Диабетическая нейропатия и значение нейтропных витаминов в ее лечении

Статьи Опубликовано в журнале:
«MEDI.Ru»; Диабетология; стр. 2-7.

Е.Н.Мельчинская д.м.н, врач -эндокринолог , заслуженный врач РФ, МУЗ ГКБ СМП, Курск

Сахарный диабет (СД) - это клинический синдром хронической гипергликемии, обусловленный абсолютной (1 тип) или относительной (2 тип) недостаточностью инсулина, приводящий к нарушению обмена веществ, результатом которого является поражение различных функциональных систем организма.

СД является приоритетом 1-го порядка среди проблем, стоящих перед медицинской наукой и систем здравоохранения всех стран мира. Медико-социальная значимость СД определяется его широким распространением, тяжестью поздних осложнений и высокой экономической стоимостью лечения, необходимого на протяжении всей жизни пациента.

Частота СД составляет 50% в общей структуре эндокринных заболеваний. В настоящее время наблюдается пандемия СД, во всех странах практически повсеместно отмечается рост заболеваемости диабетом. Причем основная часть больных (90%) - это пациенты с СД 2 типа [5, 10, 22]. Еще 20 лет назад численность больных СД на планете составляла 30 млн. чел. Сейчас на земном шаре только по обращаемости зарегистрировано 246 больных СД, из которых около 50% являются лицами трудоспособного возраста. С учетом темпов роста распространенности диабета эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) полагают увеличение числа больных этим заболеванием до 380 млн. чел. к 2025 г. В России за последние 10 лет число пациентов диабетом возросло более чем на 700 тыс. [5] и на 01.01.2010 г. по обращаемости зарегистрировано 3121318 больных. Однако, данные контрольно-эпидемиологических исследований свидетельствуют, что в нашей стране истинная численность лиц с диабетом превышает официально зарегистрированную в 3-4 раза. То есть, на одного официально «выявленного» пациента приходится 3-4 больных с невыявленным СД [6].

В этой связи важное значение имеют аспекты профилактики, ранней диагностики и терапии поздних осложнений СД (периферическая соматическая и автономная нейропатия, микро- и макроангиопатия), определяющими показатели инвалидизации и летальности больных.

Диабетическая нейропатия (ДН)

Это патогенетически связанный с СД комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон.

ДН - одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений СД [23]. По данным различных исследований, ДН регистрируется у 15-80% больных СД и может даже предшествовать появлению клинических симптомов заболевания [9]. ДН диагностируется в любом возрасте, однако клинические проявления чаще наблюдаются у пациентов старше 50 лет. Одинаково часто ДН обнаруживается у больных СД 1 и 2 типа. В настоящее время проблеме ДН уделяется все больше внимания. Это связано с тем, что поражение периферической нервной системы у лиц с нарушением углеводным обменом может приводить к выраженному болевому синдрому, резко снижающему качество жизни больных, а в особо тяжелых случаях способствовать развитию депрессивных состояний. Доказан факт, что ДН является основой развития до 75% случаев синдрома диабетической стопы [12].

Классификация [13]:

Диффузная нейропатия

Дистальная симметричная нейропатия:

  • с преимущественным поражением чувствительных нервов (сенсорная форма);
  • с преимущественным поражением двигательных нервов (моторная форма);
  • с комбинированным поражением (сенсомоторная форма).
  • Автономная нейропатия:

  • кардиоваскулярная форма;
  • гастроинтестинальная форма;
  • урогенитальная форма;
  • других органов и систем.
  • Фокальная нейропатия:

