Эффективность и безопасность тербинафина 1% (terbinafine 1%) в новой лекарственной форме выпуска для разового топического применения у пациентов с tinea pedis (стопа атлета): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование

Статьи
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Дж.П.Ортонн (JP Ortonne*†), Х.С.Кортинг (HC Korting‡), С.Вигье-Валланет (C Viguie-Vallanet §), С.Ларнье (C Larnier ¶), Е.Савалюни (E Savaluny¶)
† - Отдел дерматологии, Hôpital l’Archet 2, Nice, France
‡ - Отдел дерматологии, Ludwig Maximilians University, Munich, Germany
§ - Лаборатория микологии, Hôpital Tarnier, Paris, France
¶ - Отдел клинических исследований и клинических операций, Novartis Consumer Health, SA, Nyon, Switzerland

Ключевые слова

Плацебо-контролируемое исследование, лечение однократными дозами, тербинафин, стопа атлета.

Исследовательские центры: P.H.Asch, V. Bonnet-Cottin, C.Bonnet-Got, J.L.Brutin, P.Caussade, P.Combemale, B.Cribier, E.Crijns-Lenain, S.Etesse-Pichon, M.Feuilhade de Chauvin, C.Fuchs, P.Gerhardt, Y.Guirguen, P.Humbert, H.Lassale, T. Le Guyadec, E.Mader, M.Meyer, J.J.Morand, F.Morera, B.Mortain, J.P.Ortonne, B.Pfister, P.Plantin, J.P.Poirier, P.Souteyrand, E.Szatkownik Ferec, R.Bartelt, H.Beierdörfer, W.Brinkmann, T.M.Ernst, N.Fisher, H.Görlich, P.Gottlöber, D.Greiner, S.Heilmann, M.Herbst, R.Hicks, D.Kulenkamp, H.J.Ludke, K.G.Meyer, T.Meyer, M.Mieche, C.Müller, B.Ossowski, H.Pres, M.Schildhauer, M.Sebastian, M.Simon, K.Stojanow, W.Strassl, H.Tannenberg, G.Von Hake, Y.Zimmer.

Поддержано фондом Новартис Консьюмер Хэлс (Novartis Consumer Health), Nyon, Switzerland.

*- Приглашенный автор, отдел дерматологии, Hôpital l’Archet 2, Nice, France,

DOI: 10.1111/j.1468-3083.2006.01807.x

Краткий обзор

Цель. Tinea pedis – это распространенный дерматомикоз с частыми рецидивами. Тербинафин в форме крема с курсом лечения 1 неделя, применяемый в настоящее время при местном лечении стопы атлета , теперь доступен в новой форме [пленкообразующий раствор – ПОР (FFS)], разработанной для однократного применения.

Задачи. Продемонстрировать эффективность и безопасность тербинафина 1% FFS* («Пленкообразующий раствор») в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III и выявить возможность рецидива заболевания через 12 недель после однократного нанесения.

Пациенты/методы. Пятьдесят четыре центра (27 – во Франции, 27 – в Германии) исследовали 273 пациента (рандомизация 2:1). Больным однократно накладывали тербинафин 1% FFS на межпальцевые промежутки, пальцы стопы, подошву и боковые части обеих стоп. Оценка эффективности включала микроскопию, выявление грибковых культур, клинические признаки и симптомы в начале исследования и через 1, 6 и 12 недель после однократного применения препарата.

Результаты. Эффективность лечения (отрицательные посевы и отсутствие/минимум симптомов) через 6 недель в группе с тербинафином 1% FFS составила 63%; плацебо – 17% (р≤ 0,0001). Микологическое излечение через 6 недель составило 72% в группе с тербинафином 1% FFS и 21% в группе плацебо (р≤ 0,0001). Клинические симптомы значительно уменьшились в группе с тербинафином 1% FFS в сравнении с плацебо. Оценка пациентами ощущения зуда и жжения показала четкое снижение этих симптомов через 15 минут после наложения препарата (что можно отнести к охлаждающему эффекту FFS). У пациентов с эффективным излечением через 6 недель рецидив (положительный посев) через 3 мес. выявлен в 12,5% случаев.

