Главы из монографии: Витаминоподобные соединения l-карнитин и ацетил-l-карнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению

В. М. КОПЕЛЕВИЧ
ФГУП “Государственный научно-исследовательский институт витаминов”, Москва, Россия.

6. Ацетилкарнитин в качестве фармакологического агента

В основе медицинского применения эфиров карнитина лежит их способность проходить через клеточные мембраны и поступать в матрикс митохондрий при экзогенном введении. Здесь они превращаются в соответствующие ацил-СоА, которые могут участвовать в митохондриальном обмене веществ с образованием дополнительного количества энергии. Кроме того, эфиры карнитина обеспечивают некоторую степень специфичности при терапии карнитином. В настоящее время наиболее широко изучено применение в медицинской практике ацетилкарнитина [66] и, в меньшей степени, пропионил-, изовалерил- и пальмитоилкарнитина.

Биологическое действие АЛК во многом обусловлено метаболическими эффектами карнитина и ацетильной группы, входящих в состав его молекулы. По сравнению с карнитином, АЛК более эффективно поступает в кровоток, легче проникает через клеточные мембраны, включая гематоэнцефалический барьер, и более эффективно утилизируется митохондриями. При внутривенном введении (333 мг/кг) пик концентрации АЛК в крови у крыс достигается через 5 мин и составляет 5375 мкмолей/л, а затем снижается в последующие 6 часов до 106 мкмолей/л. При пероральном приеме (500 мг/кг) пик концентрации препарата в крови наступает через 4 ч, составляет 40 мкмолей/л и сохраняется таким в течение 8 часов. Определены фармакокинетические показатели после одноразового перорального приема таблетки АЛК (500 мг) 8 здоровыми добровольцами: период полувыведения был равен 4,2 ч, а время достижения максимальной концентрации в крови – 3,1 ч [67].

Всасывание АЛК из желудочно-кишечного тракта происходит за счет активного его транспорта или путем простой диффузии через слизистую оболочку (при условии его высокой концентрации). В большинство тканей, включая церебральную, АЛК поступает из плазмы крови с участием транспортера OCTN2 (исключение составляют печень и тонкий кишечник) в неизмененном виде. В клетку АЛК поступает за счет прямого энергозависимого процесса против градиента концентрации. Выводится из организма почками.

Фундаментальные исследования последних лет показали, что АЛК является одним из наиболее эффективных веществ, поддерживающих клеточную энергетику организма. Действительно, поскольку АЛК поставляет уже активированные ацетильные группы непосредственно в митохондриальный матрикс, в котором образующийся из него ацетил-СоА может быть окислен в ЦТК без дополнительного расхода энергии, то он представляет собой наиболее легко доступный субстрат, способный запустить митохондриальные процессы образования энергии. Кроме этого, ацетильная группа этерифицированного карнитина является также предшественником в цитозольном синтезе структурных липидов.

В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что терапевтическое действие АЛК в значительной степени отличается от действия карнитина. Кроме уже указанных свойств, он влияет еще на работу мозга, улучшая память, настроение и познавательные функции, поддерживает нормальное функционирование иммунной системы [68], снижает образование загрязняющего клетки пигмента, называемого липофусцином [69], и обладает еще рядом полезных свойств, которые здесь будут кратко рассмотрены.

Абсолютная потребность нейрона как в оптимальном митохондриальном метаболизме, так и в сохранении структурной целостности плазматических мембран, от которых зависит не только сохранение клетки, но также и нейротрансмиссия, превращает нейроны в предпочтительную мишень для метаболического действия АЛК. Это предпочтение усиливается тем фактом, что АЛК, являясь предшественником ацетилхолина и обладая структурным сходством с ним, оказывает холиномиметическое действие [70].

Помимо влияния на различные этапы холинергической передачи, АЛК проявляет еще ряд положительных эффектов. Он повышает экстрацеллюлярный уровень аспартата, глютамата и таурина [71]. Имеются данные о способности АЛК при хроническом введении увеличивать плотность NMDA-рецепторов в гиппокампе, коре и стриатуме и препятствовать уменьшению их числа в условиях старения [72]. Установлена способность АЛК усиливать действие не только ацетилхолина, но также и серотонина [73].

Широкий спектр нейрохимических свойств АЛК проявляется в реализации его нейроповеденческих эффектов. В частности, АЛК улучшает процессы памяти, нарушенной скополамином в тесте водного лабиринта Морриса [74]. Результаты экспериментальных исследований, проведенных нами, показали, что АЛК обладает анти-амнестической активностью, способностью улучшать процессы обучения, показатели неассоциативной памяти, оказывать позитивный эффект на мнестические функции в условиях экспериментальной модели болезни Альцгеймера, не вызывая при этом побочных эффектов седативного и миорелаксантного характера.