  • нейропатия черепных нервов;
  • мононейропатия (верхних или нижних конечностей);
  • множественная мононейропатия;
  • полирадикулопатия;
  • плексопатия;
  • туннельные синдромы.
  • Патогенез ДН полностью неясен. Не вызывает сомнений многофакторный характер этого патогенетического процесса, в котором первостепенное значение отводится хронической гипергликемии, включающей каскад метаболических нарушений с повреждением различных систем организма. Хроническая гипергликемия способствует накоплению глюкозы внутри клетки и повреждает как сами нейроны, так и эндоневральные кровеносные сосуды. Поскольку глюкоза способна проникать в нервные клетки вне зависимости от инсулина, она не может в полной степени включаться в процесс гликолиза и запускаются альтернативные пути ее метаболизма: активизация полиолового и гексозаминового путей обмена веществ [21]. В результате повышения активности ключевого фермента - альдозоредуктазы -образуется избыточное количество сорбитола. Он медленно диффундирует из нервных клеток или окисляется сорбитолдегидрогеназой с образованием фруктозы. Именно внутриклеточное накопление сорбитола является причиной различных повреждений нервов. Еще одним из патогенетических последствий накопления сорбитола представляется возможность нарушения образования оксида азота. Возможно, уменьшение содержания этого сосудорасширяющего вещества способствует сужению сосудов с последующим пониженным давлением кислорода в периферических нервах. Кроме того, у больных СД не эффективен и резервный пентозо-фосфатный путь утилизации глюкозы вследствие функциональной неполноценности одного из ключевых ферментов - транскетолазы. Промежуточные продукты метаболизма глюкозы, обладающие токсическими свойствами, накапливаются в нервной ткани и приводят к развитию ДН.

    Важную роль в патогенезе ДН играют накопление в тканях свободных радикалов, функциональная недостаточность антиоксидантных ферментов (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатион) с развитием оксидативного стресса. Обычно в организме окислительные и антиаоксидантные процессы сбалансированы, поэтому постоянно образующие свободные радикалы нейтрализуются. У больных СД это равновесие сдвигается в сторону избыточной продукции свободных радикалов и, соответственно, ослабленной функции антиоксидантных защитных механизмов. Значение свободных радикалов заключается в их повышенной способности к химическим реакциям. Из-за реакций с ненасыщенными соединениями они нарушают структуру ферментных белков, липидов клеточных мембран и ДНК.

    Важным механизмом в развитии ДН является неферментное гликирование [15, 16]. Исследования последних лет выявили накопление конечных продуктов избыточного гликирования и нарушение их взаимодействия с рецепторами на поверхности клетки уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе. Полученные данные полагают относить ДН и диабетические макро- и микроангиопатии к проявлениям СД, а не его поздними осложнениями [12].

    Одним из факторов развития ДН рассматривается дефицит эндогенного фактора роста нервной ткани [26]. Это нейротрофический белок поддерживает нормальные функции сенсорных, симпатических и двигательных нейронов, препятствует ретроградной дегенерации, участвует в процессе регенерации нервов, защищает их от апоптоза. Выявлено снижение содержания инсулиноподобных факторов роста и рецепторов к ним у больных СД, что коррелирует с тяжестью повреждения периферических нервов.

    Дискутабельно патогенетическое значение иммунологических процессов в формировании ДН. Однако у пациентов с диабетом нередко выявляются антитела против симпатических нервных ганглиев, блуждающего нерва, надпочечников.

    Относительно ранее развитие и быстрое прогрессирование ДН и других микро- и макроваскулярных осложнений диабета могут быть обусловлены генетической предрасположенностью. Возможно, в основе генетических различий лежат особенности метаболизма протеогликанов, повышающие чувствительность базальной мембране капилляров к гипергликемии.

    Таким образом, развитие ДН является следствием многофакторных причин, среди которых ведущую роль имеет глюкозотоксичность.

    Наиболее распространенной клинической формой является дистальная симметричная ДН, на долю которой приходится более 50% всех случаев поражения периферической нервной системы при СД. Вторая по частоте - автономная ДН, наблюдаемая у 15% больных СД при постановке диагноза и у 50% - через 20 лет от начала заболевания [13].

