Особенности метаболизма L-карнитина у недоношенных и доношенных новорожденных детей. Опыт применения Элькара

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; ноябрь-декабрь; 2015; стр. 38-43. Е.В. Неудахин, д. м. н., главный научный сотрудник Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы ДЗ г. Москвы, профессор кафедры госпитальной педиатрии № 1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ

Ключевые слова: новорожденные, недоношенные дети, карнитиновая недостаточность, L-карнитин, Элькар.
Key words: newborns, premature newborns, carnitine failure, L-carnitine, Elkar.

Неонатальный период (особенно ранний) является наиболее критическим в постнатальной жизни человека. Этот период отличается выраженной напряженностью всех функциональных систем организма, обеспечивающих его приспособление к совершенно новым условиям окружающей среды. Для организма новорожденных характерна высокая активность как эрготропных, так и трофотропных реакций. При перерасчете на 1 кг массы тела у новорожденных, по сравнению со взрослыми, в 2 раза выше обмен веществ, в 3 раза - расход энергии (Ананенко А.А., 1983).

Среди новорожденных детей особенно проблематичными являются недоношенные дети, на долю которых приходится основная часть перинатальной патологии. Именно у недоношенных детей наиболее часто выявляются генетически детерминированные болезни, задержка внутриутробного развития, психоневрологические, эндокринные и вегетовисцеральные расстройства.

Из вышесказанного следует, что новорожденные дети, особенно недоношенные, нуждаются в назначении препаратов, обладающих как эрготропной, так и трофотропной активностью. Именно такие эффекты характерны для препаратов L-карнитина.

Высокий риск развития карнитиновой недостаточности у недоношенных детей связан с незрелостью механизмов, принимающих участие в синтезе и сохранении карнитина, с недостаточностью его реабсорбции в почечных канальцах, а также с преждевременным прекращением его поступления от матери после родов. Все это позволяет рассматривать L-карнитин как условно незаменимое для недоношенных детей вещество. Дефицит карнитина тем больше выражен, чем меньше срок гестации при рождении. В условиях острой и хронической гипоксии потребность в карнитине значительно увеличивается.

При карнитиновой недостаточности у недоношенных детей отмечаются дыхательные расстройства, мышечная гипотония, задержка психомоторного и физического развития, гипогликемия, кардиопатия, признаки нарушений адаптационно-компенсаторных процессов (Гармаева В.В., 2007; Алямовская Г.А. и соавт., 2012).

В работе Т.С. Горбань и соавт. (2011) было показано, что у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении частота и длительность патологических состояний неонатального периода зависела от содержания свободного карнитина (СК) в сыворотке крови. У детей с уровнем СК меньше 30 мкмоль/л, по сравнению с детьми, у которых уровень СК был больше 30 мкмоль/л, чаще отмечались инфекционные заболевания, неонатальные судороги, прогрессирующая мышечная гипотония.

Интересные данные представлены в работе Г.А. Алямовской и соавт. (2012). Авторы показали, что уровень СК в крови не всегда отражает состояние карнитинового обмена у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении. Карнитиновая недостаточность у таких детей может быть как при сниженном содержании СК в крови, так и при повышенном. Последнее связано с недостаточной зрелостью энергозависимых механизмов, обеспечивающих транспорт карнитина в клетку. При назначении наблюдаемым детям L-карнитина в виде раствора для приема внутрь в дозе 50 мг/кг в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг/кг в сутки в течение 2 недель авторы отмечали нормализацию содержания в крови метаболитов карнитина как у детей с изначально повышенным уровнем СК, так и у детей с пониженным его уровнем. При этом у детей повышался аппетит, уменьшалась мышечная гипотония, улучшались показатели психомоторного развития.