Как энергозависимые, так, холинергические и ноотропные свойства объясняют положительные эффекты, оказываемые АЛК на замедление нейродегенеративных возрастных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [75]. С другой стороны, клинические улучшения, наблюдаемые при периферической нейропатии, включая диабетическую нейропатию, вероятно, связаны с метаболическим действием АЛК [76]. Таким образом, имеющиеся данные показывают, что АЛК не только необходим для нормальной работы мозга, но и оказывает нейрозащитное действие против ряда токсинов.

6.1. АЛК и обратимость нарушений, вызванных старением

Наиболее значимый фармакологический эффект АЛК связан с замедлением процессов старения, который обусловлен усилением транспорта жирных кислот в митохондрии и поддержанием их работы на уровне молодого организма. В соответствии с современными представлениями одной из основных причин старения организма являются митохондриальные нарушения и, как следствие, недостаточность энергетического обмена. При старении окислительный стресс усиливается, а образование макроэргических соединений, обеспечиваемое работой митохондрий, заметно ослабляется, и это является одним из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и других типов деменций, болезнь Паркинсона, эпилепсия, рассеянный склероз и др.

Повреждение митохондрий обусловлено накоплением деструктивных свободных радикалов – побочных продуктов нормального метаболизма, которые выводят из строя ДНК, липиды, ферменты и другие важные соединения. В частности, снижается активность ключевого митохондриального фермента, КАТ, ответственного за утилизацию жирных кислот и образование энергии. Поскольку при участии этого фермента синтезируется АЛК, то его образование в организме при старении заметно снижается. При этом уменьшается снабжение организма энергией и ему приходится работать на “голодном пайке”. Многочисленные исследования показали, что применение АЛК для стимулирования образования энергии клетки и нормального функционирования мозга очень эффективно. В экспериментах, выполненных на старых крысах, выявлены антиоксидантные свойства АЛК, прием которого предотвращал свойственное старению усиление свободнорадикального пероксидного окисления в мозговой ткани, приводящее к ее разрушению. Исследования, проведенные американскими учеными, иллюстрируют уникальную способность АЛК повышать клеточное дыхание на моделях старения. Так, изучены особенности паренхиматозных клеток печени у старых крыс после приема 1,5%-го раствора АЛК в течение 1 месяца. Полученные результаты показывают, что введение АЛК в значительной степени восстанавливает возрастные нарушения митохондриальных мембранных функций [77,78]. Исследователями были получены впечатляющие данные о возрастных изменениях клеточной энергетики в митохондриях сердца крыс. Прежде всего, было отмечено, что у старых крыс на 40% подавлены как процессы клеточной энергетики, так и клеточного дыхания; содержание кардиолипина, который является наиболее характерным фосфолипидом митохондрий и участвует в транспорте митохондиальных субстратов, также было значительно снижено [79]. Прием АЛК привел к тому, что частота сердечных сокращений и содержание кардиолипина почти полностью восстанавливались до уровня, наблюдаемого в контроле у молодых животных. Это изучение в значительной степени позволяет объяснить причины благоприятного эффекта АЛК при лечении застойной сердечной недостаточности у человека.

В одном из исследований было установлено, что у старых крыс общее содержание карнитина в тканях сердца, скелетных мышцах, коры головного мозга и гиппокампе на 20% ниже, чем у молодых животных. Прием АЛК повышает уровень карнитина у старых крыс, но не оказывает влияния на его содержание у молодых животных. При этом было отмечено, что АЛК снижает избыток триглицеридов и холестерола у старых крыс, и, что важно, АЛК снижает повышенный общий уровень холестерола и соотношение холестерол/фосфолипиды в их мозговой ткани. Полученные результаты показывают, что длительное введение АЛК делает обратимыми возрастные нарушения обмена липидов [80].

6.2. Защита мозга и нейродегенеративные заболевания

Исследования последних лет показывают, что АЛК может быть использован для эффективного лечения заболеваний головного мозга и физиологических изменений ЦНС, вызванных в том числе и старением. Так, снижение основных когнитивных функций (внимание, память, способность к оценке и анализу ситуации, к принятию решений, пространственная ориентация) происходит в возрасте от 40 до 65 лет, хотя у многих людей мозг работает эффективно и после шестидесяти лет. Предполагается, что в основе нарушений когнитивных функций лежат повреждения клеток мозга и изменения метаболических процессов в нем, связанные с гормональной перестройкой. Результаты недавних исследований свидетельствуют, что АЛК противодействует некоторым механизмам таких повреждений. При старении циркуляция крови в мозгу снижается, что приводит к “патологическому метаболическому каскаду”, приводящему к различным неврологическим нарушениям и формированию инфаркта мозга. АЛК предохраняет мозг от ишемии благодаря полноценному энергетическому обеспечению организма при меньшем потреблении кислорода тканями [81] .Нейротрофическая и нейропротекторная эффективность АЛК была установлена с помощью широкого спектра методов на различных моделях, в частности показано его модулирующее действие на активность фактора роста нервов [82]. Другое исследование показало, что АЛК также защищает клетки мозга от нейротоксических эффектов аммиака и глута-мата [83]. Наличие у АЛК и еще антиоксидантного, и мембраностабилизирующего действия, позволяет рассматривать его как эффективный нейропротектор.В экспериментах на животных было показано, что АЛК не только защищает клетки мозга при ишемии, но и улучшает неврологические последствия болезни. Это изучение указывает на возможность использования АЛК для экстренной интенсивной терапии в отделениях скорой помощи при инсульте и травматических повреждениях в мозгу [84].