Заключение. Тербинафин 1% FFS для однократного применения - это эффективное, безопасное и адекватное лечение стопы атлета. Частота рецидивов/реинфекции через 3 месяца после однократного применения аналогична ранее продемонстрированной в исследовании с применение крема тербинафина 1% в течение 7 дней.

Введение.

Доказано, что местное применение тербинафина в форме крема ежедневно в течение 7 дней эффективно при лечении tenia pedis (стопы атлета) атлета)1-3. Эффективное лечение однократными дозами в новой одноразовой форме выпуска обеспечивает удобство применения и уверенность в соблюдении пациентами курса лечения. Разработана новая форма для однократного применения с наложением препарата на всю поверхность обеих стоп. Данная форма выпуска представлена раствором и содержит пленкообразующие агенты [пленко-образующий раствор (FFS)]. При наложении на кожу стоп растворитель испаряется, оставляя тонкую, едва видимую пленку, обеспечивающую контакт тербинафина с кожей. После однократного наложения тербинафина FFS быстро достигается его высокая концентрация в роговом слое эпидермиса, фунгицидная активность которой сохраняется до 13 дней. Проведенные ранее дозозависимые исследования у 576 пациентов со стопой атлета, изучавшие три концентрации тебинафина (10, 5 и 1%), показали, что 1% раствор тербинафина FFS эффективен и, следовательно, 1% содержание тербинафина принято в качестве терапевтической концентрации.

Представляем результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования в параллельных группах, проведенного с целью демонстрации эффективности и безопасности тербинафина 1% FFS и выявления возможного рецидива/реинфекции через 12 недель после однократного нанесения.

Пациенты и методы. Исследование проведено в 54 центрах (поликлиники и кабинеты врачей общей практики): 27 – во Франции и 27 – в Германии. Были отобраны пациенты от 12 лет во Франции и от 18 лет в Германии с клинически диагностированной стопой атлета (общий подсчет признаков/симптомов > 2), поражением между пальцами и/или с распространением на боковые поверхности и подошву стопы, с подтвержденной положительной микроскопией до применения препарата. Оценивали пациентов с положительным посевом, подтвердившим наличие дерматофитов. Критериями исключения были другие кожные или системные грибковые заболевания (напр., онихомикоз), клинически значимые аномалии стопы или наличие в анамнезе неадекватной терапии (напр., кортикостероидами). Планируемый пул для изучения составил 321 человек. Пациенты были рандомизированы в группы в соотношении 2:1 для применения тербинафина 1% FFS (214 пациентов) и плацебо (107 пациентов). Пациентам были выданы тубы по 4 г тербинафина 1% FFS или плацебо для применения дома вечером в первый день исследования. Им надлежало наложить препарат на пальцы ног и между ними, подошву и боковые поверхности обеих стоп, даже если кожа одной стопы выглядела здоровой. Они должны были избегать мытья стоп в течение 24 часов после применения исследуемого препарата.

Наблюдение и осмотр проводили через 1 и 6 недель после применения препарата. Пациенты с эффективными показателями излечения на 6 неделе подлежали осмотру на 12 неделе с целью выявления рецидива/реинфекции. Оценка эффективности включала прямую микроскопию, посевы, клинические признаки и симптомы (эритема, шелушение, зуд, пустулы, везикулы и образование корок), подсчитываемые по 4-балльной шкале (0 = отсутствие, 1= легкая степень, 2 = умеренная, 3 = выраженная). При наличии клинических признаков делались микологические анализы. Пробы брали из межпальцевых промежутков правой и левой стоп. Пробы с подошв/боковых поверхностей брали раздельно. В случае отсутствия поражения обеих стоп на момент начала исследования пробы отбирались и с предположительно здоровой стопы. Анализы делали в микологической лаборатории во Франции (Лаборатория микологии, Hôpital Tarnier, Paris).

На первой стадии исследования процент эффективного излечения на 6 неделе, определялся как отрицательные микроскопические данные и посевы, плюс отсутствие или минимум признаков и симптомов: отсутствие или легкая степень эритемы, шелушения (десквамации) или зуда (индивидуальный подсчет симптомов ≤ 1), отсутствие пустул, корок и везикул, и общий подсчет симптомов ≤ 2. На второй стадии исследования показатели эффективности включали микологическое излечение (отрицательная микроскопия и посевы), изменение количества клинических признаков/симптомов и полное излечение (микологическое излечение + отсутствие признаков и симптомов), оцениваемых на 1 и 6 неделе. Пациенты также оценивали ощущение зуда и жжения до лечения, через 15 мин. после применения препарата и вечерами со 2-го по 14 день по 5-бальной шкале (0 = полное отсутствие, 1 = легкий, 2 = умеренный, 3 = сильный, 4 = чрезмерный).

