-1990-х годах показано, что нарушенный синтез SAMe связан с хроническими заболеваниями печени независимо от их этиологии.
Пятнадцатилетний опыт применения препарата в России позволяет рассматривать его эффективность прежде всего при заболеваниях печени, протекающих с синдромом внутрипеченочного холестаза и алкогольной болезни печени [2, 4].
Под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внепеченочный и внутрипеченочный. Внепеченочный холестаз обусловлен нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. Препятствие оттоку желчи находится в области крупных внутри и/или внепеченочных желчных ходов и может быть установлено с помощью эндоскопической ультрасонографии, чреспеченочной и ретроградной холангиографии, компьютерной томографии. Внутрипеченочный холестаз развивается под действием лекарств, инфекционных агентов, а также вследствие нарушения аутоиммунных, метаболических или генетических факторов [2].
Внутрипеченочный холестаз в зависимости от уровня повреждения может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно-канальцевый) и междольковый (протоковый). Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени и желчными канальцами из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с деструкцией и сокращением количества малых междольковых протоков - дуктул, дукт. Деструкция и исчезновение междольковых и септальных желчных протоков характерны для таких хронических холестатических заболеваний печени, как первичный билиарный цирроз и аутоиммунная холангиопатия. При этих заболеваниях желчные протоки являются центральной мишенью для развития аутоиммунного воспаления.
В норме секреция желчи определяется функцией ряда мембранных транспортных систем гепатоцита и холангиоцита, а также функциональной сохранностью аппарата секреции желчи. Желчеобразование - осмотически активный процесс, в результате которого происходит транспорт желчных солей и других компонентов желчи в желчные канальцы по градиенту концентрации. Формирование желчи включает 3 этапа:
1-й - захват из крови и перенос в гепатоциты желчных кислот, билирубина, холестерина и других компонентов;
2-й - метаболизм, синтез новых компонентов желчи, транспорт в цитоплазме гепатоцитов;
3-й - секреция в желчные канальцы.
Растворенные вещества из крови в желчь переносятся транспортными системами, расположенными на билиарной, синусоидальной и канальцевой поверхностях гепатоцита. Базолатеральная поверхность плазматической мембраны содержит Na+-, К+-АТФазу, поддерживающую градиент ионов вне и внутри клетки. Кроме того, Na+-, К+-АТФаза совместно с К+-каналом участвует в создании трансмембранного потенциала, приблизительно равного 35 мВ. Этот электрохимический потенциал используется клеткой для поддержания ионного состава и рН, а также Na-зависимого захвата желчных кислот [11]. В осуществлении двух первых этапов желчеобразования участвуют белки-переносчики, в том числе натрийзависимый белок, захватывающий желчные кислоты, билирубин; белок, транспортирующий Na+ и желчные кислоты, который обеспечивает поступление в гепатоцит конъюгированных с таурином желчных кислот, а также Na-НСО3-ионообменники, поддерживающие нормальный уровень рН в гепатоцитах. В процессе метаболизма и транспорта желчи внутри гепатоцитов участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Важное значение имеет трансцитозольный везикулярный транспорт желчных кислот, билирубина, липидсодержащих веществ.
Активный транспорт растворенных веществ через каналикулярную мембрану осуществляется за счет действия АТФ-зависимых насосов, в состав которых входят различные протеины. Врожденным отсутствием некоторых транспортных белков объясняется снижение функции канальцев - с развитием прогрессирующего системного внутрипеченочного холестаза [22].
В патогенезе внутрипеченочного холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной, синусоидальной и каналикулярной мембран. Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину. Сниженная мембранная текучесть обычно вызвана повышенным содержанием холестерина, что имеет место при лекарственном холестазе (эстрогены, анаболические стероиды).
Большинство холестатических заболеваний печени связано с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек и микрофиламентов в периканаликулярной области гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов происходит под воздействием вирусов, цитокинов, алкоголя. Эти изменения цитоскелета приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводить к обратному току желчи в синусоиды [6].
Другой механизм - нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя таким образом холестазу.
Избыточная концентрация желчи приводит к печеночным и системным нарушениям, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и повышенных нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, а также свободных радикалов. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, что в конечном счете ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.
Лечение внутрипеченочного холестаза состоит в воздействии на причинный фактор, а также на основные патогенетические механизмы. В процессе лечения восстанавливаются нарушенные механизмы транспорта желчи от базолатеральной мембраны до кишечника и купируются симптомы заболевания.