Прогрессирующее снижение памяти в пожилом возрасте является чаще всего проявлением болезни Альцгеймера – одного из наиболее распространенных нейрогериатрических заболеваний. По статистике это заболевание лежит в основе не менее половины случаев деменции (слабоумия) у пожилых и отмечается у 5–10% лиц старше 65 лет. По оценке специалистов в США от болезни Альцгеймера страдает около 4 миллионов человек, а в России число больных приближается к 1,4 миллиона. Эта болезнь характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозгу – как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. Такие изменения имеют патологические последствия для нейрона, которые приводят к потере синапсов и затрагивают нейротрансмиттеры, включая ацетилхолин и, возможно, глутамат, норадреналин и серотонин. Для лечения больных этим заболеванием чаще всего используют ингибиторы холинэстеразы: такрин, донепезил, ривастигмин, метрифонат и галантамин. Для изучения возможности применения АЛК при болезни Альцгеймера были проведены контролируемые клинические испытания в ряде европейских стран, включая и Россию, которые показали, что он улучшает когнитивные функции как у обычных пожилых людей, так и у пациентов с таким заболеванием.

Хотя результаты использования АЛК для лечения болезни Альцгеймера были противоречивы, однако большинство исследователей отмечают положительный эффект в отношении когнитивных функций, не уступающий эффекту ацетилхолинергических препаратов [85]. Исследование, проведенное в Калифорнии, показало, что АЛК больше помогал больным до 62 лет, чем более старым [86]. В подобном исследовании, проведенном в России, у больных с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией установлена терапевтическая эффективность и хорошая переносимость препарата. Хотя наибольший эффект от применения препарата отмечается на начальных стадиях болезни и у пациентов до 62 лет, но люди, страдающие от этих заболеваний, но не входящие в эти группы, также могут рассчитывать на другие известные полезные неврологические эффекты АЛК, которые не были оценены в этих испытаниях. Безусловно, длительное применение АЛК может отсрочить, либо замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера. Представляет интерес изучить терапевтическую эффективность комбинации антихолинэстеразных препаратов и АЛК при лечении этой болезни.

Учитывая результаты проведенных исследований, интерес к АЛК, как потенциальному геропротектору, значительно увеличился, а его влияние на повышение продолжительности жизни продолжают изучать в широкомасштабных исследованиях. Но уже сейчас в большинстве мировых проектов по оздоровлению населения АЛК используют в качестве многоцелевого средства против старения. Возможно АЛК может быть эффективным при лечении “умеренных когнитивных нарушений” (УКН) или мягких когнитивных расстройств. Этот термин был введен при последнем пересмотре международной классификации болезней (МКБ-10). УКН занимают промежуточное положение между возрастной когнитивной дисфункцией и деменцией. При этом основными патогенетическими механизмами возникновения когнитивных расстройств являются нейродегенеративные процессы и сосудистая мозговая недостаточность[87]. Можно надеяться, что фирмы, производящие АЛК, проведут клинические испытания по определению эффективности этого препарата при УКН.

В последние годы появился ряд сообщений о возможности омолаживания организма с использованием комбинации АЛК с одним или несколькими антиоксидантами, в частности, липоевой кислотой (ЛК), которая образуется в митохондриях, играет в их работе существенную роль и поддерживает постоянный уровень других антиоксидантов. В большой серии исследований, выполненных в последние годы и опубликованных в ведущих американских биологических журналах, было изучено влияние комбинации АЛК и ЛК на восстановление различных биохимических показателей, сниженных в результате окислительного стресса, а также на активность КАТ у старых крыс [88–90]. Было показано, что у старых животных активность этого фермента, а также ее аффинность к АЛК и ацетил-СоА была существенно ниже, чем у молодых крыс. У старых животных после приема АЛК и ЛК значительно улучшился метаболизм, замедлились деструктивные процессы, обусловленные окислительным стрессом, восстановилась активность КАТ и ее аффинность в отношении обоих субстратов. Важно отметить, что некоторые биохимические показатели, которые были изучены в эксперименте, восстанавливались до уровня, наблюдаемого у молодых животных, или отличались от них в незначительной степени. Используя такие показатели когнитивных функций, как пространственная память в водном лабиринте Морриса и тесте временной дискриминации, авторы показали, что кормление старых крыс АЛК и ЛК приводит к восстановлению памяти у старых животных, а, следовательно, улучшается и деятельность мозга. Комбинированное введение АЛК и ЛК старым и вялым крысам (24–28 месяцев) в течение 30 дней делало их более энергичными, их активность соответствовала животным среднего и молодого возраста 7–10 месяцев. Это, как указывают авторы, эквивалентно тому, чтобы сделать из 75–80-летнего старика человека средних лет. Они изучили только краткосрочный эффект, но авторы ожидают получить положительные результаты и в долгосрочном исследовании. Во всех работах указывается, что действие комбинации было эффективнее, чем действие каждого из соединений в отдельности. Однако только надежные клинические исследований могут дать правильную оценку действительной эффективности этих веществ у человека и отсутствия у них каких-либо побочных явлений.

