Связанные с употреблением алкоголя расстройства: новые подходы к диагностике и лечению
Статьи Опубликовано в журнале:
« ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ » , 9, 2015 Ю.П. Сиволап
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва
Злоупотребление алкоголем и алкоголизм относятся к ведущим причинам утраты трудоспособности, ухудшения здоровья и повышения смертности. Диагностика расстройств, связанных с употреблением алкоголя, проводится на основе критериев МКБ-10 и DSM-V. Лечение, направленное на достижение полной трезвости, характеризуется низкой результативностью. Трудности терапии усугубляются тем, что в лечебных программах участвуют менее 10% пациентов, страдающих расстройством употребления алкоголя. Серьезные ожидания в решении этой проблемы связываются с принятой ВОЗ стратегией сокращения потребления алкоголя. Первым и единственным лекарственным препаратом, зарегистрированным в качестве средства снижения потребления алкоголя, является налмефен. Исследования последних лет показали, что сокращение потребления алкоголя с помощью налмефена создает возможности для существенного уменьшения заболеваемости, травматизма и смертности, ассоциированных с алкоголем.
Ключевые слова: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, расстройство употребления алкоголя, сокращение потребления алкоголя, налмефен.
Чрезмерное употребление алкоголя и алкогольная зависимость представляют собой одну из наиболее серьезных проблем современного общества и клинической медицины. Злоупотребление алкоголем входит в число основных причин утраты трудоспособности и формирует не менее 5% глобального бремени болезней. В настоящее время доказана прямая связь между употреблением алкоголя и развитием примерно 60 болезней, а также косвенная роль алкоголя в генезе более чем 200 других заболеваний и патологических состояний [1].
Отмечена корреляция не только между употреблением алкоголя и повышением частоты поражения печени, заболеваний сердечно-сосудистой системы и других состояний, традиционно относимых к алкоголь-ассоциированным расстройствам, но и употреблением алкоголя, с одной стороны, и частотой и ухудшением исходов ряда инфекционных заболеваний, включая туберкулез, ВИЧ/ СПИД и пневмонию с другой [1].
Неумеренное употребление алкоголя относится также к ведущим факторам, лежащим в основе повышения смертности населения. Алкоголь служит причиной примерно 3,3 млн ежегодных смертей во всем мире, что составляет приблизительно 6% от общей летальности [2], но наиболее драматичный вид показатели связанной с алкоголем летальности приобрели в Российской Федерации, где, по данным А.В. Немцова [3], связанные с употреблением алкоголя случае смерти составляют 29 и 17% от общей смертности мужского и женского населения соответственно.
Выраженное неблагоприятное влияние чрезмерного употребления спиртных напитков на здоровье и смертность населения определяет чрезвычайную значимость рациональных подходов к лечению расстройств, связанных с употреблением алкоголя.
Основные понятия и критерии диагностики
Патологические состояния, ассоциированные с употреблением алкоголя, в соответствии с современной международной научной терминологией принято разделять на две категории, представляющие собой обобщающие, или «зонтичные», понятия: 1) расстройства употребления алкоголя (alcohol use disorders1); 2) расстройства, вызванные алкоголем (alcohol-induced disorders, или alcohol-related disorders).
Расстройства употребления алкоголя включают два несовпадающих клинических феномена: чрезмерное употребление алкоголя и алкогольную зависимость.
Чрезмерное употребление алкоголя обозначается рядом близких, частично перекрывающих друг друга или синонимичных понятий: употребление с вредными последствиями (harmful drinking), злоупотребление (alcohol abuseили alcohol misuse), рискованное (at-risk alcohol use) и опасное употребление алкоголя (hazardous alcohol use).
В диагностике расстройств, ассоциированных с употреблением алкоголя, в МКБ-10 и DSM-IV, применявшейся до 2013 г., используются сходные (но не идентичные) формализованные критерии.
