Зачем нужна современная классификация антипсихотиков?

Статьи

М.Ю. Дробижев¹, А.А. Овчинников^2
11 МГМУ имени И.М. Сеченова
² ФПК и ППВ НГМД, Новосибирск

В современной медицине названия групп препаратов, как правило, прямо указывают на их механизм действия. Так, в кардиологии используются такие термины, как α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и т.д. При этом заявленный механизм действия групп препаратов напрямую связан с их терапевтическим эффектом. Например, β-адреноблокаторы, соединяясь с расположенными в сердце одноименными рецепторами, препятствуют воздействию на них норадреналина. В результате уменьшается число сокращений сердца. В свою очередь, это способствует снижению артериального давления и риска развития приступа стенокардии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ИБС и т.д.).

Совершенно иная ситуация сложилась в психиатрии. В некоторых публикациях отрицается необходимость принимать во внимание механизм действия антипсихотиков [1]. При этом утверждают, что сродство к разным типам рецепторов не является предпосылкой для большей или меньшей эффективности препарата. Соответственно, рекомендуют осуществлять «подбор терапии в каждом конкретном случае ... лишь путем проб и ошибок» [22]. Некоторые авторы идут еще дальше, утверждая, что все антипсихотики (вне зависимости от их механизма действия) «имеют больше сходства, чем различий, поскольку примерно одинаковы по эффективности» [1]. Поэтому препараты можно легко менять друг на друга, соблюдая лишь правило эквивалентности доз. Для этого достаточно использовать так называемые «таблицы аминазиновых эквивалентов», с помощью которых устанавливают дозировку любого анти-психотика, адекватную 100 мг хлорпромазина [13].

Если различия между антипсихотиками или хотя бы их группами все же признаются, то названия последних отражают все что угодно, только не их механизм действия. Очень часто, например, приводят химическую номенклатуру препаратов (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, замещенные бензамиды, производные дибензепина, бензизоксазола, дигидроиндолона, квинолинона, фенилиндолаит.д.) [6,8]. Между тем химические названия не способны отразить различия в механизмах действия и тем более в терапевтических эффектах лекарственных средств, а также в показаниях для их клинического использования. Дело в том, что основные полезные свойства препаратов связаны не столько со строением его молекулы (что собственно и отражает химическая номенклатура), сколько со структурой ее активного участка (чего эта номенклатура не отражает), обеспечивающего взаимодействие с рецепторами или ферментами в организме пациента [20]. Соответственно, эти активные участки могут быть сходны у антипсихотиков, которые по химической номенклатуре относятся к разным группам. В силу этого препараты, относящиеся к различным химическим группам (например, некоторые фенотиазины и тиоксантены), оказывают один и тот же терапевтический эффект (антипсихотический, седативный) [6]. И, наоборот, характеристики активных участков молекулы у антипсихотиков из одной химической группы могут сильно отличаться. В результате одни тиоксантены (клопиксол) используются для купирования острого приступа шизофрении, а другие (хлорпротиксен) - нет [3].

Наряду с химической номенклатурой для обозначения групп антипсихотиков используют такие термины, как типичные (традиционные, классические, относящиеся к первому поколению, генерации) и атипичные (относящиеся к последующим поколениям, генерациям) препараты [2,7]. Однако эти понятия явно заимствуются из арсенала массированных рекламных компаний по продаже новых товаров (например, электронных гаджетов IPad, каждая модификация которых получает название очередного поколения). Соответственно, они не только не отражают механизм действия препарата (а тем более терапевтические эффекты и показания), но и вообще лишены всякого клинического смысла.

Неслучайно, что многочисленные попытки сколько-либо внятно сформулировать суть различий между разными поколениями антипсихотиков раз за разом терпят неудачу. Например, длительное время утверждали, что современные препараты (второго поколения) эффективнее традиционных (первого поколения). Однако исследования последнего времени не выявили их преимуществ как по общей эффективности, так и по влиянию на когнитивные нарушения и социальные исходы [10]. Считали также, что современные препараты отличаются от старых (классических) более низкой степенью сродства к дофаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и сродством к рецепторам других типов. Однако и это «правило» не выполняется. Так, арипипразол (самое последнее поколение) даже превосходит галоперидол (первое поколение) по аффинитету (способности присоединяться) к D₂-рецепторам [15]. Многие типичные и атипичные препараты (в частности, рисперидон и перфеназин) сходны друг с другом по профилю воздействия на разные рецепторы (табл. 1).

Представленные данные отнюдь не означают того, что в психиатрии (в отличие от других медицинских наук) не предпринимались попытки дифференцировать группы антипсихотиков на основании их механизма действия. Напротив, такие попытки делались регулярно. Например, в середине прошлого века для дифференциации антипсихотиков использовали представления о том, что существуют некие основные психотропные свойства препаратов, которые выявляются в наиболее типичной форме как у больных, независимо от клинической картины, так и у здоровых [6]. Эти свойства - затормаживающее и стимулирующее, противостоят двум основным типам психопатологических синдромов, протекающих с возбуждением и торможением соответственно. Исходя из этих представлений, выделяли (а некоторые авторы делают это и по сих пор) седативные (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин) и активизирующие (дезингибирующие) (сульпирид, карбидин и др.) средства [8,9].