6.3. Депрессивные расстройства в позднем возрасте

Когнитивные симптомы в пожилом возрасте весьма характерны и для эмоциональных расстройств в виде депрессии, распространенность которой среди пожилых людей достаточно велика. У больных пожилого возраста отмечена высокая сочетаемость депрессии и деменции, хотя симптомы и признаки этих психических расстройств во многом похожи. Решающую роль при лечении депрессии у таких больных в настоящее время играют антидепрессанты. Однако возможность терапевтического воздействия на депрессивные расстройства с помощью антидепрессантов, включая препараты последнего поколения, и других психотропных веществ у пожилых людей существенно ограничены особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в старости и повышенной чувствительностью к их побочным действиям. “Идеальный” для позднего возраста препарат должен быть не только безопасным, но и обладать широким спектром действия, учитывая наличие у пожилых людей целого ряда соматических заболеваний. АЛК в значительной степени удовлетворяет этим требованиям. В различных клинических исследованиях была показана высокая эффективность АЛК при широком круге депрессивных расстройств, характерных для пожилого и старческого возраста при отсутствии нежелательных побочных эффектов, характерных для обычных антидепрессантов [91]. Положительный эффект наблюдался через 4 недели и более после приема препарата, причем у больных среднего возраста он наступал на 2 недели раньше, чем у более старых пациентов [92]. Общим результатом исследований явился вывод о высокой эффективности АЛК, сравнимой с результатами, полученными при лечении другими антидепрессантами, включая, например, флуоксетин [93]. Таким образом, АЛК может быть препаратом выбора для длительного приема у лиц пожилого возраста, у которых симптомы депрессии и деменции (любой этиологии) нередко сочетаются.

6.4. Регенерация нервных клеток

В течение многих десятилетий считалось, что нервные клетки (нейроны) в процессе старения только отмирают, но не восстанавливаются. Однако совсем недавно ученые из Принстонского Университета в США установили, что мозговые клетки могут генерировать новые нейроны в мозгу обезьян. Эти новые нейроны образуются глубоко в мозгу около желудочка, затем они поступают в различные области, включая предлобную кору головного мозга, рассматриваемую как область “высших познавательных функций”. Значение этого открытия трудно переоценить, поскольку оно доказывает, что нейроны, по крайней мере частично, могут восстанавливаться. Если синтез новых нейронов с таким же успехом возможен и в мозгу человека, следовательно появились дополнительные возможности направленного воздействия на процессы нарушения функции мозга и успешного сохранения познавательных функций до глубокой старости. Новое открытие указывает также на важность снабжения мозга необходимыми биологически активными веществами, которые бы способствовали образованию новых клеток. Было показано, что АЛК является одним из тех веществ, которые могут поддерживать процесс регенерации нервных клеток после их механического повреждения [94]. В эксперименте было установлено, что АЛК проявляет значительный нейрозащитный эффект против дегенерации травмированных моторных нейронов. Эти наблюдения позволили выдвинуть гипотезу относительно возможности восстановления мотонейронов и даже роста нервных клеток, что дает основание считать АЛК важным фактором в комплексе лечебных мероприятий у больных, страдающих от потери нервных функций в результате травмы или нейродегенеративных заболеваний мозга.

6.5. Нейропатические боли

Целый ряд клинических и экспериментальных исследований показал, что АЛК эффективен при лечении некоторых нейропатических болевых синдромов, которые являются клиническим проявлением большого числа самостоятельных заболеваний и вызваны поражением или дисфункцией нервной системы.

Тяжелым осложнением сахарного диабета является диабетическая полинейропатия, от которой страдают от 45 дo 80% пациентов с этим заболеванием на различных этапах болезни. О целесообразности использования АЛК в лечении этого заболевания имеется много сообщений [66]. Так, в экспериментальных исследованиях диабетической нервной дегенерации и нейропатии было показано, что АЛК ускоряет нервную регенерацию после экспериментального повреждения. Было установлено, что “диабетические” крысы, принимавшие АЛК, сохраняли практически нормальную проводимость нервного импульса без какого-либо побочного действия на уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот [95]. В другом случае было показано, что карнитиновая недостаточность тесно связана с патогенезом диабетической нейропатии [96]. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что АЛК может ускорять регенерацию нервных клеток и препарат на его основе имеет хорошие перспективы для лечения этого типа нейропатии [97].