    Давность течения СД и неудовлетворительная компенсация нарушенного углеводного обмена повышают частоту развития и тяжесть клинических проявлений ДН [2].

    Различают следующие стадии ДН:
    - стадия I (субклиническая): клинические признаки нейропатии отсутствуют, изменения периферической нервной системы регистрируются только специальными неврологическими тестами.
    - стадия II: клинические симптомы нейропатии верифицируются измененными неврологическими тестами
    - стадия III: выраженные дефекты функции нерва, приводящие к тяжелым осложнениям.

    Следовательно, ДН 1 и 2 стадии не имеет выраженных функциональных дефектов, а 3 стадия - полагает наличие выраженных функциональных нарушений. Это разграничение важно для клинической практики, так как и тактика лечения больного во многом зависит от стадии ДН [8].

    Дистальная симметричная ДН имеет медленно прогрессирующее восходящее течение с характерными клиническими симптомами:
    - парестезии (ощущение «ползанья мурашек»), онемение, зябкость ног (остаются теплыми на ощупь), аллодинии (неприятные или болевые ощущения от любого прикосновения одежды), жжение (чаще в подошвах), гиперстезии;
    - боли (преимущественно в стопах и голенях), тянущие или ноющие, обычно умеренные (однако могут иметь выраженный характер). Боли чаще беспокоят в покое и ночью, уменьшаются при физической нагрузке;
    - расстройства чувствительности (вибрационной - самый ранний симптом; тактильной, температурной, болевой, мышечно-суставного чувства или проприоцепции в суставах дистальных фаланг больших пальцев обеих стоп).Нарушение болевой чувствительности приводит к незамечаемым больными микротравмами стоп, развитием гнойной инфекции и возникновения синдрома диабетической стопы;
    - присоединение двигательных нарушений: слабость в дистальных, а затем и в проксизмальных группах мышц ног, с выпадением сухожильных (обычного ахиллова) рефлексов и приводящие к нарушению ходьбы [18].

    Симптомы автономной ДН определяются локализацией поражения. Для автономной кардиоваскулярной ДН характерно [7]:
    - синдром денервированного сердца (фиксированный ригидный сердечный ритм)
    - тахикардия в покое
    - ортостатическая гипотония
    - безболевая ишемия и инфаркт миокарда
    - ночная гипертензия
    - риск кардиваскулярной остановки сердца при анестезии

    С кардиоваскулярной ДН связывают синдром «внезапной смерти» у больных СД.

    При автономной гастроинтестинальной ДН отмечается:
    - дисфагия
    - чувство переполнения желудка, тошнота
    - ночная и постпрандиальная диарея, сменяющаяся запорами
    - дискинезия желчевыводящих путей по гипотоническому типу.

    Клиническими симптомами урогенитальной ДН являются:
    - атония мочевого пузыря
    - эректильная дисфункция
    - ретроградная эякуляция.

    При автономной ДН других органов и систем возможны:
    - бессимптомная гипогликемия
    - нарушение потоотделения (повышенное потоотделение при еде, снижение потоотделения дистальных отделов конечностей)
    - нарушение зрачкового рефлекса
    - нарушение адаптации к темноте.

    Клинические симптомы автономной ДН нередко оцениваются ошибочно, а патогенетическая терапия назначается лишь на поздних стадиях развития заболевания. В этой связи важным представляется своевременная диагностика ДН.

    Диагноз ДН ставится на основании соответствующих жалоб, наличия в анамнезе СД, данных стандартизированного клинического обследования и инструментальных методов исследования.

    Для количественной оценки интенсивности болевых ощущений используют специальные шкалы.

    Инструментальные методы исследования позволяют диагностировать ДН уже в субклинической стадии. Проводят оценку вибрационной, тактильной, болевой температурной чувствительности. Методом электромиографии оценивается состояние двигательных и чувствительных нервов верхних и нижних конечностей.

    Для диагностики автономной ДН чаще всего используются сердечно-сосудистые тесты.