Оценка безопасности состояла из мониторинга и регистрации всех нежелательных явлений (включая их выраженность и связь с исследуемым препаратом). На 6 неделе врач и пациент проводили полную оценку эффективности по 5-бальной шкале (очень хорошая, хорошая, умеренная, плохая и очень плохая).

Результаты. Включены в исследование и рандомизированы по группам 324 пациента, 223 – в группу тербинафина 1% FFS и 101 – в группу плацебо. 51 пациент (16%) из 324 имели отрицательные посевы и были исключены из анализа ( препарат: 33, плацебо: 18). Остальные 273 пациента были включены в анализ эффективности.

Исходные демографические характеристики и анамнез заболевания были сходными (Таблица 1). Эпидемиология заболевания репрезентативна для популяции с tinea pedis: у 80 % пациентов имелось двустороннее поражение, у 40 % - поражение подошв(ы) и/или боковых поверхностей стопы. У 76% пациентов диагностирован Trichophyton rubrum.

Таблица 1. Пациенты и характеристики заболевания.

Характеристика/статистика/категория Тербинафин 1% FFS (n = 190) Плацебо (n = 83) Всего
(n = 273)
Возраст
Средний ± SD 42,8±14,8 43,2±15,9 42,9±15,1
Минимум, максимум 12,77 18,82 12, 82
Пол: n (%)
Мужской 136 (70,5) 68 (81,9) 202 (74)
Женский 56 (29,5) 15 (18,1) 71 (26)
Поражение стопы: n (%)
Двустороннее 150 (78.9) 68 (81.9) 219 (79.9)
Распространение на подошву (боков. стороны стоп) 80 (42,1) 30 (36,1) 110 (40,3)
Идентифицированная культура (из места пробы): n (%)
Trichophyton rubrum 141 (74,2) 58 (69,9) 199 (79,9)
Trichophyton mentagrophytes (interdigitale) 37 (19,5) 18 (21,7) 55 (20,1)
T. rubrum + T. mentagrophytes (interdigitale) 5 (2,6) 4 (4,8) 9 (3,3)
Epidermophyton flocossum 7 (3,7) 3 (3,6) 10 (3,7)

SD – стандартное отклонение

В начале исследования у 55 пациентов не было клинических признаков микоза стопы, у 41 из 55 взяты анализы, из которых 7 (17 %) имели положительную микроскопию и/или анализы. Из 10 проб, взятых с подошвы/боковой поверхности стопы при отсутствии поражений, у пяти (50 %) имелась положительная реакция к Trichophyton rubrum или Trichophyton mentagrophytes.

Наблюдение на 6 неделе.

Таблица 2 демонстрирует результаты лечения на 6-й неделе. Данные пятнадцати пациентов, получавших тербинафин, и шести – плацебо, на данный момент оказались утеряны. После признания результатов лечения этих пациентов как неэффективного, эффективность лечения в группах пациентов с тербинафином 1% FFS и плацебо составила 63% и 17 %, соответственно. После исключения пациентов с утерянными данными эффективность составила 69% и 18%, соответственно.

Таблица 2. Показатели эффективности лечения на 6-й неделе.

Эффективность лечения

Тербинафин 1% FFS Плацебо
N % 95% CI N % 95%CI Значение р
Включая пациентов с утерянными данными, расцененными как неэффективное лечение 120/90 63,2 56,3, 70 14/83 16,9 88, 24,9 < 0,0001
Исключая пациентов с утерянными данными 120/175 68,6 61,7, 75,4 14/77 18,2 9,6, 26,8 < 0,0001

Микологическое излечение, клинические признаки и симптомы.