Противоопухолевые препараты, принадлежащие к платиновым или таксановым группам, являются нейротоксичными агентами, вызывая периферические нейропатии с различными клиническими симптомами. В экспериментальных моделях было показано, что при приеме как цисплатины, так и паклитаксела совместно с АЛК нейротоксичность обоих препаратов заметно снижается. При этом АЛК не оказывает влияния на противоопухолевый эффект препаратов [98].

Нуклеозидные аналоги, являющиеся ингибиторами обратной транскриптазы, нарушают синтез митохондриальной ДНК, ослабляя энергетический метаболизм, и приводят к периферической симметричной полинейропатии (антиретровирусной токсической нейропатии), которая имеет заметную распространенность у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих эти лекарства. Отмечено, что у таких больных уровень АЛК в плазме заметно снижен. Обнаружено, что карнитин и ацилкарнитины, включая АЛК, при использовании в комбинации с антиретровирусными лекарствами не только ингиби-руют синтез церамида, но также повышают антиретровирусную активность и поддерживают функционирование иммунной системы, нарушенной приемом этих лекарств. Английские исследователи показали, что прием АЛК является патогенетически обоснованной формой лечения периферической нейропатии, вызванной лекарствами от СПИД нуклеозидной природы [99,100].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что включение АЛК в лечение больных может оказывать защитное действие от нейропатий, вызванных противоопухолевой или противовирусной терапией.

Показано также, что АЛК защищает клетки мозга от ряда нейротоксических эффектов, вызванных алкогольной интоксикацией [101]. Выявленные в эксперименте положительные метаболические и функциональные эффекты АЛК могут служить хорошей основой для обоснования его клинического применения в терапии алкоголизма [102].

6.6. Профилактика катаракты

Неферментативное гликозилирование белков в организме млекопитающих, которое происходит в результате прямой реакции восстановленных сахаров с первичной аминогруппой белков, приводит к образованию поперечносвязанных неприродных молекулярных структур, называемых конечным продуктом гликозилирования (КПГ). Эта реакция играет важную роль в развитии различных патологических изменений, включая и процессы старения животных и человека. Образование КПГ необратимо и эти продукты имеют свойство накапливаться в организме. Продукты гликозилирования белков посредством различных механизмов индуцируют развитие диабетической нейропатии. Процесс поперечного связывания белков, вызванный гликозилированием, наиболее заметен в коллагене кожи, в мозгу (при старении) и хрусталике глаза. Величина КПГ гликогена кожи может служить надежным параметром при оценке биологического возраста человека или эффективности действия геропротекторов.

Увеличение количества гликозилированного белка в хрусталике глаза приводит к катаракте. Старческая катаракта развивается у некоторых людей в возрасте 50–60 лет. Лечебные препараты, способные полностью избавить человека от этого заболевания, пока не разработаны. Исследователи недавно обнаружили, что с помощью АЛК (но не карнитина) возможно благодаря его антиоксидантным свойствам удается снижать реакции гликозилирования белков хрусталика глаза и замедлять процесс созревания катаракты на 42%. Дополнительные исследования показали, что АЛК вызывает 70%-е снижение количества белков КПГ, образование которых делает катаракту необратимой. Это первое исследование, в котором установлено, что АЛК препятствует процессу “сшивания” белка в хрусталике глаза, которое дает надежду на создание препарата, предупреждающего развитие катаракты [103]. Поскольку это вещество предотвращает процессы гликозилования, вероятно, что и при диабетической нейропатии его лечебный эффект в значительной степени связан со снижением КПГ миелиновой оболочки.

7. Препараты L-карнитина и АЛК

Результаты исследований по биохимии и фармакологии L-карнитина и АЛК послужили теоретическим обоснованием для создания лекарственных препаратов на их основе.

Препараты L-карнитина были разрешены в Европе еще в начале 1970 годов в качестве лекарства для лечения сердечных и неврологических заболеваний. В 70-е и в начале 80-х годов, пока не были еще разработаны эффективные процессы получения L-карнитина, на рынке многих стран находился DL-карнитин. В то время отсутствовали достоверные данные о том, что DL-карнитин может проявлять такую же биологическую активность, как L-карнитин. Кроме того, накопились многочисленные факты негативного влиянии DL-карнитина на различные стороны обмена веществ. Это привело к тому, что уже в 1984 году агентство по контролю лекарственных препаратов и пищевых продуктов США приняло решение о недопущении импорта DL-карнитина. Благодаря этому было категорически запрещено использование DL-карнитина в США, и в настоящее время во всем мире используется только L-карнитин. Экспериментальные результаты по сравнительному изучению активности DL-карнитина и L-карнитина, полученные в последние годы [104], только усиливают рекомендации специалистов о недопущении использования рацемического карнитина в медицинской практике. Основным мировым производителем субстанции L-карнитина является швейцарская фирма «Lonza», а лекарственного препарата на его основе (торговое название “Карнитен”) – итальянская фирма «Sigma Tau», которая зарегистрировала этот препарат в 30 странах мира, включая США и Россию. Более 50% всех научных публикаций по L-карнитину представлены научными подразделениями этой фирмы.