    В лечении ДН используются медикаментозные и немедикаментозные методы. Рациональное питание и физические нагрузки являются неотъемлемой составной частью терапии СД.

    Рациональное питание - это физиологически полноценное питание, учитывающее физическую активность, возраст, способствующее высокой физической и умственной работоспособности, сохранению здоровья и активному долголетию.

    Принципы рационального питания.
    1. Правильный режим питания - предусматривает частое, дробное потребление пищи в течение дня (минимум 4 раза). 4-разовое питание (в сравнении с 2- и 3- разовым) способствует физической и умственной работе. Интервалы между небольшими приемами пищи могут составить 2-3 часа.
    2. Есть медленно, тщательно пережевывая пищу - при быстрой еде пища плохо пережевывается, недостаточно обрабатывается слюной, что ухудшает усвоение пищи. При торопливой еде медленнее наступает чувство насыщения, что вызывает переедание и как итог -повышение массы тела.
    3. Основная масса пищи должна быть съедена до ужина - полное усвоение питательных веществ происходит до вечера, что связано с максимальной активностью ферментных систем, обеспечивающих пищеварение именно в эти часы. Последний прием пищи следует осуществлять не позднее 2-х часов до сна. При этом он должен составлять 5-10% от суточной калорийности рациона и быть «легким».
    4. Энергетическая ценность рациона (суточный калораж) должен покрывать энергетические затраты организма (если нет избыточного веса).
    5. Питание должно быть сбалансированным - физиологично следующее соотношение: ежедневное потребление предусматривает 55-60% от суточного калоража, жиров - 25-30% (при ожирении этот показатель будет меньше), белков 15-20%. В рационе должно содержаться достаточное количество витаминов, микро- и макроэлементов.

    Физические нагрузки должны быть индивидуальными для каждого больного СД с учетом его возраста, наличия поздних осложнений диабета, соответствующих заболеваний. При назначении больному дозированных физических нагрузок необходимо его предупредить о возможности развития гипогликемии и мерах ее профилактики. При легких и умеренных физических нагрузках продолжительностью не более часа требуется дополнительный прием углеводов до и после занятий спортом. При умеренных физических нагрузках длительностью более часа (или интенсивное занятие спортом) необходимо снизить дозу инсулина (действующего в период выполнения физической нагрузки и последующие 6-12 часов) на 20-50%. Уровень глюкозы следует контролировать до, во время и после выполнения физической нагрузки.

    Для купирования болевого синдрома применяют нейростимуляционные методы лечения (чрескожную электрическую стимуляцию нерва, стимуляцию спинного мозга). При кардиоваскулярной форме ДН с ортостатической гипотонией рекомендуют возвышенное положение верхней половины тела во время сна, обильное питье, ношение эластических чулок, медленный подъем с кровати. При урогенитальной форме автономной нейропатии, проявляющейся атонией мочевого пузыря, необходимо научить больного некоторым приемом опорожнять мочевой пузырь, не дожидаясь позывов (в дневное время каждые 3-4 часа); мочиться в положении сидя, слегка надавливая на область мочевого пузыря.

    Основным принципом профилактики и лечения ДН является строгий контроль уровня гликемии. Однако данные исследований указывают, что поздние осложнения СД развиваются и при нормализации углеводного обмена (НЬ A1C менее 7%) [17]. Формирование поздних осложнений диабета, в том числе и ДН на фоне нормогликемии связывают с феноменом «метаболической памяти», которая может сохранятся на протяжении нескольких лет. Полученные результаты указывают на актуальность поиска новых методов патогенетической терапии ДН, поскольку применение только сахароснижающих средств не способно предупредить формирование и прогрессирование этого осложнения.

    В симпатоматической терапии ДН традиционно препаратами выбора являются нейротропные витамины группы В: тиамин (В1), пиридоксин (В6), цинкобаламин (В12) [1]. Значимость этих препаратов для нормального функционирования нервной ткани обусловлена как воздействием на патогенетические механизмы, так и на клинические симптомы ДН.