Между тем, в настоящее время стало ясно, что подавляющее большинство антипсихотиков (равно как и многих других психотропных средств) могут одновременно снижать синаптическую активность у одних нейронов (тормозить их) и повышать ее у других (активизировать их) [20]. Кроме того, выяснилось, что при одних и тех же психических расстройствах (шизофрения, тревожные состояния и т.д.) может одновременно наблюдаться гиперактивность одних структур мозга и гипофункция других, не говоря уже о том, что в настоящее время считается, что психотропные свойства антипсихотиков реализуются лишь у пациентов с психической патологией. Если эти препараты будут принимать здоровые лица, то следует ожидать только развития побочных эффектов: поведенческой токсичности, экстрапирамидных симптомов, акатизии и т.д. Соответственно, механизмы действия, терапевтические эффекты и показания препаратов не следует описывать с помощью основных психотропных свойств. С этой точки зрения выделение в отдельные группы затормаживающих (седативных) и активизирующих (дезингибирующих) антипсихотиков имеет значение лишь для истории медицины.

Попытки дифференцировать группы антипсихотиков на основании представлений об их механизме действия предпринимаются и в настоящее время. В качестве примера можно привести классификацию, представленную в справочнике практического врача по психиатрии [6]. В этом руководстве выделяются 6 групп антипсихотиков:

1. селективные (избирательные) блокаторы дофаминовых рецепторов второго и третьего типов (D₂, и D₃): сульпирид, амисульприд, галоперидол;
2. сильные блокаторы (антагонисты) D₂-рецепторов, слабо или умеренно блокирующие серотониновые рецепторы второго типа, подтипа А (5-НТ_2А) и норадреналиновые рецепторы первого типа или α₁-адренорецепторы (α₁): трифлуоперазин, флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др.;
3. поливалентные, недифференцированно блокирующие большинство рецепторов: хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен, тиоридазин и др.;
4. сбалансированно блокирующие D₂- и 5-НТ_2A-рецепторы (в несколько большей степени последние) и в умеренной степени α₁-адренорецепторы: рисперидон, зипрасидон, палиперидон и сертиндол;
5. поливалентные, недифференцированно блокирующие большинство рецепторов (причем серотониновые 5-НТгд блокируются сильнее, чем дофаминовые D₂ и D₃): клозапин, оланзапин и кветиапин;
6. частичные (парциальные) агонисты (возбудители) D₂-рецепторов: арипипразол.

Термин «парциальный агонист» означает, что препарат возбуждает рецептор слабее, нежели естественный для него агонист - нейротрансмиттер (в данном случае дофамин).

При этом считается, что препараты 1-й и 2-й групп в небольших дозах оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, а в высоких - антипсихотическое. В 3-й группе основные терапевтические эффекты сводятся к седативному и среднему антипсихотическому. Препараты 4-й и 5-й группы, наряду с антипсихотическим эффектом, корригируют негативную симптоматику и когнитивные нарушения. Наконец, для 6-й группы характерны антинегативный, антидепрессивный и когнитотропный эффекты.

Таким образом, на 6 групп антипсихотиков приходится пять механизмов действия (в 3-й и 5-й они схожи) и 6 терапевтических эффектов. Один из них - антипсихотический - характерен для пяти из шести групп препаратов. Терапевтические эффекты препаратов 1-й и 2-й, а также 4-й и 5-й группы не различаются между собой, хотя механизмы действия антипсихотиков разные. Напротив, в 3-й и 5-й механизмы действия практически тождественны, а терапевтические эффекты - разные. В результате связь между механизмом действия, терапевтическими эффектами и показаниями для назначения антипсихотика практически не улавливается.

В этой ситуации чрезвычайно важно понять, почему рассмотренная попытка и аналогичные ей усилия не увенчались успехом. Если опять вернуться к представленному выше примеру, становится очевидно, что при описании механизма действия разных групп антипсихотиков отсутствует единый принцип выбора классифицирующего признака. Например, первая группа выделяется на основании селективной блокады двух типов дофаминовых (D₂ и D₃) рецепторов. 2-я, 4-я и 5-я дифференцируются друг от друга на основании соотношения аффинитета (сродства) к дофаминовым (D₂), серотониновым рецепторам второго типа, подтипа А. Кроме того, 2-я и 4-я группы характеризуются еще и сродством к α₁-адренорецепторам. 3-ю и 5-ю отличает воздействие на разные рецепторы. При этом совершенно непонятно, почему для обозначения групп выбраны именно эти рецепторы, а не какие-либо другие. Кроме того, налицо явная попытка совместить в пределах одной классификации современные (блокада различных рецепторов) и устаревшие (основные психотропные свойства) представления о механизме действия антипсихотиков.

Далее, в этой дифференциации явно не учитывается многолетний клинический опыт применения антипсихотиков. Например, в одну группу попали сульпирид и галоперидол. Однако это противоречит использованию данных препараты на практике. В частности, в течение вот уже нескольких десятилетий сульпирид не используется для купирования острых психозов при шизофрении [3]. Напротив, антипсихотический эффект галоперидола вполне востребован в рассматриваемом случае как в нашей стране, так и за рубежом [2,3].