Этиологическое лечение эффективно при подпеченочной желтухе - применяются различные виды операций для декомпрессии желчной системы. При внутрипеченочном холестазе (алкогольный, лекарственный, вирусный, метаболический) этиологическая терапия далеко не всегда разрешает холестаз.
Наиболее перспективными препаратами, воздействующими на основные звенья патогенеза внутрипеченочного холестаза, являются адеметионин и урсодезоксихолевая кислота. Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) представляет собой природное вещество, входящее в состав тканей организма, которое синтезируется в печени.
S-аденозил-L-метионин участвует в трех наиболее важных метаболических процессах - трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. При внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения в них холестерина нарушает функционирование белковых транспортных систем, локализованных в них. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одна из которых представляет синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что, в свою очередь, ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов. В частности, улучшается функция Na+-, К+-АТФазного насоса.
Второй тип метаболических реакций, в которых непосредственно участвует адеметионин, - это реакции транссульфурирования, в том числе синтез глутатиона, одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при ее хронических заболеваниях, приводит к снижению защищенности гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина - таурин - также играет важную роль в детоксицирующей функции печени, будучи вовлечен в конъюгацию желчных кислот. Поскольку конъюгирование желчных кислот с таурином способствует увеличению растворимости соединения, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированные желчные кислоты способны защитить мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе.
Реакции аминопропилирования являются третьим адеметионинзависимым биохимическим путем: аминопропильная группа переносится к полиаминам типа путресцина, спермина и спермидина, которые играют важную роль в структурах рибосом. Показано, что путресин стимулирует регенерацию печени после частичной гепатэктомии. Синтез полиаминов имеет также отношение к пролиферации гепатоцитов [18].
Результаты многообразных воздействий адеметионина на метаболизм явились основанием для его использования в гепатологии в профилактике и лечении внутрипеченочного холестаза, защите печени от гепатотоксических веществ, алкоголя, наркотиков, медикаментов, инфекционных агентов.
В имеющихся публикациях подтверждена эффективность адеметионина в уменьшении клинических и биохимических показателей холестаза у больных острыми и хроническими заболеваниями печени.
Маnzillo G. и соавт. [14], анализируя результаты лечения 420 пациентов с острыми и хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза из 12 итальянских центров в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, приходят к следующим общим итогам. Применение адеметионина в дозе 800 мг внутривенно в течение двух недель и далее 1600 мг перорально в течение 8 нед привело к ответу на терапию у 60% больных, получавших препарат, и у 34% больных, принимавших плацебо. Кожный зуд уменьшился у 77,6% больных, лечившихся адеметионином, по сравнению c 27,8% в группе плацебо. Важно подчеркнуть, что в исследование не включались больные, злоупотреблявшие алкоголем, получавшие противовирусную или гормональную терапию или другие препараты для лечения заболеваний печени.
В контролируемом открытом испытании 640 пациентов с внутрипеченочным холестазом как осложнением хронических заболеваний печени (цирроз - 309 больных, хронический вирусный гепатит - 190, первичный билиарный цирроз - 16, первичный склерозирующий холангит - 14) получали аденозилметионин по одной из двух схем: по 500 мг ежедневно внутримышечно или по 800 мг в сутки внутривенно в течение 15 дней [9].
После 7 дней лечения ответная реакция со стороны уровня билирубина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ) была обнаружена у 39% пациентов, получавших препарат внутримышечно, и у 43% больных, которым препарат назначали внутривенно. В конце лечения ответная реакция выявлена соответственно у 61 и 62% больных. Зуд уменьшился или исчез у 74% пациентов при внутримышечном введении препарата и у 69% больных при внутривенном введении; снизилось или исчезла усталость соответственно у 72 и 69% больных. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности краткосрочного лечения аденозилметионином больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени, причем обе схемы введения препарата давали хорошую ответную реакцию.
Применение адеметионина целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии рофероном А. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии [1].
А.Р. Рейзиз и соавт. [5] описали антихолестатическое действие адеметионина у подростков-наркоманов, больных гепатитом В и С. Обычно эта форма гепатита, обусловленная парентеральным путем заражения, протекает тяжело с упорным холестазом и выраженным синдромом цитолиза. Терапия гептралом приводила к быстрому снятию астенического синдрома, разрешению холестаза и снижению активности ферментов.