В СССР DL-карнитин синтезирован во Всесоюзном научно-исследовательском витаминном институте еще в 1968 году, а в 1981 году была разрешена для медицинского применения лекарственная форма препарата на его основе – 20%-й раствор для применения внутрь. В 1993 году был разрешен для медицинского применения 10%-й раствор DL-карнитина в ампулах по 5 мл для внутривенного введения. Оба препарата разработаны в НПО «Витамины» (в настоящее время ФГУП «ГНИИ витаминов»). Однако перспективность применения препаратов L-карнитина и наличие информации о негативном действии его D–изомера, стимулировало исследования по разработке лекарственных средств на основе L-кар-нитина. В результате проведенной работы в НПО «Витамины» были созданы препараты L-карнитина под торговым названием «Элькар» и 20%-й раствор “Элькара”, которые выпускает ООО «ПИК-ФАРМА» (Россия). Они имеются на российском фармацевтическом рынке уже более 3 лет. В ближайшее время эта фирма планирует выпуск 10%-го раствора “Элькара” для инъекций, а также препарат на основе АЛК под торговым названием «Карницетин». При участии компании «ПИК-ФАРМА» проводится ряд исследований по изучению L-карнитина и АЛК, а также осуществляется выпуск специальной научно-методической литературы, посвященной актуальным проблемам диагностики и лечения ими различных заболеваний.