Наконец, научный подход к дифференциации препаратов (на основании их воздействия на рецепторы) самым причудливым образом совмещен здесь с маркетинговым. Легко заметить, что первые три группы включают исключительно «типичные» антипсихотики, а последние - «атипичные». Закономерно предположить, что если избежать указанных промахов, вполне можно прийти к классификации групп препаратов, основанной на их механизмах действия, которые будут четко коррелировать с терапевтическими эффектами и показаниями для назначения.

Переходя теперь собственно к дифференциации антипсихотиков, укажем, что в ее основу необходимо положить воздействие этих препаратов на D₂-рецепторы. Дело в том, что все известные препараты рассматриваемого класса психотропных средств так или иначе связываются с данными рецепторами. В частности, большинство антипсихотиков (табл. 1) блокируют эти рецепторы (антагонисты): галоперидол, зуклопентиксол и др. Один - арипипразол - умеренно (слабее их «природного» агониста дофамина) их возбуждает (парциальные агонисты). Еще два - сульпирид и амисульприд - блокируют D₂-рецепторы в очень высоких дозах, а в низких являются парциальными агонистами.

У некоторых антипсихотиков способность воздействовать на D₂-рецепторы является вообще (или почти) единственным механизмом действия (табл. 1). К таким монорецепторным препаратам можно отнести сульпирид и амисульприд (парциальные агонисты/антагонисты). В этом отношении к рассматриваемым антипсихотикам близки и два антагониста D₂-рецепторов: галоперидол и зуклопентиксол. Наряду с блокадой упомянутых рецепторов они лишь слабо воздействуют на адренорецепторы первого типа (α₁). Соответственно, их можно назвать олигорецепторными.

У остальных антипсихотиков выявляются дополнительные механизмы действия в виде сродства ко многим рецепторам (полирецепторные препараты) или ферментам (ингибиторы ферментов) (табл. 1). В частности, препараты могут быть парциальными агонистами или антагонистами серотониновых (первого типа, подтипа А: 5-НТ_1А; второго типа подтипов А и С: 5-НТ_2A, 5-НТ_2С; третьего, шестого и седьмого типов: 5-НТ₃, 5-НТ₆, 5-НТ₇); антагонистами гистаминовых (первоготипа: Нi₁) и норадреналиновых (первого и второго типов: α₁, α₂) рецепторов. Некоторые из антипсихотиков ингибируют ферменты (ингибиторы ферментов), обеспечивающие обратный захват нейротрансмиттеров норадреналина (NA), дофамина (DA) или серотонина (5-НТ). Набор перечисленных механизмов действия во многом индивидуален для каждого препарата (табл. 1). Соответственно, эти механизмы (в отличие от воздействия на D₂-рецепторы) характеризуют скорее конкретный антипсихотик. Тем не менее, само наличие/отсутствие рассматриваемых свойств (монорецепторные, олигорецепторные, полирецепторные, ингибиторы ферментов) является важным классифицирующим признаком группы препаратов, а, следовательно, может использоваться при создании их дифференциации.

Переходя теперь к терапевтическим эффектам, которые обеспечивают механизмы действия антипсихотиков, укажем, что их способность купировать бред и галлюцинации связана с влиянием на повышенную активность дофамина в мезолимбической системе [20]. Очевидно, что для этого лучше всего подходят препараты-антагонисты, блокирующие D₂-рецепторы. При этом дофамин не сможет соединиться с рецепторами и оказать свое патологическое влияние. И действительно, в настоящее время выявлена зависимость между количеством блокированных D₂-рецепторов и эффективностью препарата в отношении психотических симптомов. Причем эта зависимость не носит характера простой прямой корреляции. Так, показано, что антипсихотический эффекту подавляющего большинства пациентов развивается лишь при блокаде более 65% D₂-peцепторов [16]. Соответственно, доля выключенных (заблокированных) рецепторов при использовании терапевтических доз препарата является его важнейшей характеристикой. Между тем, одни антипсихотики (например, галоперидол, зуклопентиксол, рисперидон и др.) в указанных дозировках явно способны «взять на себя большую долю» [4]. Другие, например, оланзапин - блокируют примерно столько рецепторов, сколько это необходимо для развития анти психотического эффекта.

Существует, однако, значительное число антагонистов (например, клозапин, кветиапин), не способных «закрыть собой» 65% D₂-рецепторов [2,17]. Соответственно, препараты из рассматриваемой группы (антагонисты D₂-рецепторов) могут дифференцироваться на высокопотентные (блокирующие более 65% этих рецепторов) и низкопотентные (блокирующие менее 65% данных рецепторов). Понятно, что лишь первые из указанных антипсихотиков (высокопотентные антагонисты) способны эффективно воздействовать на психотические симптомы, тогда как вторые (низкопотентные) - нет.

Из этого общего правила существует, однако, одно важное исключение, связанное с так называемыми «психозами гиперчувствительности». Их патогенез обусловлен попытками дофаминовых нейронов «обойти» блокаду, вызванную высокопотентными антагонистами D₂-рецепторов. Для этого нейроны постепенно повышают чувствительность указанных рецепторов к дофамину и даже синтезируют новые. В итоге, рано или поздно блокада оказывается прорванной, и психотические расстройства обостряются. Незначительное повышение дозы антипсихотика вроде бы возвращает контроль над состоянием больного. Но затем вышеописанная ситуация повторяется. Разорвать представленный порочный круг можно лишь назначением низкопотентного антипсихотика, например клозапина, не способного заблокировать даже 50% D₂-рецепторов. При этом такая «слабость» препарата превращается в его силу, поскольку нейрон в этих «облегченных» условиях снижает интенсивность своей «борьбы» с фармакотерапией.