Лечение адеметионином эффективно при тяжелом холестазе беременных [12, 15]. N. Roncaglia и соавт. [21] в контролируемом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности урсодезоксихолевой кислоты/ (УДХК) и адеметионина у 46 пациенток пришли к выводу об одинаковой эффективности обеих препаратов в отношении кожного зуда. При этом отмечена более выраженная положительная динамика показателей желчных кислот, ферментов цитолиза и билирубина под влиянием УДХК. Большинство авторов на основании проведенных исследований считают возможным использование Гептрала или УДХК изолированно или совместно при внутрипеченочном холестазе беременных [8].
В клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, руководимой академиком РАМН В.Т. Ивашкиным, адеметионин успешно применяется в течение 15 лет.
Наш опыт применения адеметионина у больных хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза основывается на результатах лечения 32 пациентов [3]. Среди них цирроз печени был диагностирован у 23 больных, хронический вирусный гепатит - у 9. Этиологические факторы цирроза: вирусный С -у 3 больных, алкогольный - у 2, смешанный - у 2, первичный билиарный(ПБЦ) - у 16. У большинства больных диагноз был подтвержден результатами пункционной биопсии печени. Ранее по поводу внутрипеченочного холестаза все 16 больных ПБЦ получали лечение различными препаратами - фенобарбиталом, преднизолоном, вазозаном. К началу лечения Гептралом какой-либо положительный эффект предшествующей терапии отсутствовал. Критериями для включения в исследования служило повышение билирубина и активности ЩФ в 2 раза и более по сравнению с нормой. Курс лечения состоял из 16 внутривенных вливаний Гептрала в дозе 800 мг в сутки и 16 дней перорального приема препарата по 1600 мг в сутки.
При анализе результатов отмечено отчетливое положительное воздействие применения адеметионина на выраженность астенического синдрома, который к концу лечения полностью исчез у 54% больных и уменьшился у остальных. Кожный зуд полностью исчез у 22% больных, имевших его к началу терапии, и уменьшился у 31%. Важно подчеркнуть, что через 2-3 нед после окончания терапии выраженность кожного зуда уменьшилась еще у 15% больных. Желтуха полностью исчезла у 15% пациентов, уменьшилась у 85% больных.
Влияние на биохимические показатели выразилось в снижении на фоне лечения уровня билирубина, активности ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). После завершения курса терапии уровень общего билирубина снизился в 1,3 раза, прямого - в 1,5 раза. Наибольшее снижение пришлось на фазу внутривенного введения препарата. К окончанию курса терапии отмечено также снижение основных показателей холестаза -ГГТП и ЩФ (их значения снизились соответственно в 1,5 и 1,4 раза). Наиболее выраженно активность ферментов снижалось во второй фазе перорального приема адеметионина. У 12,5% больных значения ферментов холестаза нормализовались - во всех случаях это были больные хроническим вирусным гепатитом. У 9% исследованных, которыми явились больные ПБЦ IV стадии, на фоне лечения нарастала активность ЩФ в среднем в 1,3 раза. При отдаленном наблюдении за этими больными (через месяц после завершения лечения) значения ГГТП и ЩФ вернулись к исходным или оказались ниже таковых.
В ходе исследования отмечено положительное влияние адеметионина на уровень холестерина крови больных, у которых исходно он был повышен. Уровень холестерина снизился в 1,4 раза по сравнению с исходным, у 3 больных он снизился до нормальных цифр. Отмечено отчетливое снижение активности трансаминаз под влиянием Гептрала. К концу полного курса терапии активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) снизилась соответственно в 2,2 и 1,8 раза. Наибольшее снижение активности аминотрансфераз выявлено у больных хроническим вирусным гепатитом - более чем в 2,5-3 раза (в этих наблюдениях исходные значения превышали норму в 8-10 раз). К концу лечения у 21% больных активность аминотрансфераз нормализовалась.