В МКБ-10 разграничиваются употребление алкоголя с вредными последствиями (harmful drinking) и алкогольная зависимость (alcohol dependence) и первое определяется как тип употребления, причиняющий ущерб физическому или психическому здоровью, и констатирование второй рекомендуется при наличии трех или более признаков из приведенного ниже перечня, встречающихся одновременно в течение последнего года:
1) сильное или непреодолимое желание употребить алкоголь;
2) затрудненный контроль приема алкоголя, а именно начала и продолжительности употребления или принимаемых доз;
3) физиологическое состояние отмены при прекращении приема или снижении дозы алкоголя;
4) очевидные признаки толерантности, при которой требуется увеличение дозы алкоголя для достижения прежних эффектов;
5) прогрессирующее пренебрежение альтернативными удовольствиями или интересами; увеличение времени, необходимого для получения или приема алкоголя или для того, чтобы прийти в себя после его употребления;
6) продолжение употребления, несмотря на очевидные вредные последствия.
DSM-IV по аналогии с понятием употребления алкоголя с вредными последствиями оперирует понятием злоупотребления алкоголем (alcohol abuse) и, подобно МКБ-10, отграничивает его от алкогольной зависимости (alcohol dependence), однако при этом, в отличие от МКБ-10, предлагает специальные критерии диагностики для обоих типов расстройств.
Злоупотребление алкоголем по DSM-IV определяется как неадекватный 2 прием спиртных напитков, приводящий к значимым социальным последствиям и проявляющийся по крайней мере одним из следующих явлений, происходящих в течение 12 мес: систематическое употребление алкоголя, приводящее к невозможности выполнения основных обязательств на работе, в школе или дома; повторное употребление алкоголя в ситуациях, когда это может быть физически опасным; периодически возникающие правовые проблемы, связанные с алкоголем; продолжение употребления алкоголя, несмотря на постоянные или периодические социальные или межличностные проблемы, вызванные или усугубленные действием алкоголя.
Алкогольная зависимость по DSM-IV [4] определяется как неадекватный прием спиртных напитков, приводящий к значимым клиническим последствиям и проявляющийся тремя или более из следующих явлений, происходящих в любое время в течение 12 мес:
1) необходимость в значительном повышении дозы алкоголя для достижения опьянения или желаемых эффектов либо значительное уменьшение эффекта при продолжении употребления прежней дозы алкоголя;
2) характерный синдром отмены алкоголя либо употребление алкоголя (или прием похожего вещества) для облегчения или предотвращения симптомов отмены;
3) употребление алкоголя в более высоких дозах или в течение более продолжительного времени, чем предполагалось;
4) постоянное желание либо не менее одной неуспешной попытки прекратить или контролировать употребление алкоголя;
5) отказ от важных социальных, профессиональных или развлекательных мероприятий или их сокращение из-за употребления алкоголя;
6) затрата большого количества времени на поиск и употребление алкоголя либо на то, чтобы прийти в себя после его употребления;
7) продолжение употребления, несмотря на постоянные или периодические физические или психологические проблемы, которые, скорее всего, вызваны или усугублены алкоголем.
В DSM-V [5], пришедшем на смену DSM-IV, понятия злоупотребления алкоголем и алкогольной зависимости не разграничиваются. Более того, эти категории в новой версии диагностического классификатора вообще не рассматриваются, а их клинические признаки, прежде использовавшиеся в DSM-IV в двух самостоятельных рубриках, объединены (при некотором их изменении) в общий перечень, представленный ниже. Взамен обобщающего термина «расстройства употреб ления алкоголя» (alcohol use disorders) применяется тот же термин, но более универсальный и используемый уже в единственном числе, а именно «расстройство употребления алкоголя» (alcohol use disorder).
Из DSM-V удален критерий, отражающий правовые проблемы, связанные с употреблением алкоголя, и добавлен критерий влечения к алкоголю, отсутствующий в DSM-IV, но используемый в МКБ-10.