Механизм действия других антипсихотиков практически не подходит для купирования психотических симптомов. Так, сульпирид и амисульприд (парциальные агонисты/антагонисты) выступают в качестве блокатора D₂-рецепторов лишь в очень высоких суточных дозах, а в низких - являются их парциальными агонистами, которые всегда сохраняют достаточно высокий уровень дофаминовой активности. Причем границы этих доз в настоящее время точно не установлены. Имеются только отрывочные данные о том, что амисульприд выступает в качестве антагониста D₂-рецепторов в суточной дозе, превышающей 40 мг на килограмм массы тела [18]. Однако остается не ясным, является ли в таком случае этот препарат высокопотентным или низкопотентным. Иными словами, неизвестно, можно ли данный препарате успехом использовать при лечении психотических симптомов или нет.

В дозе от 10 до 40 мг на килограмм массы тела свойства амисульприда носят неопределенный характер. Иными словами, препарат может быть как антагонистом, так и парциальным агонистом D₂-рецепторов. Соответственно, его антипсихотический эффект непредсказуем. Наконец, в суточной дозе менее 10 мг на килограмм массы тела амисульприд вообще не способен блокировать эти рецепторы, поскольку является их парциальным агонистом. Аналогичным образом действует еще один антипсихотик - арипипразол. Этот препарат независимо от дозы является парциальным агонистом D₂-рецепторов и, соответственно, не может их блокировать (табл. 1).

Возможности купирования непсихотических симптомов связаны с остальными механизмами действия антипсихотиков, которые соответствуют разнонаправленным влияниям на активность различных нейротрансмиттеров (уже упомянутых DA, NA, 5-НТ, атакже γ-аминомасляной кислоты - GABA, гистамина - Hi, ацетилхолина - Ach) (табл. 1 и 2). Эти механизмы присутствуют у высокопотентных и низкопотентных антагонистов, парциальных агонистов/антагонистов, а также парциальных агонистов, но далеко не в равной мере (табл. 1). У парциальных агонистов/антагонистов (монорецепторные препараты) они концентрируются вокруг единственного практически значимого механизма действия - способности повышать ранее сниженную дофаминовую активность в условиях индивидуально подобранных низких суточных доз. У остальных групп препаратов существенно больше механизмов действия, позволяющих им влиять на непсихотические симптомы (полирецепторные препараты и ингибиторы ферментов). Однако у этих механизмов может быть разная эффективность. В частности, следует учитывать, что ингибирование ферментов влияет на обмен нейротрансмиттеров в большей мере, нежели антагонизм или агонизм к рецепторам. Кроме того, многие из рассматриваемых механизмов действия (возможно, за исключением блокады гистаминовых рецепторов, обеспечивающей седативный эффект) вполне могут вступать в противоречие как между собой, так и с блокадой D₂-рецепторов. Например, способность антипсихотика активизировать дофаминовые нейроны за счет выброса соответствующего нейромедиатора снижается в условиях блокады значительного числа дофаминовых рецепторов. Та же закономерность касается норадреналиновых нейронов и антагонизма препарата к α₁-адренорецепторам.

Таблица 1. Механизмы действия антипсихотиков [2,6,13,15,19,20]

Антипсихотики (группа и представители)

Механизм их действия

антагонизм к

парциальный агонизм к

антагонизм к

ингибирование обратного захвата

D2

D2

5–НТ1А

5–НТ2А

5–НТ2С

5–НТ3

5–НТ6

5–НТ7

Hi1

α1

α2

NA

D

5–НТ

Высокопотентные антагонисты D2-рецепторов (олигорецепторные)

Галоперидол

+

–

–

–

–

–

–

–

–

+

–

–

–

–

Зуклопентиксол

+

–

–

?

–

–

–

–

–

+

–

–

–

–

Высокопотентные антагонисты D2-рецепторов (полирецепторные)

Рисперидон

+

–

–

+

+

–

–

+

+

+

+

–

–

–

Палиперидон

+

–

–

+

+

–

–

+

+

+

+

–

–

–

Перфеназин

+

–

–

+

?

?

?

?

+

+

+

–

–

–

Трифлуоперазин

+

–

–

+

?

?

?

?

–

+

?

–

–

–

Флуфеназин

+

–

–

+

?

?

+

+

+

+

–

–

–

–

Сертиндол

+

–

–

+

+

–

+

+

–

+

–

–

–

–

Оланзапин

+

–

–

+

+

+

+

+

+

+

–

–

–

–

Низкопотентные антагонисты D2-рецепторов (полирецепторные и ингибиторы ферментов)

Тиоридазин

+

–

–

+

?

?

?

?

–

+

?

?

?

?

Флупентиксол

+

–

–

+

?

?

?

?

–

+

?

?

?

?

Алимемазин

+

–

–

+

?

?

?

?

+

+

?

+

?

+

Хлорпротиксен

+

–

–

+

?