При статистической обработке биохимических показателей в общей группе больных с внутрипеченочным холестазом до и после лечения Гептралом статистически значимой разницы не получено. Однако при раздельном рассмотрении больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени и пациентов с ПБЦ оказалось, что снижение активности ГГТП и ферментов цитолиза в группе больных хроническим гепатитом и циррозом носит статистически значимый характер. У больных ПБЦ имелась отчетливая тенденция к улучшению показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза. Однако выявленная разница не носила статистически достоверного характера, что можно объяснить далеко зашедшим процессом: у наблюдавшихся больных диагностирован ПБЦ III-IV стадии.
Значительно меньшая эффективность при применении адеметионина в далеко зашедшей стадии цирроза печени может объясняться новыми данными о метаболизме аденозилметионина. Установлено, что при далеко зашедшей стадии цирроза подавляется выработка промотора гена, регулирующего синтез фермента метионинаденозилтрансферы (МАТ), что, по-видимому, и объясняет отсутствие желаемых результатов лечения.
Отдаленные результаты были изучены у 25% исследуемых (все больные ПБЦ) в сроки от двух до трех месяцев после окончания курса терапии. У всех больных сохранился положительный результат клинических и биохимических показателей. Уровни билирубина (общего и прямого), ЩФ и ГГТП оставались в тех же пределах, что и в конце курса лечения. У 50% больных продолжала снижаться выраженность кожного зуда. У остальных кожный зуд оставался в тех же пределах, что и в конце лечения. Сохранился положительный результат лечения при исследовании уровня АлАТ и АсАТ.
Повторные курсы лечения в сроки от 6 мес до 3 лет после первого курса терапии провели 5 больным (4 больных ПБЦ и 1 хроническим гепатитом) - в течение 16 дней по 800 мг гептрала внутривенно. Клинические данные позволяют считать целесообразным проведение повторных курсов у больных ПБЦ. В этих случаях отмечается снижение уровня билирубина, активности ЩФ и ГГТП. Привыкания к препарату не отмечено. Сказанное следует отнести и к пациентам с хроническим гепатитом В+С и синдромом внутрипеченочного холестаза, рецидивировавшим на фоне лечения интерфероном, которым были проведены 4 курса Гептрала. При проведении каждого из них получен положительный результат - уменьшились проявления холестатического и цитолитического синдомов.
Заслуживает внимания публикация T.Di. Perri и соавт. [19] о результатах открытого мультицентрового исследования влияния адеметионина на биохимические и клинические показатели, а также на качество жизни у 371 больного хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени после 2 нед внутримышечного введения препарата и 6 нед назначения его внутрь. Результаты показали, что адеметионин улучшает клинические, биохимические показатели, а также параметры качества жизни у больных с хроническими заболеваниями печени. Уже один курс терапии адеметионином приводил к статистически достоверному изменению показателя качества жизни, даже если ни один из больных не достигал статуса полного благополучия. Повторные курсы имели тенденцию к увеличению числа пациентов с улучшенным восприятием качества жизни.
Побочные эффекты, отмеченные нами при применении адеметионина, незначительны: у отдельных больных имели место неприятные ощущения в эпигастральной области, которые ни в одном случае не явились поводом для отмены препарата. Осложнений при применении адеметионина не было.
Таким образом, главным направлением в лечении внутрипеченочного холестаза следует признать воздействие на основные факторы патогенеза, что приводит к восстановлению нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и снятию клинических симптомов заболевания. Гептрал воздействует на такие важные звенья патогенеза холестаза, как сниженная проницаемость мембран гепатоцита, ингибирование Na+-, К+-АТФазы и других мембранных переносчиков, а также разрушение цитоскелета гепатоцитов и нарушение везикулярного транспорта. Препарат увеличивает синтез и содержание тиолов, способствуя защите клеток от желчных кислот и свободных радикалов.
Имеющиеся публикации о клинических испытаниях Гептрала и собственный опыт свидетельствуют об эффективности препарата при хронических заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза
У большинства больных снижается степень выраженности кожного зуда и биохимических критериев внутрипеченочного холестаза - уровня прямого билирубина, активности ГГТП и ЩФ, что связано с антихолестатическим эффектом Гептрала. На фоне лечения выявлена также положительная динамика в выраженности синдрома цитолиза.
Отмечено положительное влияние препарата на астенический синдром: в собственных и опубликованных другими авторами результатах клинических испытаний проявления этого синдрома исчезали полностью или значительно уменьшались.
Эффективность препарата не снижается при проведении повторных курсов лечения, отмечено улучшение параметров качества жизни.
