Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистая коморбидность как единые звенья патогенеза метаболического синдрома
СтатьиГ.Б. Селиванова1, Н.Г. Потешкина1, 2, А.М. Ибрагимова1, 2
1 Кафедра общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” МЗ РФ, Москва
2 ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы
Источник: Селиванова, Г. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистая коморбидность как единые звенья патогенеза метаболического синдрома / Г. Б. Селиванова, Н. Г. Потешкина, А. М. Ибрагимова // Лечебное дело. – 2021. – № 2. – С. 49-58. – DOI 10.24412/2071-5315-2021-12330. – EDN TKBEWD.
Высокая распространенность метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний делает актуальной проблему анализа их тесной этиопатогенетической связи с целью своевременной диагностики и разработки стратегии профилактики и лечения указанных заболеваний и их осложнений. В статье проанализирован российский и зарубежный опыт клинических исследований метаболического синдрома. Представлены данные позволяют рассматривать неалкогольную жировую болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с метаболическим синдромом как звенья единого патогенетического процесса.
Ключевые слова: метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертония, инсулинорезистентность, ишемическая болезнь сердца.
Проблема метаболического синдрома (МС) является актуальной для большинства стран мира с учетом его высокой распространенности. Число пациентов с МС ежегодно увеличивается, это связано как с малоподвижным образом жизни, так и с особенностями питания населения. По результатам ряда исследований в зависимости от этнической принадлежности, возраста, пола и расы населения распространенность МС в мире варьирует от 10 до 84% [1]. В большинстве стран мира, включая Российскую Федерацию, выявляемость лиц с МС составляет от 14 до 25% [2]. По оценкам International Diabetes Federation (IDF), каждый четвертый человек в мире страдает МС [1].
Метаболический синдром — комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся мощными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в основе которых лежат инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия [3]. Доказано, что распространенность МС растет в соответствии с увеличением индекса массы тела (ИМТ) и возраста пациента [4]. Исходя из этих данных ИР принято считать одним из центральных критериев диагностики МС. В настоящее время продолжаются дискуссии относительно пороговых значений гликемии, методов оценки ожирения, нормальных значений ИМТ и критериев диагностики дислипидемии [1].
Ряд исследователей предлагает добавить в перечень диагностических критериев МС воспалительные или протромботические маркеры, включая С-реактивный белок, интерлейкин-6, ингибитор активатора плазминогена, иммунореактивный инсулин, мочевую кислоту и микроальбуминурию, так как изменения данных показателей лежат в основе патофизиологии МС [1].
В настоящее время существует как минимум 8 вариантов альтернативных критериев МС, предложенных рекомендациями ведущих российских и международных организаций и профессиональными сообществами: Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR); National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); American Association of Clinical Endocrinologists (AACE); International Diabetes Federation (IDF); Международного института метаболического синдрома; Всероссийского научного общества кардиологов; Министерства здравоохранения Российской Федерации [5—7].
Согласно национальным клиническим рекомендациям по ведению больных с МС диагностические критерии включают [7].
Основной критерий:
Дополнительные критерии:
Достоверным МС считается при наличии 3 критериев: 1 основного и 2 дополнительных.
Российскими экспертами для диагностики МС рекомендовано учитывать содержание липопротеидов высокой плотности, триглицеридов и ЛПНП, в то время как в большинстве зарубежных рекомендаций содержание ЛПНП не учитывается [7].
К основным органам-мишеням при МС относятся сердечно-сосудистая система, поджелудочная железа и печень [7]. Печеночным проявлением метаболического синдрома является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — хроническое заболевание печени метаболического генеза у лиц с отсутствием экзогенных факторов токсического поражения печени (например, экзогенный этанол), обусловленное накоплением липидов в составляющих печеночную дольку клеточных элементах, морфологически подтверждаемое стеатозом, стеатогепатитом, фиброзом, циррозом или аденокарциномой [8].
В настоящее время НАЖБП можно считать самым частым заболеванием печени в мире. Приблизительно 25% взрослого населения в США имеют НАЖБП, в Японии в ходе ежегодных медицинских осмотров примерно у 1/3 населения была диагностирована НАЖБП, что составляет около 20 млн. человек [9].
Z.M. Younossi et al. провели анализ распространенности НАЖБП согласно публикациям в период с 1989 по 2015 г. В анализ был включен в общей сложности 8 515 431 пациент из Африки, Азии, Европы, Ближнего Востока, Северной и Южной Америки и Океании. Согласно результатам анализа самая высокая распространенность НАЖБП отмечена в Южной Америке и на Ближнем Востоке, а самая низкая — в Африке [10].