?

?

?

–

+

–

+

–

–

Хлорпромазин

+

–

–

+

+

?

?

?

+

+

–

+

–

+

Левомепромазин

+

–

–

+

?

?

?

?

+

+

?

?

?

?

Промазин

+

–

–

?

?

?

?

?

+

+

–

+

–

–

Перициазин

+

–

–

?

?

?

?

?

–

+

?

?

?

?

Зипрасидон

+

–

+

+

+

–

–

–

+

+

–

+

+

+

Клозапин

+

–

–

+

+

–

+

–

+

+

+

–

–

–

Кветиапин*

+

–

+

+

+

–

–

–

+

+

+

+

–

–

Парциальные агонисты/антагонисты D2-рецепторов (монорецепторные)

Амисульприд

+

+

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Сульпирид

+

+

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Парциальные агонисты D2-рецепторов (полирецепторные и ингибиторы ферментов)

Арипипразол

–

+

+

+

+

–

–

+

+

+

–

–

–

+

* С учетом активных метаболитов

Таблица 2. Нарушения активности (↓ - снижение, ↑ - повышение) различных нейротрансмиттеров, связанные с этим симптомы, а также механизмы их коррекции с помощью антипсихотиков [17,18]

Нарушения	Связанные с этим симптомы	Психопатологическая квалификация	Механизмы коррекции
↑DA	Бред, галлюцинации	Параноидная шизофрения, иные психозы	AH к D2
↓DA	Ангедония, уплощенный аффект, апатия, аспонтанность, эмоциональная отгороженность, затрудненное абстрактное мышление	Негативные и когнитивные расстройства при шизофрении	ПА к: D2, 5-HT1A АН к: 5-НТ2А и 5-НТ2С; ИОЗ DA
↓DA ↓GABA	Кататония	Кататоническая шизофрения	Те же + АН к 5-НТ3
↓NA	Утомляемость, нарушение внимания, трудности концентрации, брадифрения, двигательная заторможенность	Негативные и когнитивные расстройства при шизофрении, неврастения	АН к 5-НТ2С, α2; ИОЗ NA
↓DA ↓NA	Подавленность, безрадостность, безнадежность, неуверенность, анергия, утрата интересов и способности испытывать удовольствие	Депрессии с ослаблением положительных эмоций	Те же + ПА к D2, 5-HT1A; АН к 5-НТ2А, 5-НТ2С; ИОЗ DA
↓GABA	Подверженность стрессу с возникновением страхов, тревоги	Тревога при разных расстройствах, генерализованное тревожное расстройство, расстройство адаптации, хронический стресс, «синдром менеджера»	АН к 5-НТ3
↓5-HT	Страхи приема пищи «на людях», публичных выступлений, встреч с противоположным полом; открытых пространств и иных ситуаций	Социофобия, агорафобия	ПА к 5-НТ1А; ИОЗ 5-НТ
↓5-HT ↓NA	Хандра, раздражительность, недовольство, чувство вины, отвращение к себе, людям, событиям, беспокойство	Депрессии с усилением отрицательных эмоций	Те же + АН к 5-НТ2С, α2, ИОЗ NA
↑5-HT	Раннее пробуждение, десинхроноз	Нарушение циркадианных ритмов	АН к 5-НТ2С и 5-НТ7
↑NA	Панические атаки с одышкой, сердцебиениями, потливостью, головокружением, сухостью во рту, напряжение в мышцах, дрожь и т.д.	Паническое и соматоформные расстройства, синдромы (нейроциркуляторной или вегетативной дистонии, гипервентиляционный)	АН к α1
↑Hi	Головные боли, нарушения сна, кожный зуд	Кластерные головные боли, бессонница, невротический зуд	Блокада Hi1
↓Ach	Ухудшение памяти	Расстройства памяти при деменции и других психических расстройствах	Блокада 5-НТ6

DA - дофамин, NA - норадреналин, GABA - γ-аминомасляная кислота или ГАМК, 5-НТ - серотонин, Hi - гистамин, Glu - глутамат, Р - субстанция «Р», Ach - ацетилхолин, ПА - парциальный агонизм, АН - антагонизм к различным рецепторам*, ИОЗ - ингибирование обратного захвата
*Расшифровку названий рецепторов см. в тексте

С учетом представленных данных можно заключить, что олигорецепторные высокопотентные антагонисты D₂-рецепторов весьма эффективны в отношении психотических симптомов (табл. 3). Возможность влияния на непсихотические проявления психических расстройств у этих препаратов практически отсутствует. Соответственно, основной и единственной мишенью для рассматриваемой группы препаратов являются психотические симптомы.