Таким образом, доклинические, клинические и научные результаты свидетельствуют о целесообразности использования препаратов L-карнитина и АЛК в медицинской практике. Взаимосвязь между экспериментальными данными и клиническим применением L-карнитина и его эфиров в настоящее время продолжает оставаться предметом широкого обсуждения. Полагаем, что настоящий обзор будет стимулировать дальнейшее изучение L-карнитина и других витаминоподобных соединений в странах СНГ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Копелевич В.М. / Чудо карнитина. М.: Генезис. 2003. 80 с.
2. Bremer J. // Physiol. Rev. 1983. 63. Р. 1420– 1480.
3. Rebouche C. J. // Am. J. Clin. Nutr. 1991. 54. P. 1147–1152.
4. Bieber L. L. // Ann. Rev. Biochem. 1988. 57. P. 261–283.
5. Bieber L. L., Kemer J. //Meth. Enzymol. 1986. 123. P. 264–284.
6. McGarryJ. D., Brown N. F. // Eur. J. Biochem. 1997. 244. P. 1–14.
7. Bieber L. L. // Annu. Rev. Biochem. 1988. 57. P. 261–283.
8. Kerbey A., Randle P., Cooper R. et al. // Biochem. J. 1976. 154. P. 327–348.
9. Hulsmann W., Siliprandi D., Ciman M. et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1964. 93. P. 166–168.
10. Siliprandi N., Sartorelli L., Ciman M. et al. // Clin. Chim. Acta. 1989. 183. P. 3–12.
11. Schulz H. // J. Nutr .1994. 124. P. 165–171.
12. Quistad G. B., Staiger L. E., Schooley D. A. // Drug Metab. Dispos. 1986. 14. P.521–5X.
13. Braddy P. S., Ramsay R. R., Braddy L. J. // FASEB J. 1993. 7. P. 1039–1044.
14. Chalmers R., Roe C., Stacey T. et al. // Pediatr. Res. 1984. 18. P. 1325–1328.
15. Ramsay R. R. and Arduini A. //Arch. Biochem. Biophys. 1993. 302. P. 307–314.
16. Andrieu A. N., Jaffrezou, J. P., Hatem S. et al. FASEB J. 1999. 13. P. 1501–1510.
17. Mutomba M. C., Yuan H., Konyavko M. et al. // FEBS Letters. 2000. 478. P. 19–25.
18. Nikolaos S., George A., Telemachos T. et al. // Ren Fail. 2000. 22. P. 73–80.
19. Paumen M. B., Ishida Y., Muramatsu M. et al. // J. Biol. Chem. 1997. 272. P. 3324–3329.
20. Binienda Z .K. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. 993. P. 289–295.
21. Virmani A., Gaetani F., Imam S. et al. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. 965. P. 225–232.
22. Virmani A., Gaetani F., Imam S. et al. // Ibid. 2003. 993. P. 197–207.
23. Tsoco M., Blauseignear F., Gresti G. et al. // Biochem. Pharmacol. 1995. 49. P.1403–1410.
24. Borum P. R. / Handbook of Vitamins. New York, Marcel Dekker. 1991. P. 557–563.
25. Steiger B., O’Neil B., Krahenbuhl S. // Biochem. J. 1995. 309. P. 643–647.
26. Shennam D. B., Grant A., Ramsay R. R. et al. // Biochem. Biophys. Acta. 1998. 1393. P. 49–53.
27. Rebouche C. J. // FASEB J. 1992. 6. P. 3379– 3386.
28. Rebouche C. J., Engel A. G. //Mayo Clin. Proc. 1983. 58. P. 533–540.
29. Angelini C., Vergani L., Martinuzzi A. //Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1992. 29. P. 217–42.
30. Белозеров Ю.М. / Кардиологические аспекты патологии митохондрий. М. 1992. 38 с.
31. Koizumi A., Nozaki J., Ohura T. et al. // Hum. Mol. Genet. 1999. 8. P. 2247–54.
32. Pons R., Carrozzo, Teln I. et al. // Pediatr. Res. 1997. 42. P. 583–587.
33. Bennet M. J., Hale D. E., Pollitt R. J. et al. // Clin. Cardiol. 1996. 19. P. 243–246.
34. Bleiber L. L. // Ann. Rev. Biochem. 1988. 57. P. 261–283.
35. Rinaldo P., Raymond K., al-Odaib A. et al. // Curr. Opin. Pediatr. 1998. 10. P. 615–621.
36. Scaglia F., Wang Y., Longo N. // Arch Biochem Biophys. 1999. 364. P. 99–106.
37. Rinaldo P., Stanley C. A., Hsu B. Y. et al. // J. Pediatr. 1997. 131. P. 304–305.
38. Stanley C. A. // Adv. Pediatr. 1987. 34. P. 59– 87.
39. Krahenbuhl S., Rekhen J. // Hepatology. 1997. 25, N 1. P. 148–153.
40. Rebouche C. J. // Ann. Rev. Nutr. 1986. 6. P. 41–66.
41. Hurot J. M., Cucherat M., Haugh M. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. 13, N 3. Р. 708–714.
42. Ahmad S. // Semin. Dial. 2001. 14, N 3. Р. 209– 217.
43. Кешишян Е. С., Казанцева Л. З., Николаева Е. А. и др. // Terra Medica. 2001. 4. С. 42– 43.
44. Ледяев М. Я., Гавриков Л. К., Заячникова Т. Е., Ергиева С. И. /Общие вопросы неонатологии и перинатологии. Учебное пособие. Волгоград. 2003. 53 с.
45. Coulter D. L. // J. Child. Neurol. 1991. 6. P. 7–14.
46. Krahenbuhl S., Mang G., Kupferschmidt G. et al. // Gut. 1995. 37. P. 140–143.
47. Arrigoni-Martelli E., Caso V. // Drugs Exp. Clin. Res. 2001. 27. P. 27–49.
48. Lokrantz C. M., Eriksson B., Rosen I. et al. // Acta Neurol. Scand. 2004. 109. P. 297–301.
49. Walker U. A. // MMWE Fortschr. Med. 2004. 146. P. 65–67.
50. Mandel H., Africk D., Blitzer M. et al. // J. Inherit. Metab. Dis. 1988. 11. P. 397–402.
51. Hsu C. C., Chuang Y. H., Tsai J. L. et al. // Acta Neurol. Scand. 1995. 92. P. 252–255.
52. Семячкина А. Н., Николаева Е. А., Семячки-на С. В. и др. // Педиатрическая фармакология. 2003. 1. С. 41–44.
53. Николаева Е. А., Семячкина А. Н., Воздвиженская Е. С. и др. // Там же. С. 1–4.