В Российской Федерации частота выявления НАЖБП в рамках результатов популяционного исследования DIREG 1, опубликованного в 2007 г., составила 27,0%, а по итогам исследования DIREG II, представленного в 2014 г., — 37,1%. Таким образом, прирост за 7 лет составил более 10%, в результате чего НАЖБП вышла на 1-е место среди заболеваний печени — 71,6% [11]. Согласно полученным данным у 2,9% пациентов выявлена цирротическая стадия заболевания, у 80,3% диагностирован стеатоз, у 16,8% — стеатогепатит. Чаще всего НАЖБП выявляли в следующих возрастных группах: 50—59 лет (31,1%), 40—49 лет (23,6%) и 60-69 лет (18,1%) [12].
По результатам многочисленных исследований предполагается существование тесной патогенетической взаимосвязи между МС, НАЖБП и ССЗ [13]. Известно, что НАЖБП, как правило, существует в “измененной” метаболической среде, включающей ряд компонентов МС. С одной стороны, МС предрасполагает к развитию и прогрессированию НАЖБП, с другой стороны, НАЖБП является предвестником развития некоторых компонентов МС [13]. Почти 90% пациентов с НАЖБП имеют хотя бы один из диагностических критериев МС, и около 33% больных с НАЖБП полностью соответствуют критериям диагностики МС [13]. Когортное исследование, проведенное в Китае, включавшее более 15 000 человек, продемонстрировало, что риск возникновения НАЖБП прогрессивно растет с увеличением числа компонентов МС [14].
Одним из компонентов МС является артериальная гипертония (АГ). До 50% пациентов с АГ имеют НАЖБП, в нескольких исследованиях сообщалось о наличии связи между АД и НАЖБП как у лиц с АГ, так и у лиц с нормотензией [15]. Исследования показали, что даже незначительное повышение АД в пределах нормального диапазона позволяет прогнозировать развитие и прогрессирование НАЖБП. Это также подтверждают данные когортного исследования, проведенного в Бразилии с участием 5362 здоровых мужчин и женщин среднего возраста, у которых исследовалась взаимосвязь между уровнями АД и наличием НАЖБП [15]. Группы в зависимости от уровня АД были классифицированы как нормотензивная, предгипертоническая и гипертоническая. Общая распространенность НАЖБП составила 36,2% [15]. Распространенность НАЖБП среди лиц с нормальным уровнем АД, пациентов с предгипертонией и гипертонией составила 16,5; 37,5 и 59,3% соответственно. По результатам анализа предгипертония и гипертония были связаны с повышенными показателями распространенности НАЖБП по сравнению с лицами с нормальным уровнем АД [15].
Это и другие исследования в данном направлении указывают на то, что АГ и, вероятно, предгипертония играют важную роль в развитии НАЖБП. В то же время наличие НАЖБП может являться прогностическим фактором развития АГ у пациентов в будущем [16]. В проспективном исследовании 3200 взрослых пациентов в Германии, длившемся более 5 лет, установлено, что НАЖБП была независимо связана с увеличением значений АД [17].
Все эти когортные исследования, проведенные в различных странах мирах, указывают на то, что НАЖБП может быть как следствием, так и причиной АГ. Тем не менее АГ имеет меньшее влияние на риск развития НАЖБП, чем другие компоненты МС, прежде всего ожирение и гиперлипидемия [13].
Z.M. Younossi et al. в проведенном метаанализе с участием 8 515 431 пациента также выявили высокую распространенность МС, ССЗ и сахарного диабета (СД) 2-го типа у пациентов с НАЖБП [10]. По результатам анализа абдоминальное ожирение диагностировано у 51% пациентов с НАЖБП и у 82% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), что подтверждает более ранние данные о том, что лица с ожирением составляют значительную долю случаев в общей структуре НАЖБП [10]. По оценкам исследователей распространенность СД среди больных с НАЖБП составила 22,5%, что превышает заболеваемость среди населения в целом и сопоставимо с распространенностью СД среди лиц с избыточной массой тела [10]. Распространенность гиперлипидемии/дислипидемии среди лиц с НАЖБП составила 69,2%, распространенность АГ в данной группе — 39,3%. Суммарно общая распространенность МС в группе НАЖБП и у пациентов с НАСГ составила 42,5% [10]. На данный момент по-прежнему нет четкого понимания патофизиологических механизмов связи МС, НАЖБП и ССЗ из-за сложных биологических взаимодействий между ними. Но невозможно отрицать наличие общих этиопатогенетических механизмов, лежащих в основе развития этих патологических состояний [10].