Таблица 3. Классификация групп антипсихотиков и их симптомы–мишени

Группы антипсихотиков (представители)	Симптомы–мишени
	основные	дополнительные
1. Антагонисты D2-рецепторов
1.1. Высокопотентные
1.1.1. Олигорецепторные (галоперидол, зуклопентиксол)	Психотические	–
1.1.2. Полирецепторные (рисперидон, палиперидон, перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин, сертиндол, оланзапин)	Психотические	Непсихотические
1.2. Низкопотентные
1.2.1 Полирецепторные и ингибиторы ферментов (тиоридазин, флупентиксол, алимемазин, хлорпротиксен, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, перициазин, зипрасидон, клозапин, кветиапин)	Непсихотические	Психотические
2. Частичные агонисты/антагонисты D2-рецепторов
2.1. Монорецепторные (сульпирид, амисульприд)	Непсихотические, связанные с дефицитом дофамина	–
3. Частичные агонисты D2-рецепторов
3.1. Полирецепторные, ингибиторы ферментов (арипипразол)	Непсихотические	–

Полирецепторные высокопотентные антагонисты D₂-рецепторов также активны в отношении психотических симптомов. В тоже время возможность влияния на непсихотические проявления разных психических расстройств у них носит умеренный характер (не способны ингибировать ферменты, активно блокируют дофаминовые и норадреналиновые рецепторы). В итоге эти свойства препаратов нужно рассматривать скорее как дополнительные по отношению к их основной функции - купировать психотические симптомы.

Возможность низкопотентных антагонистов D₂-peцепторов влиять на непсихотические симптомы носит достаточно выраженный характер (полирецепторность, способность ингибировать ферменты, слабая блокада дофаминовых рецепторов). В то же время потенциал воздействия на психотические проявления сильно ограничен. Соответственно, в качестве основной мишени для этих препаратов выступают непсихотические симптомы, а психотические - лишь в качестве дополнительных.

Использовать парциальные агонисты/антагонисты D₂-рецепторов при лечении психотических симптомов практически невозможно. Соответственно, основным и единственным показанием для их назначения является сравнительно ограниченная группа непсихотических симптомов, связанных с дефицитом дофаминовой активности.

Наконец, возможность единственного парциального агониста D₂-рецепторов влиять на непсихотические симптомы носит наиболее выраженный (в сравнении с любыми иными препаратами) характер (полирецепторность, способность ингибировать ферменты, отсутствие блокады дофаминовых рецепторов). Напротив, потенциал препарата в отношении психотических симптомов выглядит наименее обоснованным с точки зрения механизма действия. Соответственно, основным и единственным показанием для назначения арипипразола является широкий круг непсихотических симптомов, связанных с нарушением обмена различных нейротрансмиттеров.

Завершая характеристику представленной классификации, укажем, что она вполне соответствует как теории, так и данным о практическом применении этих препаратов. В частности, она полностью основана на современных представлениях о механизмах действия препаратов (табл. 1) и патогенезе различных психических расстройств (табл. 2) [2,6,13,15,19,20]. Что касается психиатрической практики, то в некоторых крупных анкетных исследованиях, проведенных сравнительно недавно в нашей стране, было установлено, что лишь ограниченное число препаратов применяется у больных шизофренией в терапевтических дозах [3,5]. Причем все они относятся к высокопотентным антагонистам D₂-рецепторов (галоперидол, зуклопентиксол, трифлуоперазин, рисперидон, оланзапин, флуфеназин). Суточные дозировки остальных препаратов низкопотентных антагонистов и парциальных агонистов/антагонистов - существенно ниже. Эта особенность практики клинического использования антипсихотиков может быть интерпретирована следующим образом. Путем многочисленных проб и ошибок практикующие психиатры отобрали препараты, способные в терапевтических дозах купировать наиболее яркие проявления шизофрении - психотические симптомы (купирующая терапия), а в дальнейшем - надежно сохранять этот эффект (поддерживающая терапия). Аналогичные клинические эксперименты сформировали список препаратов, не вполне пригодных для указанной цели. Но этим антипсихотикам, раз уже они используются, также нашлось применение. Причем, по всей вероятности, оно связано с их воздействием на непсихотические симптомы.

Рассмотренная классификация важна как в теоретическом, так и практическом плане. Принципиально важно, что в психиатрии могут быть с успехом применены те же подходы к анализу фармакотерапии, что и в других отраслях медицинских знаний. Очевидно также, что термин «антипсихотики» не вполне удачен для обозначения всего рассмотренного класса препаратов. Напомним, что даже практикующие психиатры, по всей видимости, хорошо представляют себе, что значительное число антипсихотиков вообще нецелесообразно использовать для лечения психотических симптомов. Поэтому рассматриваемый класс препаратов лучше обозначить как лекарственные средства, обладающие аффинитетом (сродством) к D₂-рецепторам.

Такое «исправление имен» может иметь большое практическое значение. Не секрет, что в настоящее время во всем мире отмечается активное «вмешательство» врачей непсихиатрических профессий в лечение непсихотических расстройств (депрессии, тревога и т.д.). При всей неоднозначности этого процесса заметим, что для лечения целого ряда симптомов в структуре данных состояний уже используются (алимемазин, тиоридазин, сульпирид и т.д.) или потенциально могут применяться многие низкопотентные антагонисты, парциальные агонисты/антагонисты или парциальные агонисты. Если для их обозначения продолжать использовать термин «антипсихотик», то это вызовет непонимание (а то и откровенный страх) у врачей и организаторов здравоохранения. Напротив, применение понятия «препараты, обладающие аффинитетом к D₂-рецепторам», с дальнейшим разъяснением механизма действия лекарственного средства (полирецепторные, ингибиторы ферментов и т.д.) будет вполне в русле современной медицины и позволит снять многие вопросы.