Применение адеметионина при алкогольных повреждениях печени
Нарушение метаболизма метионина ассоциируется с повреждением печени более 60 лет. Уровень метионина в сыворотке крови повышен у больных алкогольным циррозом печени, у них же снижен клиренс метионина после орального приема препарата [7]. Сходные изменения метаболизма метионина получены в экспериментальных исследованиях при повреждении печени, вызванном этанолом или четыреххлористым углеродом. [15] Ключевым моментом для понимания нарушений обмена метионина явилось обнаружение у больных циррозом печени снижения активности фермента метил-аденозилтрансферазы/ (МАТ), синоним S-адеметионинсинтетазы/ SАМЕ-8) на 50% по сравнению с показателями в контрольной группе. Эти находки были продемонстрированы также во многих экспериментальных моделях алкогольного и токсического повреждения печени у мышей и бабуинов [13]. Снижение активности приводит к нарушению клеточного синтеза адеметионина и многих метаболических реакций, протекающих с его участием.
В печени МАТ является продуктом гена MATIA, который кодирует субъединицы фермента МАТ I / МАТ III. С современных позиций адеметионин воспринимается не только как продукт метаболизма метионина, но и как клеточный переключатель, который регулирует такие важные печеночные функции, как регенерация, дифференцировка и чувствительность к повреждению.
Установлено, что адеметионин и зависимые от него метаболиты (например, такие, как фосфатидилхолин) обладают протективным эффектом в экспериментальных моделях повреждения печени и у пациентов с циррозом.
Экспериментальные и клинические исследования показали, что парентеральное и оральное применение SАМе может увеличивать концентрацию глутатиона в печеночной ткани [10]. Препарат восстанавливает нарушенный транспорт глутатиона из цитозоля через митохондриальную мембрану. В экспериментальных моделях повреждения печени и в моноцитах периферической крови больных с алкогольным циррозом C.J. МсС1 ain, D.B. Нill, Z. Song [17] показали, что адеметионин снижает продукцию провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли (TNF-a).
На основе результатов экспериментальных и клинических исследований было спланировано известное исследование Ма1о [16] для оценки эффективности лечения адеметионином (1,2 г в сутки) у 123 пациентов с алкогольным циррозом печени в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом мультицентровом исследовании на протяжении 24 мес. У 84% больных имелось гистологическое подтверждение диагноза. При оценке тяжести цирроза 75 пациентов отнесены к классу А по Чайлду-Пью, 40 - к классу В и 8 - к классу С.
Эффективность лечения оценивали на основании показателей выживаемости или проведения пересадки печени за период менее двух лет. Общая смертность составила в конце исследований 16% в группе принимавших адеметионин и 30% в группе получавших плацебо, хотя разница не была статистически достоверной. При исключении из группы принимавших адеметионин больных с продвинутым циррозом печени (класс С) показатель «общая смертность/пересадка печени» стал достоверно выше в группе плацебо по сравнению с леченными адеметионином (р=0,046). Эти результаты подтверждают, что длительное применение адеметионина может улучшить выживаемость или удлинить сроки пересадки печени у пациентов с алкогольным циррозом, особенно в стадии компенсации и субкомпенсации.
Более того, было показано, что лечение адеметионином безопасно, и при таком лечении отсутствуют значимые побочные эффекты. Такие побочные эффекты, как тошнота, изжога, преходящая бессонница, иногда диарея, хотя и отмечены, но их частота одинакова с частотой в группе плацебо.
Следует отметить, что в анализе А. Rambaldi, С. Glauud [20] Кокрановской базы данных из 434 пациентов авторы не смогли прийти к доказательному подтверждению или опровержению эффективности адеметионина при алкогольной болезни печени и считают необходимым провести более длительное рандомизированное исследование. Отчасти такие выводы связаны с требованиями при анализе включения в исследование динамики не только клинических, биохимических, но и гистологических данных, проведения плацебоконтролируемых испытаний. Нам представляется оптимальным проведение длительных рандомизированных исследований на более ранних стадиях алкогольной болезни печени.
Таким образом, применение адеметионина у пациентов с алкогольной болезнью печени уменьшает повреждение печени вследствие предотвращения снижения эндогенного SАМе и глутатиона. Оптимально назначение адеметионина пациентам с компенсированным и субкомпенсированным циррозом и более легкими формами алкогольной болезни печени.