54. Schofield R. S., Hill J. A. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001. 1. Р. 23–35.
55. Siliprandi N., Sartorelli L., Ciman M. // Clin. Chim. Acta. 1989. 183. Р. 3–12.
56. Saddik M., Gamble J., Witters L. A. et al. // J. Biol. Chem. 1993. 268. P. 25836–25845.
57. Stanley W. C., Lopaschuk G. D., Hall, J. L. et al. //Cardiovasc. Res. 1997. 33. P. 243–257.
58. Lopaschuk G. D. // Am. Heart J. 2000. 139. P. 115–119.
59. Idell W., Grotyohann L., Neely J. // J. Biol. Chem. 1978. 253. P. 4310–4318.
60. Katz A., Messineo F. // Circ. Res. 1981. 48. P. 1–16.
61. Mengi S. A., Dhalla N. S. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2004. 4. P. 201–209.
62. Brevetti G., Chiariello M., Ferulano G. et al. // Circulation. 1988. 77. P. 767–773.
63. Siliprandi N., Di Lisa F., Pieralisi G. et al. // Biochim. 1990. 1034. P. 17–21.
64. Mondillo S., Faglia S., Aprile N. et al. // Clin. Ter.1995. 12. P. 769–774.
65. Леонтьева И. В., Белозеров Ю. М., Сухору-ков В. С. и др. // Диагностика и лечение ми-тохондриальной дисфункции у детей (пособие для врачей). М. 2001. 35 с.
66. Ефимова Е. В., Гуськова Т. А., Копелевич В. М. и др. // Хим.-фарм. журнал. 2002. 36, ¹ 3. С. 3–7.
67. Kwon O. S., Chung Y. B. // Arch. Pharm. Res. 2004. 27. Р. 676–681.
68. Pettegrew J. W., Levine J., McClure R. J. // Molecular Psychiatry. 2000. 5. P. 616–632.
69. Amenta F., Ferrante F., Lucreziotti R. et al. // Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. 9. P. 147–53.
70. White H. L. ,Scates P. W. //Neurochem. Res. 1990. 15. P. 597–601.
71. Toth E.,Harsing L. G., Sershen H. et al. // Ibid. 1993. 18. P. 573–578.
72. Castornia M., Ambrosini A. M., Pacific L. et al. // Ibid. 1994. 19. P. 795–798.
73. Tempesta E., Janiri L., Pirrongelli C. // Neuropharmacology 1985. 24. P. 43–50.
74. Pascale A., Milano S., Lucchi L. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1994. 265. P. 1–7.
75. Pettegrew J. W., Klunk W. E., Panchalingam K. // Neurobiol. Aging. 1995. 16. P. 1–4.
76. Fedele D. ,Giugliano D. // Drugs. 1997. 54. P. 414–421.
77. Hagen T. M., Ingersoll R. T., Wehr C. M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA1998. 95. P. 9562– 9566.
78. Hagen T. M., Wehr C. M., Ames B. N. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. 854. P. 214–223.
79. Paradies G., Petrosillo G., Gadaleta M. N. et al. // FEBS Lett. 1999. 454. P. 207–209.
80. Tanaka Y., Sasaki R., Fukui F. et al. // J. Lipid. Res. 2004. 45. P. 729–735.
81. Calvani M., Arrigoni-Martelli E. // Int. J. Tissue React. 1999. 21. P. 1–6.
82. Taglialatela G., Caprioli A., Giuliani A. et al. // Exp. Gerontol. 1996. 31. P. 577–587.
83. Rao K. V., Qureshi I. A. // Neuropharmacology. 1999. 38. P. 383–394.
84. Lolic M. M., Fiskum G., Rosenthal R. E. //Ann. Emerg. Med. 1997. 29. P. 758–765.
85. Thal L. J., Carta A., Clarke W. R. // Neurology. 1996. 47. P. 705–711.
86. Brooks J. O., Yesavage J. A., Carta A. // Int. Psychogeriatrics. 1998. 10. P. 193–203.
87. Яхно Н. Н., Преображенская И. С. // Неврологический журнал. 2003. 8, ¹ 6. С 4–12.
88. Hagen T. M., Liu J., Lykkesfeldt J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. 99. P. 1870– 1875.
89. Liu J., Head E., Gharib A.M. et al. // Ibid. P. 2356–2361.
90. Liu J., Killilea D. W., Ames B. N. // Ibid. P. 1876–1881.
91. Gecele M., Francesetti G., Meluzzi A. // Dementia. 1991. 2. P. 333–337.
92. Reynolds C. F., Frank E., Kupfer D. J. et al. // Am. J. Psychiatry. 1996. 153. P. 1288–1292.
93. Koran L. M., Hamilton S. H., Hertzman M. et al. //J. Clin. Psychopharmacol. 1995. 15. P. 421–427.
94. Fernandez E., Pallini R., Lauretti L. et al. // Arch. Ital. Biol. 1997. 135. P. 343–51.
95. Soneru I. L., Khan T., Orfalian Z. et al. // Endocr. Res.1997. 23. P. 27–36.
96. Nakamura J., Koh N., Sakakibara F. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. 287. P. 897–902.
97. Vague P. H., Raccah D. //Clin. Nutr. Metab. 1997. 38. P. 455–463.
98. Pisano C., Pratesi G., Laccabue D. et al. // Clin. Cancer Res. 2003. 15. P. 5756–5767.
99. Moyle G. J., Sadler M. // Drug Saf. 1998. 19. P. 481–494.
100. Hart A. M., Wilson A. D., Montovani C. et al.// AIDS. 2004. 18. P. 1549–1560.
101. Sbriccoli A., Carretta D., Santarelli M. et al. //Brain Res. Protoc. 1999. 3. P. 264–269.
102. Быков И. Л., Белковец А. В. // Эксперим.клинич. фармакол. 2004. 67, ¹ 5. С. 51–55.
103. Swamy-Mruthinti S., Carter A. L. // Exp. Eye Res. 1999. 69. Р. 109–115.
104. Lopes G., Gazola V. A., Galenda S. B. et al. // Acta Pharmacol. Sin. 2004. 25. P. 1257–1261.
105. Nalecz K. A., Miecz D., Berezowski V. et al. // Mol. Aspects Med. 2004. 25. P. 551–567.
106. Virmani A, Binienda Z. // Ibid. P. 533–49.
107. Ramsay R. R., Zammit V. A. // Ibid. P. 475– 493. 108.Steiber A., Kerner J., Hoppel C. L. // Ibid. P. 455–473.

В начало | Предыдущая страница

Комментарии