Частота отрицательных посевов, микроскопии и микологического излечения через 6 недель у пациентов, получавших тербинафин 1% FFS, составила 83, 74 и 72 %, соответственно (Таблица 3). Частота, полученная после исключения утерянных пациентов (анализ чувствительности), составила 91, 81 и 78 %, соответственно. В то время как в группе плацебо частота микробиологического излечения снижалась с увеличением срока заболевания и в зависимости от длительности анамнеза tinea pedis, данные параметры не оказывали влияния на частоту микробиологического излечения среди пациентов, получавших тербинафин FFS. Наибольшее различие результатов между тербинафином FFS и плацебо наблюдалось среди больных с текущим эпизодом длительностью 26 и более недель и анамнезом от 1 до 4 лет (Таблица 4).

Таблица 3. Обзор микологических результатов на 6 неделе.

Анализ/параметр Тербинафин 1% FFS Плацебо Различия
Значение р
Кол-во (95%CI) Кол-во (95%CI) Кол-во (95%CI)
Включенные пациенты с утерянными данными (как отр. результат)
Отрицательный посев 83,2 (77,8, 88,5) 32,5 (22,5, 43,6) 50,6 (39,2, 62) < 0,0001
Отрицательная микроскопия 74,2 (68, 80,4) 25,3 (15,9, 34,7) 48,9 (37,7, 60,1) < 0,0001
Микологическое излечение 71,6 (65,2, 78) 20,5 (11,8, 29,2) 51,1 (40,3, 61,9) < 0,0001
Исключенные пациенты с утерянными данными
Отрицательный посев 90,8 (86,5, 95,1) 35,1 (24,4, 45,7) 55,7 (44,2, 67,2) < 0,0001
Отрицательная микроскопия 81 (75,2, 86,9) 27,3 (17,3, 37,2) 53,8 (42,2, 65,3) < 0,0001
Микологическое излечение 78,2 (72, 84,3) 22,1 (12,8, 31,3) 56,1 (45,0, 67,2) < 0,0001

Таблица 4. Обзор частоты микологического излечения на 6–й неделе (полный набор анализов) соответственно длительности текущего эпизода заболевания и анамнеза дерматомикоза стопы .

Анализ/параметр Тербинафин 1% FFS Плацебо Различия
Значение р
Кол-во (95%CI) Кол-во (95%CI) Кол-во (95%CI)
Длительность текущего эпизода (утерянные данные как отр. результат)
4 недели 72 (59,6, 84,4) 25 (6, 44) 47 (24,3, 69,7) 0,0005
4 – 25 недель 68,4 (58,1, 78,6) 23,8 (10,9, 36,7) 44,5 (28,1, 61) < 0,0001
26 или более недель 72,5 (60,3, 84,8) 10 (0, 23,1) 62,5 (44,6, 80,5) < 0,0001
Длительность анамнеза (утерянные данные как отр. результат)
Менее 1 года 70 (57,3, 82,7) 41,2 (17,8, 64,6) 28,8 (2,2, 55,4) 0,0447
1 – 4 года 76,6 (67,2, 86,1) 17,9 (3,7, 32) 58,8 (41,7, 75,8) < 0,0001
5 или более лет 67,2 (55,4, 79) 13,5 (2,5, 24,5) 53,7 (37,6, 69,8) < 0,0001

Количество пациентов, получавших тербинафин, с умеренной или выраженной эритемой снизилось с 51 % в исходе до 13 % на 1-й неделе и до 3 % на 6-й неделе (рис. 1). В группе плацебо умеренная/выраженная эритема уменьшилась с 45 % в исходе до 19 % на 6-й неделе (р Рис. 1. Эритема различной степени интенсивности (выраженная, умеренная, слабая или отсутствие) в начале исследования, на неделе 1-й и неделе 6-й.

Рис. 2. Десквамация различной степени интенсивности (выраженная, умеренная, слабая или отсутствие) в начале исследования, на неделе 1-й и неделе 6-й.

К 6-й неделе ни у одного из пациентов, отобранных для применения препарата, не было пустул, у 98 % - не осталось инкрустации и у 99 % - не было везикул. К тому же самому сроку у 4% пациентов, применявших плацебо, сохранялись пустулы в слабой/умеренной степени, у 19 % была инкрустация (р = 0,0002) и у 8% - везикулы (р = 0,0208).

В группе пациентов, получавших тербинафин 1% FFS, средний балл признаков и симптомов снизился с 5,9 в начале исследования до 3,2 к неделе 1-й и 1,3 – к 6-й неделе. В группе плацебо данные значения составили 6, 3,6 и 3,4, соответственно. Различия между группами к 6-й неделе были статистически значимы ( р Пациенты отметили ощущение прохлады после местного применения препарата. Через 15 минут в обеих группах отмечено уменьшение ощущения жжения. Однако степень выраженности жжения была ниже в группе больных, отобранных для применения тербинафина 1 % FFS (р Рис. 3. Оценка пациентами зуда до лечения и в течение 2-х недель после применения препарата. Предлагалось оценить по пятибальной шкале степень зуда до лечения, через 15 минут после применения препарата и по вечерам в дни 2 – 14 (0 = отсутствие, 1 = легкая степень, 2 = умеренная, 3 = сильная, 4 = очень сильная).

Оценка эффективности врачом и пациентом

К 6-й неделе врач оценил эффективность применения исследуемого препарата как хорошую и очень хорошую у 72% больных, получавших тербинафин 1 % FFS, и лишь у 33 % пациентов, применявших плацебо. Эффективность лечения как хорошую и очень хорошую оценили 75% больных, получавших тербинафин 1 % FFS в сравнении с 40 % пациентов в группе плацебо. Около 92 % пациентов согласились с мнением, что препарат удобен в применении, и инструкция по его использованию доступна для понимания.

Рецидив и реинфекция

У 15 (12,5%) из 120 пациентов в группе получавших тербинафин, успешно вылеченных к 6-й неделе наблюдения, к 12-й неделе выявлены положительные посевы. В группе плацебо к 6-й неделе успешно вылечены лишь 14 из 83 больных. В данной группе положительные посевы к 12-й неделе выявлены у трех (21 %) человек.

Безопасность

Сообщалось о 32 побочных явлениях у 35 пациентов. Об одном или более побочных явлениях сообщили 9% больных, получавших тербинафин 1 % FFS, и 11 % пациентов в группе плацебо. Пятеро пациентов (трое, получавших тербинафин 1 % FFS, и двое, получавших плацебо) отметили эпизоды, возможно связанные с исследуемым препаратом. Они включали слабое жжение (по сообщению одного пациента в каждой из групп), умеренный периферический отек (один больной в группе плацебо) и легкую боль и умеренный зуд, о каждом из которых сообщили по одному пациенту в группе с тербинафином. Выраженных побочных явлений, относимых к исследуемому препарату, не выявлено. Врачи расценили безопасность тербинафина 1 % FFS как хорошую и очень хорошую у 88 % больных, аналогичное количество пациентов отметило местную переносимость активного вещества как хорошую или очень хорошую.

Обсуждение

При лечении стопы атлета тербинафин 1% FFS имел преимущества в эффективности в сравнении с плацебо. По оценкам пациентов, признаки и симптомы (зуд, жжение, покалывание) начали регрессировать сразу после применения препарата и значительно уменьшились в сравнении с плацебо, начиная с 7 дня и до окончания периода наблюдения. На 6-й неделе различия между двумя группами пациентов были значимыми в отношении облегчения симптомов и количества эффективных результатов, отрицательной микроскопии, отрицательных посевов, микологического и полного излечения. Отмеченное снижение симптомов было подтверждено на 6-й неделе высокими оценками как врача, так и пациентов. Длительность текущего эпизода мало влияла на параметры эффективности. Более того, отмечено, что количество случаев микологического излечения, отрицательной микроскопии, отрицательных посевов не зависело от длительности текущего эпизода и всего анамнеза заболевания. Тем не менее, количество случаев эффективного лечения, включающее микологическое излечение и критерии клинического улучшения, имело тенденцию к снижению в зависимости от длительности анамнеза заболевания стопой атлета. Это свидетельствует о том, что симптомы могут регрессировать дольше у пациентов, чей анамнез заболевания насчитывает 5 лет и более до начала данного курса лечения.