Расстройство употребления алкоголя по DSM-V определяется как проблемное употребление, приводящее к клинически значимым последствиям, что проявляется по меньшей мере двумя из следующих признаков, наблюдающихся в течение 12 мес:
1) частое употребление алкоголя в бoльших количествах или дольше, чем предполагалось;
2) постоянное желание или неудачные попытки прекратить или контролировать прием алкоголя;
3) затрата значительного количества времени на поиск и употребление алкоголя или на то, чтобы прийти в себя после его действия;
4) тяга (крейвинг)3, т.е. сильное желание или влечение к употреблению алкоголя;
5) повторяющееся употребление алкоголя, приводящее к невыполнению основных обязательств на работе, в школе или дома;
6) продолжение употребления, несмотря на постоянные или периодические социальные либо межличностные проблемы, вызываемые или усугубляемые алкоголем;
7) отказ от важных социальных и профессиональных видов деятельности или развлечений либо их сокращение в связи с употреблением алкоголя;
8) повторное употребление алкоголя в ситуациях, когда это может быть физически опасным;
9) продолжение употребления, несмотря на четкое представление о постоянных или периодических физических либо психологических проблемах, вызываемых или усугубляемых алкоголем;
10) толерантность, определяемая любым из следующих признаков:
а) необходимость значительного увеличения дозы для достижения опьянения или желаемых эффектов;
б) значительное уменьшение эффекта алкоголя при продолжении употребления в прежней дозе;
11) состояние отмены алкоголя, проявляющееся любым из следующих явлений: а) характерный синдром отмены алкоголя;
б) употребление алкоголя либо близких по действию веществ (например, бензодиазепины) для того, чтобы облегчить или избежать симптомов отмены.
Кроме указанных диагностических критериев, в DSM-V предусмотрена необходимость специального уточнения в случаях, когда пациент находится в контролируемой среде с ограниченным доступом к алкоголю.
Принципиальным отличием DSM-V [5] от DSM-IV является дименсиональный (dimensional) подход, в соответствии с которым тяжесть расстройства употребления алкоголя оценивается в зависимости от количества обнаруженных признаков из приведенного выше перечня в соответствии со следующей градацией: отсутствие расстройства: 0 или 1 признак; легкое расстройство: 2—3 признака; расстройство средней тяжести: 4—5 признаков; тяжелое расстройство: 6 и более признаков.
В DSM-V выделяется два типа ремиссии — ранняя и устойчивая.
Под ранней ремиссией (early remission) подразумевается состояние, при котором после отмеченного наличия признаков расстройства употребления алкоголя отсутствуют все критерии этого расстройства (за исключением четвертого признака — влечения к алкоголю, который может присутствовать) по крайней мере в течение 3 мес, но меньше, чем в течение 12 мес.
Устойчивая ремиссия (sustained remission) определяется как состояние, идентичное ранней ремиссии, но продолжающееся 12 мес и дольше; влечение к алкоголю и здесь является единственным критерием расстройства употребления алкоголя, который может сохраняться.
Под расстройствами, вызванными алкоголем, понимают последствия его употребления. К данной клинической категории относятся острая алкогольная интоксикация, состояние отмены алкоголя, алкогольное поражение внутренних органов и нервной системы, алкогольный делирий и другие алкогольные психозы.
Подходы к лечению
Рациональная фармакотерапия алкогольной зависимости подразумевает применение лекарственных средств, имеющих доказанную клиническую эффективность и одобренных для применения в клинической практике наиболее авторитетными исследовательскими институтами и международными организациями, такими как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Европейское агентство по лекарственным препаратам (European Medicines Agency, EMA), британский
Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), Национальный институт по изучению проблем злоупотребления алкоголем и алкоголизма (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIAAA) в США, а также американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA).
До недавних пор средства лечения алкогольной зависимости ограничивались триадой, включающей дисульфирам, акампросат и налтрексон.
Наряду с указанными лекарственными средствами, рекомендованными для применения в клинической практике, изучается эффективность других препаратов с противоалкогольной активностью, нуждающейся в дополнительных доказательствах: мемантин, γ-гидроксибутират, баклофен, топирамат, прегабалин, габапентин и ондансетрон.
Несмотря на серьезность последствий злоупотребления алкоголем, не более 5—8% пациентов проходят специальное лечение алкогольных расстройств [1, 6]. Данные современных метаанализов позволяют предполагать, что увеличение этого показателя до 40% могло бы привести к снижению числа мужских и женских алкоголь-ассоциированных смертей на 13 и 9% соответственно [7].
Недостаточное вовлечение испытывающих трудности с алкоголем лиц в лечебные программы может объясняться следующими причинами: ограничение целей терапии полным прекращением употребления алкоголя, недостижимым для многих пациентов либо не соответствующим их намерениям и предпочтениям; отсутствие мотивации к лечению у пациентов и/или отсутствие у пациентов и их родственников достаточной информации о возможности получения квалифицированной помощи, не влекущей за собой социальных последствий; стигматизация лиц, злоупотребляющих алкоголем и страдающих алкогольной зависимостью, при их обращении в специализированные психиатрические и наркологические клиники.
Проблема недостаточного включения пациентов, страдающих расстройством употребления алкоголя, в лечебные программы усугубляется весьма ограниченной способностью терапевтических подходов, ориентированных на полную трезвость, предупреждать рецидив алкоголизма, что позволяет констатировать их низкую эффективность: устойчивая ремиссия достигается не более чем у 25% пациентов в течение первого года терапии [8—10].
Максималистское стремление к полному прекращению потребления алкоголя не только бесполезно во многих клинических ситуациях, но и противопоказано определенной части пациентов; по данным ряда исследований, у некоторых индивидов напряженное сдерживание влечения к алкоголю и вызванное им истощение когнитивно-волевых ресурсов способно лишь увеличить риск очередного алкогольного эксцесса, а предъявляемые к ним избыточные требования снижают возможность контроля потребления алкоголя [8].
Несмотря на небольшую частоту устойчивой ремиссии при алкоголизме, максималистская модель лечения, нацеленная на полное прекращение употребления алкоголя, до сих пор остается доминирующей в наркологической практике. По справедливому мнению М.Л. Зобина [8], «если полная абстиненция является единственной целью лечения и основным критерием его эффективности, придется признать, что значительная часть врачебного времени тратится впустую».
Недостаточное включение пациентов в лечебные программы и неудовлетворительная эффективность терапии, ориентированной исключительно на полную трезвость, способствовали появлению новой лечебной стратегии ВОЗ, соответствующей концепции снижения вреда (harm reduction) и направленной на сокращение потребления алкоголя и уменьшение тяжести его последствий.
Эффективность концепции снижения вреда доказана в многочисленных исследованиях, и соответствующая ее принципам новая лечебная стратегия предоставляет дополнительные возможности для лечения, которые в противном случае оказались бы невостребованными, и обосновывает необходимость применения сдерживающих терапевтических вмешательств в практике лечения алкоголизма [11].
В 2010 г. стратегия снижения вреда при алкоголизме нашла отражение в Декларации совещания на уровне Генеральной Ассамблеи ООН по профилактике и контролю неинфекционных заболеваний, включившей 10% снижение потребления алкоголя к 2025 г. в качестве одной из добровольных целей общественного здравоохранения [1].
Наряду с устойчивой ремиссией (идеальная, но, к сожалению, далеко не всегда достижимая цель лечения) в качестве конечных точек оценки эффективности терапии выступает ряд показателей смягчения болезни, в том числе такие ключевые критерии, как сокращение общего потребления алкоголя (total alcohol consumption) и уменьшение количества дней тяжелого пьянства (heavy drinking days).
Новым средством лечения расстройства употребления алкоголя с доказанной клинической эффективностью является налмефен — системный модулятор опиоидных рецепторов, парциальный агонист каппа-рецепторов и антагонист мю- и дельта-рецепторов, первое и в настоящее время единственное лекарственное средство, зарегистрированное с целью сокращения потребления алкоголя и его вредных последствий и одобренное для применения в клинической практике в странах Европейского союза [2, 12, 13].
Налмефен назначается по мере необходимости (as-needed) в дни, ассоциированные с высоким риском употребления алкоголя. Кроме того, при постоянных формах употребления алкоголя может быть рекомендован ежедневный прием препарата. Блокада мю-опиоидных рецепторов под действием налмефена способствует предотвращению ожидаемого психотропного действия алкоголя и подавлению прайминг-эффекта, с которым принято связывать нарушение контроля потребления алкоголя. Ключевым клиническим эффектом препарата является уменьшение дозы употребляемых спиртных напитков.
Эффективность, безопасность и переносимость налмефена в дозе 18 мг в день, назначаемого в режиме as-needed, в лечении расстройства употребления алкоголя и его последствий оценены на основании результатов двух 6-месячных двойных слепых рандомизированных плаце-бо-контролируемых исследований с идентичным дизайном: ESENSE 1 (Германия, Финляндия, Швеция и Австрия), ESENSE 2 (Бельгия, Чехия, Франция, Италия, Польша, Португалия и Испания). В эти исследования были включены пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом «алкогольная зависимость», сообщавшие не менее чем о 6 днях тяжелого пьянства и общем потреблении алкоголя, равном или превышавшем уровень потребления со средним риском для здоровья по критериям ВОЗ, в течение последних 4 нед [15].
Исследование ESENSE 1 включавшее 604 пациентов, принимавших налмефен (306 человек), в сравнении с плацебо (298), продемонстрировало превосходство исследуемого препарата над плацебо в способности снижать количество дней тяжелого пьянства (в среднем на 2,3 дня) и общего потребления спиртных напитков в пересчете на чистый алкоголь (ЧА): в среднем на 11 г ЧА в день. Помимо отмеченных различий, в группе пациентов, принимавших налмефен, наблюдались более существенное улучшение состояния по Шкале общего клинического впечатления (Global Clinical Impression Scale) и более выраженное снижение сывороточной активности ферментов печени, чем у пациентов контрольной группы. Проведенный авторами анализ не выявил существенных различий в частоте появления нежелательных эффектов (как мягких, так и умеренных) и вызванного нежелательными эффектами прекращения участия в исследовании между пациентами обеих групп [9].
Исследование ESENSE 2 с участием 718 пациентов (358 составили основную группу и 360 — контрольную) позволило констатировать значительное превосходство налмефена над плацебо в уменьшении количества дней тяжелого пьянства к 6-му месяцу лечения по сравнению с начальным уровнем и менее выраженное превосходство в сокращении общего потребления алкоголя. Как и в исследовании ESENSE 1, улучшение показателей по Шкале общего клинического впечатления было более выраженным у пациентов, принимавших налмефен [14].
По данным ряда исследований, результаты которых проанализированы в систематическом обзоре M. Roerecke и соавт. [15], у пациентов, сокративших потребление алкоголя, риск смерти значительно снижается по сравнению с продолжающими употреблять алкоголь в прежних (больших) количествах; еще более впечатляющим уменьшением риска смерти сопровождается полное прекращение употребления алкоголя.
Основанное на методах микромоделирования исследование J. Rehm и M. Roerecke, проведенное в 2013 г. (цит. по [7]), продемонстрировало возможность значительного уменьшения смертности при снижении потребления алкоголя под влиянием налмефена типичным больным алкоголизмом, употребляющим в течение дня 8 порций спиртного, или 92 г ЧА. В соответствии с произведенными расчетами, уменьшение ежедневной дозы алкоголя на 1 порцию (12 г/ЧА) способно привести к снижению риска смерти в течение года со 180/100 000 населения до 120/ 100 000, а на 2 порции (24 г ЧА) — до 95/100 000.
Полученные авторами результаты послужили основанием для пересмотра и внесения изменений в клинические рекомендации EMA, NICE и NIAAA по лечению расстройств, связанных с употреблением алкоголя [7].
Методы микромоделирования показывают также, что сокращение потребления алкоголя под влиянием налмефена способно привести к значительному снижению заболеваемости и травматизма.
По данным C. Francois и соавт. [16], уменьшение числа дней тяжелого пьянства под влиянием налмефена на 20 в год позволяет предовратить появление новых случаев болезней и травм на 941 единицу в год (включая 109 случаев острого коронарного синдрома, 34 — ишемического и 15 — геморрагического инсульта, 77 — цирроза печени, 56 — панкреатита, 74 — респираторных инфекций, 66 и 510 травм, связанных и не связанных с дорожными авариями) в расчете на 100 000 населения, а сокращение общего потребления алкоголя на 3000 г ЧА способно уменьшить заболеваемость и травматизм в той же популяции на 1325 случаев в год.
Диверсификация целей терапии, определяемая концепцией снижения вреда, создает возможности для мотивации к участию в лечебных программах не только пациентов, страдающих алкоголизмом, но и лиц, не обнаруживающих признаков алкогольной зависимости, но испытывающих проблемы со здоровьем в связи с чрезмерным употреблением алкоголя. Описанный подход к целям и характеру медицинского вмешательства позволяет врачам любых специальностей, в том числе врачам общей практики, оказывать помощь пациентам, испытывающим трудности с алкоголем, безотносительно к тому, соответствуют или нет алкогольные расстройства у данных пациентов критериям алкогольной зависимости. По мнению автора данной статьи, применение стратегии снижения вреда при оказании помощи пациентам, злоупотребляющим алкоголем, может быть особенно успешным, если в диагностике расстройства употребления алкоголя наряду с МКБ-10 использовать DSM-5 с простотой его клинического применения, возможностью формализованной количественной оценки тяжести расстройства и, что наиболее важно, отсутствием разделения понятий злоупотребления алкоголем и алкогольной зависимости, поскольку именно квалификация последней представляет наибольшие затруднения (в том числе формальные препятствия) для врачей общей практики. Успешное применение стратегии сокращения потребления алкоголя и уменьшения его опасных последствий может способствовать существенному повышению уровня общественного здоровья и снижению смертности населения в странах с традиционно высоким потреблением алкоголя, к которым, наряду с рядом европейских стран, относится Российская Федерация. Низкая результативность моделей, нацеленных на недостижимую для многих пациентов полную трезвость и доказанная большим числом корректных научных исследований эффективность стратегии снижения вреда, вызванного чрезмерным потреблением алкоголя, определяет настоятельную необходимость применения сдерживающих терапевтических вмешательств в мировой и российской клинической практике.
1 Здесь и далее используемые в тексте термины сопровождаются англоязычными эквивалентами для облегчения соотнесения приведенных в статье данных с зарубежными источниками литературы.
2 В оригинале — maladaptive.
3 В оригинале — craving.
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO Global Status Report on Alcohol and Health 2014. Geneva: World Health Organization. 2014;376.
2. Nutt DJ, Rehm J, van den Brink W et al. Progress in mind: focus on alcohol use disorders, an elsevier resource centre. Psychiatry Res. 2015;226(2-3):513-514. doi: 10.1016/j.psychres.2015.01.013/
3. Немцов А.В. Алкоголизм в России: история вопроса, современные тенденции. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2007;1(приложение «Алкоголизм»):3-7.
4. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association. 2000;943. doi: 10.1176/appi.books.9780890423349.
5. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-V. Fifth Edi tion. Washington, DC: American Psychiatric Association. 2013;947. doi: 10.1176/appi.books.9780890425596.
6. Higuchi S, Saito T. Reduction in alcohol consumption: therapeutic goal in alcohol dependence treatment. Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. 2013;48(1):17-31.
7. Bendimerad P, Blecha L. Benefits in reducing alcohol consumption: how nalmefene can help. Encephale. 2014;40(6):495-500.
8. Зобин М.Л. Снижение вреда при алкогольных проблемах: расширение возможностей лечения (I). Неврологический вестник. 2013;4:30-41.
9. Mann K, Bladstrom A, Torup L et al. Extending the treatment options in alcohol dependence: a randomized controlled study of as-needed na-lmefene. Biol Psychiatry. 2013;73(8):706-713. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.10.020.
10. Miller WR. What is a relapse? Fifty ways to leave the wagon. Addiction. 1996;91(suppl):15-27. doi: 10.1111/j.1360-0443.1996.tb02324.x.
11. Зобин М.Л. Снижение вреда при алкогольных проблемах: расширение возможностей лечения (II). Неврологический вестник. 2014;1:65-73.
12. Soyka M, Lieb M. Recent developments in pharmacotherapy of alcoholism. Pharmacopsychiatry. 2015. doi: 10.1055/s-0035-1547237.
13. van den Brink W, Aubin H-J, Bladstro m A et al. Efficacy of as-needed na- lmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6-month studies. Alcohol Alcohol. 2013;1-9. doi: 10.1093/alcalc/agt061.
14. Gual A, He Y, Torup L et al. A randomised, double-blind, placebo-con trolled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(11):1432-1442. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.02.006.
15. Roerecke M, Gual A, Rehm J. Reduction of alcohol consumption and sub sequent mortality in alcohol use disorders: systematic review and meta- analyses. J Clin Psychiatry. 2013;74(12):1181-1189. doi: 10.4088/jcp.13r08379.
16. Francois C, Laramee P, Rahhali N et al. A predictive microsimulation model to estimate the clinical relevance of reducing alcohol consumption in alcohol dependence. Eur Addict Res. 2014;20(6):269-284. doi: 10.1159/000362408.