    В течение многих лет использовались только водорастворимые формы витаминов группы В, которые при пероральном приеме плохо проникают через гематоневральный барьер и не оказывают достаточный эффект. Японские ученые в 50-х годах 20 века впервые синтезировали аллитиамины -группу липофильных соединений с тиаминоподобной активностью, к которым относится и бенфотиамин [19]. Высокие концентрации активного вещества, которые необходимы для оказания фармакологического действия, достижимы при пероральном приеме только липофильного бенфотиамина [20].

    Преимуществами бенфотиамина в сравнении с водорастворимым тиамином являются [11]:
    - высокая биодоступность (в 5 раз выше тиамина и других аллитиаминов)
    - резистентность к тиаминазе кишечника
    - низкая токсичность
    - хорошая переносимость.

    Биологически активным веществом бенфотиамина является тиаминдифосфат (ТДФ) - это ко-фермент различных многоферментных компонентов, среди которых наиболее важное значение имеют ферменты, участвующие в углеводном обмене. Бенфотиамин, проникая внутрь клетки, повышает концентрацию ТДФ, активирует транскетолазу, включает резервный пентозофосфатный путь утилизации глюкозы, предотвращает образование конечных продуктов ускоренного гликирования и связанных с ним метаболических расстройств.

    Следовательно, бенфотиамин уже на ранней стадии ДН разрывает цепь таких патологических реакций как оксидантный стресс, эндотелиальная дисфункция и тем самым предупреждает развитие поздних осложнений диабета [14].

    В многочисленных клинических исследованиях выявлена эффективность бенфотаимина в лечении ДН. Бенфотиамину наиболее присуще анальгетическое действие. Возможными точками приложения является непосредственное действие препарата на сенсибилизированные болевые рецепторы и влияние на метаболизм нейротрансмиттеров (серотонин, гамма-амино-масляная кислота, допамин), регулирующих восприятие боли. Назначение бенфотиамина способствует уменьшению выраженности сенсорных расстройств, увеличению скорости распространения возбуждения по нервам конечностей, улучшению функции вегетативных нервных волокон [3, 12].

    Пиридоксин и цинкобаламин, наряду с основным нейротропным действием, оказывают иммуномодулирующие и дезагрегантные эффекты, улучшают абсорбцию и регулируют функции желудочно-кишечного тракта.

    В настоящее время в арсенале врачей имеются хорошо зарекомендовавшие себя препараты, содержащие комбинацию нейротропных витаминов (Мильгамма, Мильгамма композитум). Одно драже препарта Мильгамма композитум содержит бенфотиамин (100 мг) и пиридоксин (100 мг). Мильгамма - раствор для инъекций содержит тиамин (100 мг), пиридоксин (100 мг) и цинокобаламин (1000 мг), кроме этого в каждой ампуле присутствует местный анестетик лидокаин, что наряду с малым (2 мл) объемом ампулы делает инъекции практически безболезненными.

    Тактика лечения больных зависит от стадии ДН [8]. При субклинической стадии целесообразно назначение пероральной формы -драже Мильгамма композитум, по 1 драже 3 раза в сутки в течение 6-8 недель. Именно на этой стадии ДН, когда эффекты периферической нервной системы обратимы, применение препарата Мильгаммы композитум наиболее эффективно. При ДН с выраженными функциональными изменениями рекомендовано начать лечение с инъекционной формы Мильгаммы глубоко внутримышечно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием Мильгамма композитум по 1 драже 3 раза/сутки на протяжении 6-8 нед.

    Таким образом, назначение больным СД препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум оказывает патогенетическое действие на симптомы диабетической невропатии и имеет важное значение в профилактике и лечении осложнений сахарного диабета, поскольку доказаны патогенетическое обоснование и клиническая эффективность этих препаратов.

    Литература
    1. Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Преимущества бенфотиамина в лечении диабетической полинейропатии. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008; 1: 1-4.
    2. Балаболкин М.И. Применение препарата «Мильгамма» в комплексной терапии диабетической нейропатии. Методические рекомендации. М.. 2002.
    3. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиамин-содержащих препаратов в лечении диабетической невропатии. Фарматека. 2005; 10: 1-6.
    4. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н. Влияние антиоксидантов на проявление сенсомоторных полиневропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005; 2: 41-45
    5. Галстян Г.Р. Сахарный диабет 2 типа: инсулиновые аналоги и достижения целевой гликемии. Материалы VII Московского городского съезда эндокринологов. 2010 г. 11-12 марта. - с. 37- 8.
    6. Дедов. И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет - глобальная медико-социальная проблема современности. Consilium Medicum. 2009; 12: 5-8.
    7. Диабетическая кардиальная нейропатия. Методическое пособие. М., 2008; 13-25.
    8. Зиновьева О.Е. Роль нейротропных витаминов в патогенетической терапии диабетической невропатии. Consilium Medicum. 2009; 12: 43-7.
    9. Капустина Л.А., Нестерова О.С., Бойко А.Н. и др. Распространенность клинических форм диабетической дистальной полиневропатии в амбулаторной практике. Материалы VIII Московского городского съезда эндокринологов 2010 г. 11-12 марта: 57-9.
    10. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Новые возможности ксеникала: снижение гликемии вне зависимости от влияния на вес. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2010; апрель: 29-33.
    11. Строков И.А., Строков К.И., Солуянова Т.В. От тиамина к бенфотиамину: современные подходы в лечении диабетической невропатии. Фарматека. 2006; 122(7).
    12. Токмакова А.Ю. Диабетичекая дистальная полиневропатия: патогенез, клиника, диагностика, принципы терапии. Материалы конференции. М., 2001; 20-32.
    13. Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. 2008: 400.
    14. Babaci-Jadid R, Karachalias N, Ahmed N et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes 2003; 52: 2110-20.
    15. Bierhaus A, Nawroth P., Presentation anlasslich des 40th Annual Meeting of the European Association for the Stuty of Diabetes (EASD). Munchen. 2004.
    16. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism Diabetes 2005: 54(6): 1615-25.
    17. DCCT Recearch Group. The effect of intensive diabetes therapy in the development and progression of neuropathy Ann Int Med 1995; 122: 561-8.
    18. Dyck PJ., Dyck PJ.B. Diabetic polyneuropathy in: Diabetic neuropathy. Eds: Dyck PJ., Thomas PK. 2-nd ecl., Philadelphia: W.B.Saunders. 1999; р. 255-78.
    19. Fryiwara M., Watanabe H, Matsui K. Allibiamine a newl found derivate of vitamin B1. Discovery of Allibiamine. J. Biochem. 1954; 41: 29-31.
    20. Greb A, Bitsch R. Int J. Clin Pharmacol. Therapy. 1998; 36: 16-221.
    21. Hammes H.P, Du X., Edelstein D et al. Benfotiamine blocks three majoe pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy Nat Med. 2003; 9: 294-9.
    22. IDF Diabetes Atlas, 4 th ed International Diabetes Federation, 2009.
    23. Reichard P. Nilsson B-Y, Rosengwist V. The effect of long -term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus N Engl Med. 1993; 329:304-9.
    24. Strake H., Gaus W, Achenbach U et al. Benfomiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Relults of a randomized, double blink, placebocontrolled clinical study. Exp. Clin. Endocrinol Diabet 2008; 116 (10): 600-5.
    25. Woelh H: Fortschritte der Medizin 100 (1982); 1709-14.
    26. Ziegler D. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy: Prognosis, Giagnosis and Treatment. Diab. Metal. Rev. 1994; 10 (4): 339-83.

    1 ноября 2010 г.
    Связанные темы:
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика