Комбинированная терапия: ключ к успешному контролю артериальной гипертензии для практического врача
СтатьиОпубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», 2011, ТОМ №13, № 10, с. 90-93
О.А.Кисляк, С.Л.Постникова, А.А.Копелев
Российский государственный медицинский университет, Москва
Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено, с одной стороны, широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеют повышенный уровень артериального давления – АД), с другой – только у 23,2% пациентов с АГ достигаются целевые цифры АД [1]. Как известно, достижение целевых уровней АД является одной из важнейших задач антигипертензивной терапии, основой для максимального снижения риска осложнений. Целевыми уровнями при лечении больных АГ должна быть величина АДВ настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина I (БРА), антагонисты кальция (АК), b-адреноблокаторы (БАБ), диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться a-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина [2]. Для достижения целевых цифр возможно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости. Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или средним риском. Комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть предпочтительна у больных с высоким или очень высоким риском ССО (рис. 1).
Рис. 1. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД.
По сути дела большинство пациентов, состоящих на учете у практикующих врачей, требуют комбинированной терапии, поскольку на том этапе, когда они обращаются к специалистам, у них уже имеются поражение органов-мишеней, сопутствующие заболевания. А это пациенты высокого или очень высокого риска (табл. 1) которые, как было отмечено, требуют комбинированной терапии.
Таблица 1. Стратификация риска у больных АГ
| ФР, ПОМ и СЗ | АД, мм рт. ст. | ||
| АГ 1-й степени, 140-159/90-99 | АГ 2-й степени, 160-179/100-109 | АГ 3-й степени, ≥ 180/110 | |
| Нет ФР | Низкий доп. риск | Средний доп. риск | Высокий доп. риск |
| 1-2 ФР | Средний доп. риск | Средний доп. риск | Очень высокий доп. риск |
| ≥ 3 ФР, ПОМ, МС или СД | Высокий доп. риск | Высокий доп. риск | Очень высокий доп. риск |
| АКС | Очень высокий доп. риск | Очень высокий доп. риск | Очень высокий доп. риск |
Примечание. ФР – факторы риска, ПОМ – поражение органов-мишеней, АКС – ассоциирвоанные клинические состояния, С3
Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО. И наконец, комбинированная терапия позволяет быстрее достичь целевых уровней АД. Это очень важно, поскольку даже пациенты высокого риска, имеющие субклинические поражения органов-мишеней, долгое время не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению. Поэтому им очень важно доказать в кратчайшие сроки эффективность выбранной врачом стратегии лечения.
Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям АГП. К ним относятся: ИАПФ + диуретик; БРА + диуретик; ИАПФ+АК; БРА+АК; дигидропиридиновый АК+БАБ; АК + диуретик; БАБ + диуретик (рис. 2). При выборе комбинации БАБ с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, карведилола или бисопролола с гидрохлоротиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут или индапамидом и избегать назначения этой комбинации у больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД). Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов. Наиболее популярной в России является комбинация ИАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования Пифагор, почти 1/3 врачей в России отдают предпочтение сочетанию именно этих классов препаратов [3]. Возможно именно эти два класса препаратов обеспечивают контролирование практически всех механизмов повышения АД.
Рис. 2. Рациональные комбинации АГП.
Именно с применением комбинации ИАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (координатор академик РАН Ю.Н.Беленков). Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Проект знаменателен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере, – эналаприл и индапамид.
В открытом исследовании ЭПИГРАФ-1 принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [4]. Всего в исследование были включены 550 больных АГ 2–3-й степени (исходное систолическое АД>160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и симптоматической АГ. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначалась комбинация эналаприла и индапамида. Причем, если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировала в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность коррекции доз в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 4 нед. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг. В результате лечения больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось добиться существенного снижения как систолического, так и диастолического АД. При этом у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД (20/10 мм рт. ст. составил 77,1. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,2% больных, причем у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов. Только у 2,7% пациентов отмечался кашель (см. рис. 2).
Главный вывод исследования состоял в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная или вторичная АГ почечного генеза). Особенно следует обратить внимание на последнее обстоятельство в связи с укоренившимся мнением, что эффективность антигипертензивной терапии является более низкой у больных симптоматической АГ. Особенно предпочтительным сочетание эналаприла с индапамидом было у женщин, у которых монотерапия ИАПФ может быть менее эффективной. Результаты исследования ЭПИГРАФ-1 позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания 3 видов препарата Энзикс: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1-й степени; Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2-й степени; Энзикс Дуо Форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером).