В начале исследования группы больных были гомогенными в отношении всех измеряемых параметров, включая выраженность проявлений заболевания. Эпидемиология была характерна для исследуемой группы с tinea pedis. Как описано в литературе4, наиболее частыми возбудителями были Trichophyton rubrum, затем Trichophyton mentagrophytes. Соотношение пациентов с положительной микроскопией и низким (16%) негативным культуральным анализом в этом исследовании указало на хороший опыт диагностики стопы атлета врачами и на объективную оценку результатов анализов, сделанных в центральной микологической лаборатории. Были включены все пациенты с tinea pedis (как с поражением между пальцами, так и других областей стопы), так как это отражает состояние заболеваемости популяции5-7. 40% из 273 больных имели поражение подошвы и/или боковых областей стопы, а 80 % - поражение обеих стоп. Данные, полученные в исследовании, подтверждают, что дерматофиты могут находиться на коже и при отсутствии видимых изменений8,9. Так как большинство пациентов имели двустороннее поражение или видимо здоровые стопы, данное исследование подтвердило необходимость лечения обеих стоп одновременно. Это позволяет рекомендовать применение препарата за пределами пораженных областей и значимость новой терапевтической концепции при лечении tinea pedis.

Препарат удобен в применении, инструкция по использованию доступна пониманию. Количество случаев эффективного излечения и отрицательных посевов на 6-й неделе аналогично исследованию с подбором дозы, при котором препарат назначался квалифицированным персоналом в исследовательских центрах. Показано, что группы, применявшие активное вещество и плацебо, хорошо переносили препарат.

В группе пациентов, применявших тербинафин 1 % FFS, и расцененных как эффективно излеченные на 6-й неделе, у 12,5 % на 12-й неделе выявлены положительные посевы на дерматофиты. Этот результат сходен с данными, полученными при ранее проведенном исследовании с применением крема тербинафин 1 % дважды в день в течение 7 дней10. Исследование подтверждает, что тербинафин 1 % FFS для однократного применения эффективен, безопасен и является адекватным препаратом для лечения стопы атлета. Удобство однократного применения привлечет инфицированных пациентов и устранит широко распространенную неудовлетворенность пациентов курсом лечения11, особенно среди больных, применявших другие местные противогрибковые средства 4-недельными курсами. Следовательно, новый пленкообразующий раствор тербинафина 1 % FFS обладает преимуществами как для пациентов, так и для здоровья общества в целом.

ЛИТЕРАТУРА
1. Brennan B, Leyden JJ. Overview of topical therapy for common superficial fungal infections and the role of new topical agents. J Am Acad Dermatol 1997; 36: S3-S8.
2. Korting HC, Tietz HJ, Brautigam M etal. One week terbinafine 1 % cream (Lamisil) once daily is effective in the treatment of interdigitai tinea pedis: a vehicle controlled study. LAS-INT-06 Study Group. MedMycol 2001; 39: 335-340.
3. Korting HC, Rychlik R, Pfeil B. [Treatment of interdigitai tinea pedis]. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 1819-1824.
4. Kemna ME, Elewski B. A US epidemiologic survey of superficial fungal diseases. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 539-542.
5. Hall JC. Dermatologic mycology. In: Hall JC, ed. Sauer's Manual of Skin Disease, 8th edn. Williams & Wilkins, Lippincott, 2000: 200-201.
6. Hay RJ, Moore M. Mycology. In: Champion RH, Burton JL, Bums DA, Breathnach SM, eds. Textbook of Dermatology, Vol. 2, 6th edn. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1998:1308-1309.
7. Nelson MM, Martin AG, Heffernan MP. Fungal diseases with cutaneous involvement. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, Vol. 2, 6th edn. McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York, 2003: 2000-2001.
8. Zaror L, Aliaga X. Dermatophytes in healthy Chilians. Mycoses 1990; 33: 95-98.
9. Becerril-Chihu G, Bazam-Mora E, Lopez-Martinez R et al. How often are dermatophytes present in apparently normal versus scaly feet of children? Pediatr Dermatol 1999; 16: 87-89.
10. Bergstresser PR, Elewski B, Hanifin J et al. Topical terbinafine and clotrimazole in interdigitai tinea pedis: a multicenter comparison of cure and relapse rates with 1 -and 4-week treatment regimens. J Am Acad Dermatol 1993; 28:648-651.
11. Meinhof W, Girardi M, Stracke A. Patient non-compliance in dermatomycosis. Dermatologica 1984; 169: 57-66.

1 октября 2008 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика