Лечение острых респираторных вирусных инфекций: современные тенденции

Опубликовано в журнале:
« ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА » 2 (87) апрель 2015 г. Н.В.Рылова
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

В статье представлены современные отечественные и зарубежные исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности применения нового релиз-активного лекарственного препарата Эргоферон для лечения острых респираторных вирусных инфекций. Обсуждаются результаты доклинических и клинических исследований эффективности Эргоферона и его компонентов у взрослых, а также данные по изучению жидкой лекарственной формы препарата при острых респираторных вирусных инфекциях у детей.

Ключевые слова: острая респираторная вирусная инфекция, гамма-интерферон человека, гистамин, CD4, Эргоферон.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) — трудно контролируемые, широко распространенные заболевания, поражающие все возрастные группы. В среднем в течение года взрослый человек заболевает ОРВИ 2–3 раза, ребенок — от 4 до 10 раз. Возбудителями данной группы болезней могут быть респираторные вирусы, энтеро-, адено-, корона-, герпес-, метапневмовирусы и т.д. Полиэтиологичность (более 200) респираторно-вирусных инфекций создает значительные сложности в их лечении и профилактике.

Воспалительная реакция характеризует патогенез ОРВИ, определяет ее течение и прогноз. Еще в XIX веке И.И. Мечников считал, что воспаление — это приспособительная и выработанная в ходе эволюции реакция организма. Подчеркивая защитный характер воспаления, он также предполагал, что воспалительная реакция не есть еще приспособление, достигшее совершенства.

Возможность модуляции воспаления при ОРВИ, по нашему мнению, создает предпосылки для повышения эффективности терапии данной группы заболеваний. В первой фазе патогенеза ОРВИ в ответ на репликацию вируса активируется ранний воспалительный ответ, представленный фагоцитозом, активацией системы комплемента, секрецией цитокинов, локальными сосудистыми реакциями, хемотаксисом нейтрофилов, моноцитов в очаг воспаления. Воспалительная реакция при ОРВИ влияет на врожденный и адаптивный иммунитет, что опосредуется CD4+ T-клетками памяти. Кроме того, роль сдерживания вирусной инфекции в первые дни после заражения принадлежит интерферонам (ИФН) и естественным киллерам, дефицит которых ассоциирован с тяжелыми и осложненными формами ОРВИ. ОРВИ в раннем детском возрасте нередко сопровождается синдромом бронхиальной обструкции. Предполагается также, что вирусная инфекция может спровоцировать скрытые иммунологические дефекты и способствовать развитию атопических заболеваний. В настоящее время распространенность обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) на фоне ОРВИ растет. С вирусной инфекцией связано 95% обострений БА у дошкольников, 85% — у детей школьного возраста и 80% — у взрослых [1]. Пациенты с вирус-индуцированным обострением БА испытывают заметное нарастание симптомов болезни: снижение легочной функции, повышение бронхиальной реактивности, сопровождающееся усиленной репликацией вируса.

Одним из важнейших медиаторов аллергического воспаления является гистамин, к которому в настоящее время идентифицировано 4 типа рецепторов [2]. Взаимодействие гистамина с H1-рецепторами стимулирует обструкцию верхних и нижних дыхательных путей, повышает проницаемость сосудов. Также, гистамин влияет на многие иммунные процессы, включая регуляцию Т-лимфоцитов, антител и толерантности Т-лимфоцитов.

Гистамин подавляет экспрессию Th1-цитокинов и повышает секрецию Th2-цитокинов, опосредованно через Н2-рецепторы. Н4-рецепторы не так давно обнаружены в костном мозге и селезенке, в тонком и толстом кишечнике. Они экспрессируются на эозинофилах, нейтрофилах, тучных, дендритных и других иммунокомпетентных клетках [3, 4]. Эффекты активации Н4-рецептора свидетельствуют о важной роли в формировании иммунного ответа. Уровень экспрессии Н4-рецептора изменяется под воздействием воспалительных стимулов [5, 6]. Антагонисты Н4-рецептора обладают противовоспалительным действием [7, 8].

Гистамин в зависимости от связывания с тем или иным рецептором способен проявлять диаметрально противоположные свойства. Воздействуя на Н2-рецепторы, он угнетает функции нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов, выступая при этом как иммуносупрессивный и противовоспалительный модулятор [9]. Гипотеза о дуалистической роли гистамина делает молекулярное взаимодействие гистамина с его рецепторами крайне интересной мишенью для создания лекарственных средств [2]. Таким образом, можно говорить о значимой роли модуляции воспаления в патогенетической терапии ОРВИ. Чем выше активность воспалительной реакции, тем выше интенсивность цитокино- (интер-фероно-, интерлейкино-) и антителообразования. Однако метаболиты, образующиеся при чрезмерной активности иммунологических реакций, могут привести к токсическому воздействию. Избыточное воспаление предрасполагает к развитию тяжелых форм заболевания и осложнений.

Проблема терапии вирусных инфекций далека от окончательного решения, что обусловлено высокой изменчивостью антигенных свойств вирусов, развитием вторичного иммунодефицита и специфической направленностью большинства лекарственных препаратов. Значительная роль в противовирусной терапии принадлежит системе ИФН, имеющих универсальную способность — подавлять репликацию многих вирусов. ИФН стимулируют восстановление нарушенного гомеостаза, оказывают иммуномодулирующее действие, ускоряют лизис инфицированных клеток. Однако применение чужеродных белков у пациентов с аллергическими заболеваниями может привести к сенсибилизации. Предпочтительнее использовать индукторы эндогенной продукции ИФН [10-12].

В последнее годы разработаны и широко используются препараты нового класса, содержащие антитела (АТ) в релиз-активной (Р-А) форме. Препараты данной группы произведены на основе аффинно очищенных антител, а релиз-активность — особый вид фармакологической активности, высвобождаемый из исходного вещества в процессе технологической обработки [13].

Эргоферон (РУ № ЛСР-007362/10-290710) — новый препарат, содержащий аффинно очищенные АТ к эндогенным регуляторам ИФН-γ, гистамину и CD4 в Р-А форме. Реализация эффектов Эргоферо-на происходит за счет нормализации функциональной активности и связывания эндогенных молекул ИФН-γ, CD4 и гистамина с рецепторами, а также функциональной активности клеток-продуцентов данных молекул [14, 15]. Благодаря воздействующим на механизмы инфекционно-воспалительного процесса при ОРВИ активным компонентам, Эргоферон обладает противовирусным, антигистаминным и противовоспалительным действиями, что делает его перспективным для оптимизации терапии широкого спектра ОРВИ [14-17].

Эргоферон широко используется в клинической практике для лечения ОРВИ. Действие Эргоферона подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями, результаты которых представлены и обсуждаются в публикациях ведущих ученых и специалистов практического здравоохранения [14-28]. Важно заметить, что исследования по оценке безопасности и эффективности Эргоферона были проведены в соответствии с действующими стандартами изучения лекарственных препаратов и принципами доказательной медицины.

Противовирусное действие Эргоферона реализуется за счет синергичного влияния на систему ИФН в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4 клеток.

Профилактическая и лечебная эффективность, входящих в состав Эргоферона, Р-А АТ к ИФН-γ при ОРВИ была подтверждена в ходе многочисленных контролируемых рандомизированных клинических исследований препарата, проведенных в ведущих медицинских учреждениях РФ, а также в странах дальнего и ближнего зарубежья [10, 11, 29, 30]. Доказано, что Р-А АТ к ИФН-γ является эффективным средством лечения и профилактики ОРВИ также и у детей с отягощенным соматическим анамнезом, например, с БА и хорошо переносится детьми [31].

Установлено, что сочетание компонентов комплексного препарата Эргоферон сопровождается усилением противовирусной активности. Результаты экспериментальных исследований Эргоферона, проведенных в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Imperial College London (Великобритания), доказывают, что препарат модифицирует естественную активность интерферона, обладает противовирусной активностью [15, 16, 18, 19]. Так, например, на этапе доклинических исследований эффективность Эргоферона изучалась на экспериментальной in vitro модели респираторно-синцитиального вируса. Результаты проведенной работы доказали, что Эргоферон ингибирует репликацию этого вируса, и достоверно (рР-А АТ к гистамину модифицируют гистамин-зависимую активацию Н1-рецепторов и способствуют профилактике бронхообструктивного синдрома, уменьшают проницаемость капилляров. Эффект опосредован влиянием на тучные клетки — Р-А АТ к гистамину уменьшают развитие анафилактической реакции и степень дегрануляции тучных клеток. Доклинические и клинические исследования показывают, что Р-А АТ к гистамину являются эффективным средством лечения аллергических заболеваний и способны эффективно устранять аллергические и воспалительные реакции [2]. В экспериментальных исследованиях показано, что Р-А АТ к гистамину, входящие в состав Эргоферона, характеризуются противоаллергическим, противовоспалительным, спазмолитическим и противокашлевым действиями. Так, например, установлено, что в сравнительном исследовании с телфастом Р-А АТ к гистамину достоверно снижали отек, вызванный гистамином (рис. 1) [20]. А на стандартных моделях воспалительной реакции, вызванной введением гистамина, брадикинина, серотонина, показано, что Р-А АТ к гистамину оказывают противовоспалительное действие и предотвращают развитие отека in vivo и торможение развития сокращения гладких мышц трахеи in vitro, вызванного любым из перечисленных выше медиаторов воспаления [20, 21].

Рисунок 1. Влияние Р-А АТ к гистамину на величину отeка, вызванного гистамином
Примечание: *— достоверные различия с контролем, p

Противовоспалительная активность Р-А АТ к гистамину в составе Эргоферона дополняется результатами влияния Р-А АТ к ИНФ-γ и к CD4 на цитокиновую сеть и регуляцию баланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов [14, 15].

Иллюстрацией противовоспалительного действия Эргоферона могут служить данные доклинического изучения его противовоспалительной активности на модели каррагенинового отека, которые свидетельствуют о том, что при курсовом использовании он достоверно (р

Рисунок 2. Противовоспалительная активность Эргоферона на модели каррагенинового отека
Примечание: *— достоверные различия с контролем, p

Полученные при экспериментальном изучении эффективности и безопасности Эргоферона результаты неоднократно подтверждены и в ходе клинических исследований. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, которое проводилось в 8 медицинских центрах РФ, оценивалась эффективность и безопасность препарата Эргоферон в комплексной терапии ОРВИ у взрослых пациентов [23]. Установлено, что использование Эргоферона по сравнению с плацебо статистически значимо способствует противовирусной защите, сокращает длительность и выраженность лихорадки, обеспечивает более быстрое купирование основных симптомов ОРВИ.

В 2011 г. В.К. Веревщиков и соавт. провели рандомизированное сравнительное исследование применения Эргоферона у пациентов старше 18 лет в комплексной терапии ОРВИ. Результаты данной работы свидетельствуют, что Эргоферон достоверно сокращает выраженность и длительность лихорадки, катаральных симптомов, а также уменьшает риск развития осложнений. Авторами также установлено, что на фоне приема Эргоферона у пациентов с ОРВИ происходит снижение уровня гистамина в сыворотке крови на 26,4% (до уровня референс-ных значений здорового человека) по сравнению с группой пациентов, не получавших препарат [17].

Эффективность и безопасность применения Эргоферона у пациентов с БА и ХОБЛ на фоне ОРВИ изучалась в исследовании, проведенном Н.П. Княжеской в 2012 г. на базе аллергологического отделения городской клинической больницы № 57 г. Москвы [24].

В исследование было включено 66 госпитализированных пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких, в возрасте от 19 до 75 лет с симптомами ОРВИ. У пациентов группы Эргоферона катаральные симптомы и интоксикация купировались на 1-2 сутки. Применение препарата не сопровождалось аллергическими реакциями и другими побочными эффектами, что особенно важно для данной группы пациентов.

Проведено многоцентровое клиническое рандомизированное исследование Эргоферона (в сравнении с Осельтамивиром) в терапии гриппа. Пациенты наблюдались в течение 7 суток. Основным критерием оценки эффективности был показатель нормализации температуры тела. Лихорадка в группе Эргоферона продолжалась 2,3±1,2 суток, в группе Осельтамивира соответственно 2,6±1,3 суток. Выраженность общесоматических симптомов значительно снизилась на третьи сутки лечения в обеих группах. Эффективность применения Эргоферона сопоставима с Осельтамивиром. Нежелательных явлений в течение исследования выявлено не было [25].

Сравнительное исследование применения Эргоферона и Умифеновира при ОРВИ выполнено на 108 пациентах, находившихся в инфекционном отделении стационара. В ходе изучения выделено три группы: в I и II группах пациенты получали соответственно Умифеновир и Эргоферон, а пациенты III группы не получали противовирусную и иммуно-модулирующую терапию.

Сравнивалась продолжительность основных симптомов ОРВИ, адаптационные реакции организма. Оценка применения Умифеновира и Эргоферона для лечения ОРВИ показала, что, по сравнению с III группой, данные препараты эффективно купируют основные симптомы заболевания: укорачивают лихорадочный период на 1,3-1,5 дня; уменьшают длительность синдрома интоксикации и катаральные явления на 1,5-2,0 дня, снижают частоту осложнений, характеризуются хорошей переносимостью [26].

Эффективность и безопасность Эргоферона продемонстрирована в комплексной терапии внебольничной пневмонии в ходе рандомизированного исследования с участием 132 пациентов старше 18 лет. Дополнение Эргофероном стандартной терапии пневмонии, осложнившей течение ОРВИ, достоверно (рЭргоферон за весь период применения в клинической практике (более 4-х лет) доказал высокий профиль безопасности и эффективности в терапии ОРВИ. В 2014 г. опубликованы промежуточные результаты рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования новой жидкой лекарственной формы Эргоферона у детей. В целом эффективность лечения Эргофероном была существенно выше, чем плацебо-терапия (pМногочисленные рандомизированные клинические сравнительные и плацебо-контролируемые исследования, выполненные в соответствии с требованиями добросовестной клинической практики (GCP) и принципами доказательной медицины, позволяют сделать вывод, что Эргоферон имеет новый, комбинированный механизм действия. Комбинация Р-А АТ обосновывает использование препарата как универсального противовирусного средства вне зависимости от этиологии ОРВИ, а присутствие антигистаминной и противовоспалительной активности обеспечивает возможность применения Эргоферона в качестве патогенетического средства терапии вирусной инфекции, в том числе и при ато-пических заболеваниях у пациентов. Во всех клинических испытаниях Эргоферона как у взрослых, так и у детей подтвержден высокий профиль его безопасности.

Таким образом, в экспериментальных и клинических исследованиях подтверждены противовирусные, противовоспалительные и антигистаминные свойства Эргоферона. Эргоферон имеет доказанную терапевтическую эффективность и значимые преимущества для практического использования, поскольку применение противовирусного препарата с комбинированным механизмом действия патогенетически и клинически оправдано и востребовано в условиях амбулаторной и стационарной терапии ОРВИ как у взрослых, так и у детей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Хаитов Р.М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2000. — № 1. — С. 61-64.
2. Жавберт Е.С. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме / Е.С. Жавберт, Ю.Л. Дугина, О.И. Эпштейн // Детские инфекции. — 2014. — № 1. — С. 40-43.
3. Leite-de-Moraes M.C. Cutting edge: histamine receptor H4 activation positively regulates in vivo IL-4 and IFN-gamma production by invariant NKT cells / M.C. Leite-de-Moraes, S. Diem, M.L. Michel et al. // J. Immunol. — 2009. — Vol. 182 (3). — P. 1233-1236.
4. Buckland K.F. Histamine induces cytoskeletal changes in human eosinophils via the H4 receptor / K.F. Buckland, T.J. Williams, D.M. Conroy // Br. J. Pharmacol. — 2003. — Vol. 40. — P. 1117-1127.
5. Coge F. Structure and expression of the human Histamine H4-Receptor gene / F. Coge, S.P. Guenin, H. Rique et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 284. — P. 301-309.
6. Morse K.L. Cloning and characterization of a novel human histamine receptor / K.L. Morse, J. Behan, T.M. Laz et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2001. — Vol. 296. — P. 1058-1066.
7. Takeshita K. Critical Role of Histamine H4 Receptor in Leukotriene B4 Production and Mast Cell-Dependent Neutrophil Recruitment Induced by Zymosan in Vivo / K. Takeshita, K. Sakai, K.B. Bacon, F. Gantner // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 307 (3). — P. 1072-1078.
8. Thurmond R.L. A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with anti-inflammatory properties / R.L. Thurmond, P.J. Desai, P.J. Dunford et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2004. — Vol. 309. — P. 404-413.
9. Elizondo G. Effects of metronidazole and its metabolites on histamine immunosuppression activity / G. Elizondo, P. Ostrosky-Wegman // Life Sci. — 1996. — Vol. 59 (4). — P. 285-297. 10. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков. — СПб, 2003. — 181 с.
11. Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Дриневский В.П. и др. Ана-ферон детский — новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей: методическое пособие. — СПб; М., 2003. — 23 c.
12. Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / Под ред. О.И. Киселева. — СПб, 2004. — 96 с.
13. Эпштейн О.И. Релиз-активность — от феномена до создания новых лекарственных средств / О.И. Эпштейн // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2012. — № 7. — С. 62-67.
14. Павлова Е.Б. Эффективная стратегия лечения ОРВИ: противовоспалительное действие нового противовирусного препарата / Е.Б. Павлова // Internal Medicine. Clinical Sleep Medicine (Доктор.Ру). — 2014. — № 9 (97). — С. 20-24.
15. Дмитриев А.Н. Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) / А.Н. Дмитриев // Практическая медицина. — 2014. — № 7 (83). — С. 14-20.
16. Сидорова Л.Д. Клиническая фармакология современного противовирусного препарата Эргоферон и его место в лечении острых респираторно-вирусных инфекций и гриппа / Л.Д. Сидорова, С.А. Ба-банов // Справочник поликлинического врача. — 2013. — № 12. — С. 38-41.
17. Веревщиков В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении Эргоферона / В.К. Веревщиков, В.М. Борзунов, Е.К. Шемякина // Антибиотики и химиотерапия. — 2011. — Т. 56, № 9-10. — С. 23-26.
18. Шиловский И.П. Новые возможности в терапии респиратор-но-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» / И.П. Шиловский, Г.В. Кор-нилаева, М.Р. Хаитов // Иммунология. — 2012. — Т. 33, № 3. — С. 144-148.
19. Хаитов М.Р. Респираторно-вирусные инфекции: проблемы и решения / М.Р. Хаитов, Г.Н. Кареткина // Участковый терапевт. — 2014. — № 2. — С. 9.
20. Агафонов В.И. Экспериментальное исследование механизмов действия прогистама / В.И. Агафонов, Ю.П. Бельский, Ю.Л. Дугина // Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2005. — С. 630-631.
21. Зак М.С. Противокашлевая активность сверхмалых доз к бра-дикинину, гистамину и серотонину: автореф. дисс. ... к. м. н. — М., 2003. — 31 с.
22. Крылова С.Г. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности препарата Эргоферон на модели каррагенино-вого отека лапы у крыс / С.Г. Крылова, Е.П. Зуева, Н.Н. Гурьянова и др. // Матер. XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2014. — С. 271.
23. Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и ОРВИ / М.П. Костинов // Инфекционные болезни. — 2011. — Т. 9, № 4. — С. 29-34.
24. Княжеская Н.П. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких / Н.П. Княжеская, И.А. Баранова, М.П. Фабрика, А.С. Белев-ский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 3 (46). — С. 37-40.
25. Аверьянов А.В. Эргоферон и Осельтамивир в лечении грип па — результаты многоцентрового сравнительного рандомизиро ванного клинического исследования / А.В. Аверьянов, А.П. Баб кин, Б.Я. Барт и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 2012. — Т. 57, № 7-8. — С. 23-30.
26. Тихонова Е.П. Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций / Е.П. Тихонова, Т.Ю. Кузьмина, Н.В. Андронова, Ю.С. Тихонова // Практическая медицина. — 2014. — № 1 (77). — С. 179-184.
27. Шестакова Н.В. Эффективность и безопасность применения Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний / Н.В. Шестакова, Н.В. Загоскина, Е.В. Самойленко и др. // Доктор.ру. — 2012. — № 8 (76). — С. 44-47.
28. Геппе Н.А. Жидкая лекарственная форма эргоферона — эффективное и безопасное средство лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования / Н.А. Геппе, Е.Г. Кондюрина, А.Н. Галустян и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 2014. — 59 (5-6). — С. 6-14.
29. Крамарев С.А. Место «Анаферона детского» в рациональной фармакотерапии острых респираторных вирусных инфекций у детей / С.А. Крамарев, Н.Е. Костинская // Современная педиатрия. — 2005. — № 4 (9). — С. 151-154.
30. Кулигина Ю. Детский анаферон — 10 лет успеха / Ю. Кулиги-на // Медицинский вестник. — 2013. — № 13-14 (626-627). — С. 16.
31. Малахов А.Б. Современные аспекты профилактики респираторных инфекций у детей с атопией / А.Б. Малахов, Т.Н. Елкина, В.А. Ревякина // Лечащий врач. — 2007. — № 7. — С. 1-3.

Комментарии