В настоящее время появляется всё больше доказательств, подтверждающих идею о двунаправленной взаимосвязи между НАЖБП и различными звеньями патогенеза МС, при этом ИР является центральным патофизиологическим процессом, общим для обоих состояний. Именно резистентность к инсулину играет ключевую роль в развитии стеатоза. Периферическая ИР сопровождается развитием гипергликемии и/или гиперинсулинемии [18]. Гиперинсулинемия и часто наблюдающаяся при ожирении активация симпатоадреналовой системы приводят к усилению липолиза в жировой ткани с высвобождением повышенного количества свободных жирных кислот, в то время как в печени снижается скорость их окисления [18]. Увеличенный приток свободных жирных кислот к печени и недостаточное их окисление способствуют избыточному накоплению триглицеридов в гепатоцитах и секреции большого количества липопротеидов очень низкой плотности. К ним мигрируют активированные макрофаги, которые в результате фагоцитоза выделяют цитокины и первично активируют иммунные реакции замедленного типа, в результате развивается хроническое системное воспаление, приводящее к повышению риска развития ССЗ, возможно, путем активации симпатической нервной системы [11].
Также пациенты с НАЖБП в дополнение к длительной гипертриглицеридемии могут иметь постпрандиальную гиперлипидемию, которая, как было показано, связана с постпрандиальным атерогенезом, что также повышает риск ССЗ [19]. В условиях увеличенного притока свободных жирных кислот к печени возрастает накопление активных форм кислорода. Это приводит к дефициту аденозинтрифосфата в клетке, активации перекисного окисления липидов и развитию окислительного стресса. Исследования показывают, что окислительный стресс также может быть вовлечен в патогенез ССЗ у пациентов с НАЖБП [8].
Патогенетически НАЖБП взаимосвязана с увеличением компонентов ренин-ангиотензиновой системы, таких как ангиотензин II, которые могут способствовать повреждению сосудов за счет повышения окислительного стресса и последующего блокирования сигнальных путей инсулина и ускорения развития атеросклероза [20]. Кроме того, нарушение передачи сигналов инсулина в эндотелии приводит к сужению сосудов, тем самым способствуя развитию АГ. Ангиотензин II также ускоряет прогрессирование НАЖБП до стадии НАСГ, а затем до фиброза за счет стимуляции фибробластов и индукции высвобождения про-воспалительных цитокинов [21]. Исходя из единства патогенеза МС, НАЖБП и ССЗ, можно сделать выводы, что все они имеют взаимное влияние на развитие и прогноз друг друга.
В последние годы в патогенезе НАЖБП и МС значимое внимание уделяется изменениям кишечной микробиоты человека. Несколько исследований показали, что кишечная микробиота опосредованно, вследствие попадания липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует Toll-подобные рецепторы и приводит к развитию системного воспаления и активации продукции фиброзного матрикса. Этот процесс способствует развитию эндотелиальной дисфункции, окислению ЛПНП и тромбообразованию, а также образованию и дестабилизации атеросклеротических бляшек [20, 22].
В настоящее время появляется всё больше свидетельств того, что НАЖБП способствует развитию и прогрессированию ССЗ. Первые исследования о влиянии наличия НАЖБП на прогноз ССЗ были опубликованы в начале 2000-х годов. Доказано, что ССЗ являются ведущей причиной смерти у пациентов с НАЖБП [13]. Это подтверждают результаты популяционного когортного исследования, проведенного в США, в котором было обнаружено, что НАЖБП была сильным и независимым предиктором смертности от ССЗ, особенно среди лиц в возрасте 45—54 лет [23]. При проведении метаанализа, включавшего почти 34 000 человек из 16 наблюдательных когортных исследований, было показано, что наличие НАЖБП связано с почти 65% увеличением риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий в течение среднего периода наблюдения 6,9 года, а также что данный риск возрастает с увеличением тяжести НАЖБП [13].
Недавний комплексный метаанализ 27 исследований показал, что НАЖБП может ускорить прогрессирование субклинического атеросклероза коронарных и сонных артерий, имея связь с маркерами субклинического атеросклероза, такими как увеличение толщины интима-медиа сонной артерии (16 исследований), увеличение кальцификации коронарных артерий (7 исследований), нарушение гемореологии (7 исследований) [24]. Например в когортном исследовании, которое включало 4731 жителя Южной Кореи без ССЗ в анамнезе, но с диагностированной по данным ультразвукового исследования НАЖБП, была установлена связь НАЖБП с развитием кальцификации коронарных артерий в течение среднего периода наблюдения (4 года). Авторами был сделан вывод, что наличие НАЖБП способствует развитию и прогрессированию ССЗ и преждевременной смертности [25].
Пациенты с НАЖБП имеют значительно более высокий риск развития клинически значимого варианта ишемической болезни сердца (ИБС), чем пациенты без стеатоза печени. Это доказывают результаты проспективного одноцентрового исследования, проведенного M. Friedrich-Rust et al., которое включало 576 пациентов, проходивших плановую коронарную ангиографию по различным показаниям. Исследование было нацелено на оценку связи между ИБС и НАЖБП или НАЖБП с распространенным фиброзом. По результатам этого исследования распространенность НАЖБП составляла 50% у пациентов без подтвержденной ИБС, 65,2% у пациентов с ИБС со стенозом менее 5% уменьшения диаметра просвета коронарных артерий и 75,0% у пациентов с ИБС, со стенозом ⩾75% просвета хотя бы в одном коронарном сосуде [26].
Данные множества клинических исследований доказывают связь наличия НАЖБП с развитием аритмий. В основе лежит повышение уровня печеночных трансаминаз в крови и их токсическое влияние на сердце [27]. В недавнем метаанализе 5 наблюдательных когортных исследований (2 поперечных и 3 продольных исследования), включавшем 238 129 участников, наличие НАЖБП, подтвержденное с помощью ультрасонографии, было связано с почти 2-кратным увеличением распространенности и частоты фибрилляции предсердий [27]. Кроме того, НАЖБП независимо связана с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, т.е. является мощным предиктором желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [28]. Это подтверждают данные недавно проведенного перекрестного исследования, в котором приняло участие почти 31 000 пациентов: наличие и тяжесть НАЖБП были связаны с повышенным риском удлинения интервала QT у пациентов с СД 2-го типа и без него [28]. Данные приведенных выше исследований указывают на то, что диагноз НАЖБП определяет подгруппу пациентов с более высоким риском заболеваемости ССЗ и смертности. У таких пациентов необходимы стратификация риска и агрессивное лечение НАЖБП.
В конце 2020 г. Российским научным медицинским обществом терапевтов (РНМОТ) и Научным обществом гастроэнтерологов России (НОГР) утверждена третья версия рекомендаций для терапевтов “Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение” [8]. В этих рекомендациях указывается, что в 2020 г. опубликовано экспертное консенсусное заявление, предлагающее новое адаптивное понятие — метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) [29]. По мнению авторов консенсуса, предложенная трактовка позволяет не только подчеркнуть системность и многофакторность патогенеза унифицированного поражения печеночной паренхимы, но и персонализировать объемы и направления лечебно-диагностической помощи при различных клинических вариантах МАЖБП-ассоциированной коморбидности [29]. Эксперты РНМОТ и НОГР, выражая полное согласие с представляемой авторами консенсуса концепцией МАЖБП, рекомендуют в повседневной практической деятельности использовать утвержденные Всемирной организацией здравоохранения соответствующие коды нозологических форм, указанные как в действующей МКБ-10, так и во вступающей в силу через некоторое время МКБ-11 [8]. Эксперты РНМОТ и НОГР справедливо отмечают, что использование критериев МАЖБП может быть полезно для персонализации лечебно-диагностических мероприятий у пациентов с различными метаболическими факторами риска, а также в тех случаях, когда необходимо установить иную, не “метаболическую” этиологию стеатоза и стеатогепатита [8].
Среди основных подходов к лечению НАЖБП для предупреждения развития потенциально летальных осложнений (в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы) необходимо следующее: скрининг на НАЖБП для пациентов группы риска, своевременная постановка диагноза, своевременное проведение эффективной терапии препаратами с высоким профилем безопасности, воздействующими не только на гепатоциты, но и на патогенез сердечнососудистых осложнений [8, 30, 31].
Для снижения выраженности повреждения печени (окислительного стресса, воспаления, фиброзообразования) применяются препараты различных фармакологических групп (гепатопротекторы), способные воздействовать на звенья патогенеза НАЖБП [8]. Несомненно, среди гепатопротекторов одно из центральных мест занимают препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которые широко применяются при лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей.
Урсодезоксихолевая кислота может быть применена при всех формах НАЖБП, особенно у пациентов с различными коморбидными состояниями [8]. Результаты международного многоцентрового исследования “УСПЕХ” показали, что использование УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки в течение 24 нед у пациентов с НАЖБП обеспечивало уменьшение активности воспаления в печени, степени ее стеатоза, улучшало параметры липидного обмена и обладало антиатерогенным действием. У женщин также достоверно снизился показатель толщины интима-медиа каротидных артерий и 10-летний риск сердечно-сосудистых осложнений по калькулятору ASCVD [8].
Также в конце 2020 г. в арсенале клиницистов появилось 2-е издание клинических рекомендаций РНМОТ и НОГР “Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19” [32]. В этих рекомендациях обращается внимание на то, что НАЖБП и НАСГ часто ассоциируются с компонентами МС, такими как СД, АГ и ожирение, что требует относить таких пациентов в группу повышенного риска тяжелого течения инфекции COVID-19 [32]. У пациентов с COVID-19 без СД наличие НАЖБП уже ассоциировано с 4-кратным повышением риска развития COVID-19 тяжелого течения. Вероятность развития осложнений возрастает с увеличением числа метаболических факторов риска. Поэтому пациенты с НАЖБП в период пандемии COVID-19 нуждаются в активной терапии, направленной на снижение выраженности повреждения печени, степени стеатоза и стадии фиброза, нормализацию активности печеночных трансаминаз. Справедливо обращается внимание на то, что врачу необходимо помнить: пациенты с НАЖБП при наличии метаболических коморбидных состояний (СД, АГ, ожирение) относятся к группе повышенного риска тяжелого течения инфекции COVID-19 [32]. Среди гепатопротекторов, применяемых у этой категории больных, УДХК обладает приоритетом как препарат, оказывающий гепатопротективный и цитопротективный эффекты в отношении гепатоцитов и холангиоцитов (клеток-мишеней для коронавируса). Такого эффекта у других гепатопротекторных средств установлено не было [32].
В настоящее время в России имеются препараты УДХК различных производителей, среди которых большая доказательная база и опыт клинического применения сформировался у отечественного препарата Эксхол (производитель — ЗАО “Канон-фарма продакшн”), представленного в 3 лекарственных формах: капсулы 250 мг, делимые таблетки 500 мг и суспензия. Эффективность и безопасность Эксхола подтверждена в ряде исследований, в том числе и у пациентов с НАЖБП и МС [33]. Наличие Эксхола в форме делимой таблетки по 500 мг особенно ценно для больных с избыточной массой тела и МС, поскольку позволяет гибко дозировать лекарственный препарат и сократить количество принимаемых таблеток, что повышает приверженность к лечению.
Учитывая патогенетическую обоснованность назначения препаратов на основе УДХК, применение препарата Эксхол 500 мг при НАЖБП эффективно и может проводиться длительными курсами, поскольку очень важно стабилизировать работу печени для предотвращения прогрессирования НАЖБП со стадии стеатоза и стеатогепатита до фиброзных и цирротических изменений, что в отсутствие терапии может привести к усугублению метаболических нарушений и развитию ССЗ. При сочетании НАЖБП с поражением желчевыводящих путей в рамках МС патогенетически обосновано применение препаратов УДХК (Эксхол) с миотропными спазмолитиками на основе мебеверина (Спарекс) [33-35].
Селективный спазмолитик Спарекс (производитель ЗАО “Канонфарма продакшн”) создан с применением уникальной технологии матричного высвобождения лекарственного вещества, обеспечивающей необходимую концентрацию препарата в системном кровотоке в течение 12 ч, что позволяет принимать препарат 2 раза в сутки и способствует повышению комплаентности при хорошей переносимости препарата [33].
Следует отметить, что несомненными преимуществами применения у больных с МС препаратов УДХК являются их эффективность как гепатопротектора и наличие литолитического эффекта при желчнокаменной болезни начиная со стадии билиарного сладжа. В одном из российских открытых несравнительных исследований применение препарата Эксхол 500 мг № 50 в течение 2 мес при билиарном сладже способствовало исчезновению этой патологии у 70% пациентов [34]. Был сделан вывод, что эффективность препарата Эксхол 500 мг сопоставима с данными других исследований в отношении частоты элиминации билиарного сладжа при использовании препаратов УДХК в течение 3 мес. Препарат Эксхол безопасен, побочные эффекты возникают редко и не являются основанием для прекращения лечения [34].
Препарат Эксхол обладает гепатопротекторным, желчегонным, холелитолитическим, гиполипидемическим, гипохолестеринемическим и иммуномодулирующим действием, рекомендуется в клинической практике для лечения диффузных и аутоиммунных заболеваний печени, а также заболеваний желчевыводящих путей функционального и органического генеза [36].
Таким образом, на основе представленных данных можно сделать заключение о тесной патогенетической взаимосвязи метаболического синдрома, НАЖБП и ССЗ, что требует от клиницистов своевременной диагностики указанных патологических состояний с целью разработки стратегии комплексной профилактики и лечения заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы.