Лечение должно проводиться длительно - от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении адеметионина улучшается жизненный прогноз больных алкогольной болезнью печени.
Заключение
Приведенные результаты собственных исследований и анализ имеющихся в литературе экспериментальных и клинических данных применения адеметионина свидетельствуют о его несомненной эффективности в лечении заболеваний печени различной этиологии, протекающих с синдромом внутрипеченочного холестаза, а также в лечении холестаза беременных. Целесообразно применение препарата на ранних стадиях первичного билиарного цирроза.
Адеметионин является перспективным препаратом для лечения пациентов с алкогольной болезнью печени, особенно больных алкогольным циррозом печени в стадии компенсации и субкомпенсации. При длительном применении адеметионина улучшается жизненный прогноз больных алкогольной болезнью печени.
За многие годы применения препарата не зарегистрировано значимых осложнений. Адеметионин хорошо переносится больными, улучшая качество жизни пациентов.
Список литературы
1. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени // Тер. архив. - 1998. - № 10. - С. 82-8б.
2. Подымова С.Д. Болезни печени: 4-е изд. Рук-во для врачей. М.: Медицина, 2005. - 766 с.
3. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клин. мед. - 1998. - № 10. - С. 45-48.
4. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / Под. ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. - М.: Литтерра, 2009.
5. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1997. - № 3. - С. 52-55.
6. Anderson J.M. Leaky+Junctions and cholestas: a tight correlation // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 110. -P. 1662-1665.
7. Avila М. A., Berasain C, Torres L. et.al. Reduced mRNA abundance of the main enzymes involved in metionine metabolism in human liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. - N 33. - P. 907-914.
8. Burrows R.F., Clavisi O, Burrows E Interventions for treating cholestasis in pregnancy // Cochram Database Syst. Rev., 2001. - N 4. - CD000493.
9. Fiorelli G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intragepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial // Current Therapeutic Research. - 1999. - Vol. 60. - N 6.
10. Galan A.I., Minoz M.E., Palomero J., Moreno C, Jimenez R. Role of S-adenosylme-thionine on the hepatobiliary homeostasis of glutathione during cyclosporine a treatment // J. Physiol Biochem. - 2000. - N 56. - P. 189200.
11. Hagenbuch В., Meier P.J., Semin. Sinusoidal (basolateral) bile salt uptake systems of gepatocytes // Liver Dis. - 1996. - Vol. 16. - P. 129-136.
12. Lieber C.S. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of liver diseases / J. Hepatol. - 1999. - N 30. - P. 1155-1159.
13. Lu S.C., Huang Z.Z., Yang H. et.al. Changes in methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine homeostasis in alcogolic rat liver // Am. J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. 178185.
14. Manzillo G., Piccinino F, Surrenti C., Frezza М. et. al. Multicentre double-bind placebo-controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-methionine (SAMe) in cholestatic patients with liver diseases // Drug. Investigation. 1992. - Vol. 4 (suppl. 4). -P. 90-100.
15. Mato J.M., Alvarez L, Ortiz et al. S-adenosylmethionine synthesis: molecular mechanisms and clinical implications // Pharmacol Ther. - 1997. - Vol. 73. - P. 265280.
16. Mato J.M., Carama J., Fernandez de Pas J. S-adenosylmethionine in alcogolic liver cirrhosis: a randomized placebo-controlled, double -bind multicenter clinical trial // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 10811089.
17. McClain C.J., Hill D.B., Song Z. S-adenosylmethioryne, cytokines, and alcoholic liver disease // Alchol. - 2002. - N 27. - P. 185-192.
18. Nagoshi S., Fujiwara К Putrescine as a comitogen of epidermal growth factor in rat liver growth // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 725-730.
19. Perri T.D.L., Sacco T, Festi D. Gastroenterology International. - 1999. - Vol. 12. - N 2. - P. 62-68.
20. Rambaldi A., Glund E, З-аденозил-Ь-метионин для алкогольных заболеваний печени. Кокрановская база данных систематических отчетов. - 2006. - Вып. 2. - CD002235.
21. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomised controlled treal of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in treatment of gestational cholestasis // BJOG. - 2004. - N 111(1). - P. 17-21.
22. Trauner M., Meier P.J., Boyer J.L Molecular pathogenesis of cholestasis // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - N 17. - P.1217-1227.