Представленный подход к дифференциации средств, обладающих аффинитетом к D₂-рецепторам, полностью лишен рекламных терминов (поколение, генерация и т.д.). Однако он наряду с данными о побочных эффектах вполне годится и для решения маркетинговых проблем. Допустим, что требуется объяснить, почему оланзапин длительное время является самым популярным антипсихотиком во многих странах мира, включая США [12].

Обратимся к представленной классификации. Согласно ей оланзапин может быть охарактеризован как высокопотентный антагонист D₂-рецепторов, обладающий полирецепторными свойствами. Соответственно, он вполне может использоваться для лечения психотической симптоматики. Важно также, что реализация антипсихотического эффекта достигается (в отличие от иных высокопотентных антагонистов) за счет блокады лишь необходимого числа D₂-рецепторов. Тогда оставшиеся свободными D₂-рецепторы оказываются доступными для реализации продофаминергических свойств препарата, связанных с антагонизмом серотониновых рецепторов 5-НТ_2A и 5-НТ_2С (табл. 1 и 2). Соответственно, оланзапин (в отличие от иных высокопотентных антагонистов) с большим эффектом может использоваться при лечении негативных когнитивных симптомов. Таким образом, препарат вполне соответствует сразу двум подходам к назначению антипсихотиков при шизофрении. Один из них (более традиционный) предполагает, что основная задача этих препаратов - лечить психотические расстройства, а в дальнейшем не допускать их рецидива. Другой подход (более современный) рекомендует использовать антипсихотики не только для купирования психоза, но и для длительного профилактического лечения. Причем оно направлено не только на предотвращение рецидива психотических расстройств, но и на углубление достигнутой ремиссии у больных шизофренией за счет терапии негативных и когнитивных симптомов.

Представленные свойства препарата способствуют появлению многочисленных рекомендаций по переводу больных с разных высокопотентных антагонистов D₂-рецепторов на оланзапин [11]. При этом спорят в основном о том, как такой перевод осуществлять (рис. 1), тогда как его цели вполне очевидны.

Рис. 1. «Избегай неправильных вариантов перевода» [14], Объяснение в тексте

В отличие от олигорецепторных высокопотентных антагонистов D₂-рецепторов (галоперидол, зуклопентиксол) оланзапин может с успехом применяться при проведении длительной терапии. В отличие от других полирецепторных препаратов своей группы (рисперидон, палиперидон, перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин, сертиндол) его шансы на углубление ремиссии у больных шизофренией за счет лечения негативных и когнитивных симптомов выглядят более предпочтительными. Кроме того, оланзапин обладает (в сравнении с другими препаратами своей группы) наибольшим числом изученных дополнительных механизмов действия (табл. 1). Причем некоторые из них носят явно уникальный характер. Так, оланзапин способен блокировать серотониновые рецепторы третьего типа (5-НТ₃) (табл. 1), вследствие чего он способствует росту активности GABA-нейронов (табл. 2). Это свойство препарата значительно усиливает его противотревожные и седативные эффекты (связанные также с блокадой Hi₁ и α₁-рецепторов) и зачастую используется как в пределах зарегистрованных показаний (у больных шизофренией, биполярным аффективным расстройством), так и (к сожалению) вне их (при тревожных расстройствах).

Остальные свойства оланзапина хотя и не носят уникального характера, также не очень часто встречаются у антипсихотиков. Между тем они очень важны для клинического использования препарата. Так, оланзапин и еще два представителя рассматриваемой группы антипсихотиков (табл. 1) способны блокировать серотониновые рецепторы шестого типа (5-НТ₆), что открывает возможности для повышения ацетилхолиновой активности (табл. 2). Очевидно, что это является существенным преимуществом препарата при лечении пожилых пациентов, а также при купировании возбуждения у пациентов с деменцией. Наконец, оланзапин, наряду с еще несколькими препаратами, блокирует серотониновые рецепторы второго и седьмого типов (табл. 1). Эти свойства наделяют антипсихотик способностью влиять на циркадианные ритмы, что легко может быть востребовано при лечении биполярного аффективного расстройства (табл. 2). И действительно, оланзапин стал очень широко использоваться при осуществлении терапии указанной психиатрической патологии. В варьирующихся дозах (от 3 до 12 мг) он входит в состав комбинированного препарата Симбиакс, включающего также антидепрессант флуоксетин (в дозах 25 или 50 мг). Это лекарство, которого пока еще нет в нашей стране, предназначено для лечения депрессий при биполярном аффективном расстройстве или любых резистентных к терапии депрессивных состояний [21 ].

В свете данных о механизме действия оланзапина, которые учитываются в представленной классификации, становится ясно, почему этот антипсихотик достиг такой популярности. Те же данные дают возможность понять, зачем фармацевтические компании стремятся в настоящее время вывести на рынки разных стран дженерики препарата. К примеру, в России совсем недавно появился препарат Эголанза («Эгис», Венгрия), чья биоэквивалентность оригинальному антипсихотику была доказана в независимом фармакокинетическом исследовании, проведенном исследовательской лабораторией Algorithm Pharma в Канаде в 2008 г. Очевидно, что появление дженериков объясняется вполне логичным стремлением фармацевтических компаний совместить эффективность и популярность хорошо известного, но дорогого бренда с экономической доступностью воспроизведенного лекарственного средства. Кроме того, отсутствие влияния приема пищи и Стахуже через 5-8 ч после приема свидетельствует о возможности перевода больных, ранее получавших инъекции оланзапина, на таблетки Эголанза без потери терапевтической эффективности.

Наконец, представленная классификация носит открытый характер. Она вполне допускает появление других антипсихотиков, чей механизм действия не будет связан с аффинитетом к D₂-рецепторам. Предположим, что в ближайшее время будет полностью раскрыта роль нейромедиатора глутамата в формировании психотических симптомов. Появится препарат, эффективно воздействующий именно на этот нейротрансмиттер, а не на обмен дофамина. Очевидно, однако, что этот факт никак не сможет повлиять на адекватность дифференциации лекарственных средств, обладающих аффинитетом к D₂-рецепторам. Необходимо будет лишь констатировать, что антипсихотиком может быть не только высокопотентный антагонист этих рецепторов, но и глутаматергический препарат.

Литература

1. Биленский B.C., ПедакАА Типичные/атипичные нейролептики, антиконвульсанты (терапевтическая тактика при психических заболеваниях). http ://analDliypedak.blogspot.com/
2. Джонс П.В., Ваши П.Ф. Шизофрения: клин. Руководство / Пер. с англ.; под. ред. проф. С.Н. Мосолова. - М.: Медпрессинформ, 2008. - 192 с.
3. Дробижев М.Ю., Наркевич ЕМ. Программа ОКСАНА. Какой антипсихотик лучше?//Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева.- 2008. -ШЗ.-С. 43-48.
4. Дробижев М.Ю., Овчинников АА Антипсихотики: меняем старые поколения на новую классификацию? //Социальная и клиническая психиатрия. -2010.- Т. 18, №2.-С. 80-85.
5. Козырев В.Н., Смулевич А.В., Дробижев М.Ю. и др. Психотропные средства, применяющиеся в психиатрическом стационаре (аспекты фармакозпидемиологии) //Журн. неврол. и психиатрии. - 2003. - Т. 127, № 11.-C.89-9S.
6. Психиатрия: справочник практического врача /Под ред. проф. А.Г. Гофмана. - 2-е изд., перераб. - М.: МЕДпрессинформ. 2010.-608 с.
7. Смулевич А.В. Лечение вялотекущей шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. - № 2(5) htp://M.consilium-medicum.com/media/psycho/00_05/134.shtrnl.
8. Справочное руководство по психофармакологии. Психофармакологические и противозпилептические препараты, разрешенные к применению в России /Под ред. С.Н. Мосолова. -2-еизд.М.:ВИНОМ,2004. -304с.
9. Стандарты оказания помощи больным шизофренией/Под ред. В.Н. Краснова, И.Я. Гуровича, С.Н. Мосолова, А.Б. Шмуклера. - М., 2006 http ://www.labclinpharm.ru/35.html.
10. Шмуклер А.В. Проблема шизофрении в современных исследованиях: достижения и дискуссионные вопросы. -М.:ИД «Медпрактика-М», 2011.-84 с.
11. Ястребов ДВ., Аведисова АС. Некоторые аспекты терапии атипичными антипсихотическими препаратами на примере оланзапина. Современная терапия в психиатрии и неврологии 2012. №2, с. 10-14.
12. Antipsychotic Drug Market http ://www.mkinvest.com/concept/Antipsychotic Drug Market).
13. BazireS. The professionals' pocket handbook and aide memoire. - Fivepin. Salisbury, 2005. -392 p.
14. Correll C.U. Real-lite switching strategies with second-generation antipsychotics // J. Clin. Psychiatry- 2006. Vol. 67(1). P. 160-161.
15. Correll CM. Antipsychotic Use in Children and Adolescents: Minimizing Adverse Effects to Maximize Outcomes//J. Amer. Acad. Child and Adolescent Psych. 2008. Vol. 47(1). P. 9-20.
16. Kapur S., Zpursky R., Jones С et al. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia //Amer. J. Psychiatry. 2000. Vol. 157. P. 514-520.
17. Kapur S., ZipurskyR, Jones С etal. Positron emission tomography study of quetiapine in schizophrenia: a preliminary finding of an antipsychotic effect with only transiently high dopamine D2 receptoroccupancy//Arch. Gen. Psychiatry. 2000. Vol. 57(6). P. 553-559.
18. MdllerH.J.Amisulpride: limbic specificityandthe mechanism ofantipsychotic atyptoality//Prog, Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. Vol. 27(7). P. 1101-1111.
19. Osman AA, Khurasani MM. Lethal catatonia and neuroleptic malignant syndrome. A dopamine receptor shutdown hypothesis// Brit J. Psychiatry. 1994.1 Vol. 65. P. 548-550.
20. StahlS.M. SM's essential psychopharmacology:neuroscientific basis and practical application. -3nded. - Cambridge University Press, 2008. - 1117 P.
21. Symbyax Prescribing Information. Ei Lilly and Company, 2010. http ://pi.lilly.com/us/symbyaxpi.pd
22. Tandon R., Nasrallah H., Keshavan M.S. Shizophrenia, «just the facts». 5. Treatment and prevention. Past, present and future //Schizophr. Res. 2010. Vol. 122. P. 1-23.

Комментарии