Эффективность и безопасность Энзикса оценивалась в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим 9 центров в России и 1 центр в Сербии [5]. Всего в исследование были включены 313 больных, которые были рандомизированы в 2 группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102. В контрольной группе проводилось лечение другими классами АГП (кроме ИАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед лечения в тех случаях, если не удавалось достичь целевого АД (В 1-й подгруппе 118 пациентам с АГ 1-й степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс). В процессе лечения 88 (74,6%) из них продолжали принимать первоначальную дозу, а у 26 (22,1%) – доза эналаприла была удвоена (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохранявшейся дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствовало форме Энзикс Дуо. Только 1 больному АГ 1-й степени потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс Дуо Форте. Трое пациентов не завершили исследование. Во 2-й подгруппе 93 пациентам с АГ 2-й степени и систолическим АД 160–180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс Дуо). В процессе лечения у 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером) при неизменной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствовало форме Энзикс Дуо Форте. Еще 2 больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс.
При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5%), в сравнении с группой контроля (66,7%). И это несмотря на то, что систолическое АД в основной группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если же суммировать общее количество больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4% в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов с АГ 1-й степени эта величина составляла 89,8%, а у больных с АГ 2-й степени – 77,2%.
Таким образом, раннее начало лечения больных АГ 1–2-й степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе Энзикса удалось достоверно уменьшить число пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшить качество жизни, снизить число госпитализаций и дополнительных визитов к врачу. Помимо этого, терапия Энзиксом экономически выгодна.
Важное клиническое значение имеет присутствие в составе Энзикса метаболически нейтрального диуретика индапамида. В настоящее время метаболическим эффектам антигипертензивной терапии придается важное значение. Суть отрицательных метаболических эффектов ряда АГП, например диуретиков и БАБ (особенно неселективных), заключается в том, что свойственное им ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности может в долгосрочной перспективе повышать риск развития СД [6].
Недавно завершенные крупномасштабные исследования подтвердили правомочность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и БАБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении АК, ИАПФ и БРА [7–9]. В связи с этим эффективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только с точки зрения достижения целевого АД, но и с позиций вероятности метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, является метаболически нейтральным, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг/сут) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном [10] и липидном профиле [11]. Особенно убедительное свидетельство метаболической нейтральности индапамида получено в результате проведения метаанализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 мес влияния на углеводный и липидный профиль, а также уровень мочевой кислоты выявлено не было [12].
Индапамид помимо мочегонного эффекта оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [13]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками, прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность оксида азота и уменьшая его разрушение [14]. Более того, в исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [15].
Таким образом, благодаря проекту ЭПИГРАФ была создана новая форма комбинированного препарата – нефиксированная комбинация, которая позволяет в реальной клинической практике добиться адекватного контроля АД у большинства пациентов. Комбинация ИАПФ и диуретика имеет согласно новым рекомендациям по АГ широкое применение (табл. 2). Присутствие двух АГП в одном двойном блистере безусловно будет способствовать повышению приверженности лечению. Три различные дозировки Энзикса будут способствовать адекватному подбору нефиксированной комбинации в разных клинических ситуациях, связанных с различными степенями повышения АД.
Таблица 2. Преимущественные показания к назначению рациональных комбинаций АГП
| ИАПФ+ТД | ИАПФ+АК | БРА+ТД | БРА+АК | АК+ТД | АК+БАБ | ТД+БАБ |
|
|
|
|
|
|
|
Примечание. ТД – тиазидный диуретик, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, МАУ – микроальбуминурия, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка, ИСАГ – изолированная систолическая АГ, ИМ – инфаркт миокарда, ИБС – ишемическая болезнь сердца.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шальнова С.А., Кукушкин С.К., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач. 2009; 12: 39–42.
2. Четвертый пересмотр рекомендаций ВНОК по, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010.
3. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России. Качественная клин. практика. 2004; 1: 17–27.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце. 2005; 2 (4): 3–7.
5. Беленков О.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефексированной комбинации Эналапри-ли и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2. Сердце. 2005; 4 (5): 277–86.
6. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press 1994, London.
7. Pepine CJ, Handberg EM, Rhonda M at al. A Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 21 (290): 2805–61.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-con-verting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–97.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
10. Leonetti G, Rappelli A, Salvetti A et al. Long-term effects of in-dapamide: final results of a two-year Italian multicenter study in systemic hypertension. Am J Cardiol 1990; 65: 67–71.
11. Harrower ADB, McFarlane G, Donnelly T et al. Effect of inda-pamide on blood pressure and glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension 1985; 7 (Suppl. II): 161–3.
12. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertention. Drug safety 2001; 24: 1155–65.
13. Mironneau J. Indapamide-induced inhibition of calcium movement in smooth muscles. Am J Med 1988; 84 (Suppl. IB): 10–4.
14. Schini VB, Dewey J, Vanhoutte PM. Related effects of inda-pamide on endothelium – dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am J Cardiol 1990; 65: H6–10.
15. Gosse PH, Sheridan DJ, Zannad F et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with inda-pamide SR 1,5 mg versus Enalapril 20 mg: LIVE study. J Hyper-tens 2000; 18: 1465–75.
Индекс лекарственных препаратов: Комбинированный препарат: эналаприл + индапамид: ЭНЗИКС (Хемофарм Концерн А.Д.)