О состоянии карнитинового обмена можно судить и по показателям активности некоторых митохондриальных ферментов. В работе О.Л. Чугуновой и соавт. (2012) исследование клеточной энергетики у недоношенных детей 28-36 недель гестации проводилось с помощью определения таких митохондриальных ферментов, как сукцинатдегидрогеназа (СДГ), глутаматдегидрогеназа (ГДГ) и альфа-глицерофосфатдегидрогеназа (альфа-ГФДГ). Авторами установлено, что активность этих ферментов у недоношенных детей, по сравнению с доношенными, достоверно ниже. Активность СДГ и ГДГ коррелирует со степенью гипотрофии: чем больше степень гипотрофии, тем ниже активность указанных ферментов. Отмеченный в работе О.Л. Чугуновой и соавт. (2012) характер изменений активности ферментов явился основанием для назначения энерготропных препаратов и кофакторов цикла Кребса: Элькара (100 мг/кг в сутки), рибофлавина (0,5 мг/кг в сутки), витамина Е (2 мг/кг в сутки), пиридоксина гидрохлорида (2 мг/кг в сутки), корилипа в свечах (по 1 свече 1 раз в день в вечерние часы № 10). На фоне проводимой терапии у детей отмечалось повышение активности СДГ и увеличение массы тела.

Дыхательные расстройства при карнитиновой недостаточности у недоношенных детей можно объяснить задержкой образования сурфактанта в легких, что предрасполагает к развитию респираторного дистресс-синдрома. Так, по данным В.В. Гармаевой (2008), у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом определялся низкий уровень СК и его метаболитов, особенно выраженный при наличии осложнений в виде пневмонии. Назначение таким детям препарата L-карнитина - Элькара - в суточной дозе 100 мг/кг в 2 приема курсом 25 дней в составе комплексной терапии приводило к улучшению клинических показателей в виде укорочения сроков заболевания, увеличения темпов прибавки массы тела, ускорения психомоторного развития. Одновременно с этим отмечалась более быстрая нормализация показателей карнитинового обмена.

Нарушение клеточного энергообмена при задержке внутриутробного развития (ЗВУР) определяется и у доношенных новорожденных. По данным О.Л. Чугуновой и соавт. (2008), средние показатели активности СДГ, альфа-ГФДГ, ГДГ и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у доношенных новорожденных со ЗВУР, по сравнению со здоровыми новорожденными 10-25 дней жизни, достоверно снижены. Интересным фактором, по мнению авторов, является то, что при нарастании степени гипотрофии отмечается снижение активности как СДГ, так и ЛДГ. Эти изменения свидетельствуют об угнетении аэробного и анаэробного путей клеточного энергообмена, то есть об энергетической «катастрофе» клеток. При назначении наблюдаемым детям Элькара и корилипа было обнаружено, что при I степени ЗВУР более выраженными были темпы нарастания массы тела, а при III степени - длины тела. Это объясняется тем, что образовавшаяся энергия в условиях ее выраженного дефицита в первую очередь расходуется на обеспечение роста скелета, а затем массы тела. Под влиянием Элькара у новорожденных повышались уровни сывороточного белка и гемоглобина.

Хроническая внутриутробная гипоксия наиболее выраженные изменения вызывает в ЦНС. В основе патогенеза этих нарушений лежат цереброваскулярные расстройства, дефицит кислорода, метаболические сдвиги, накопление продуктов извращенного метаболизма (Гончарова О.В., 2005). Под влиянием указанных патологических изменений нарушается работа энергетической структурно-функциональной системы мозга, одной из базовой составляющей которой является карнитиновый обмен. В связи с этим при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС показано назначение препаратов карнитина (Элькара).

В работе О.В. Гончаровой (2005) Элькар получали 30 новорожденных детей (17 доношенных и 13 недоношенных) в возрасте от 2 до 10 суток. У 15 из наблюдаемых детей установлен синдром возбуждения и у 15 - синдром угнетения. Элькар назначался в суточной дозе 50-75 мг/кг 2 раза в день 20-дневными курсами с 10-дневным перерывом. На фоне лечения отмечалась более быстрая динамика нарастания массы тела, заметно улучшалось общее состояние детей, быстрее наступала нормализация нервно-психического развития, когнитивных функций. Особенно заметными положительные сдвиги были у детей с синдромом угнетения. У них значительно повышался мышечный тонус, оживлялась двигательная активность, восстанавливались физиологические рефлексы. Под влиянием Элькара происходила нормализация активности сукцинатдегидрогеназы и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы.

Отличные результаты при использовании Элькара у детей с замедлением темпа психомоторного развития были получены Е.С. Кешишян (2007). После 4-6-недельного курса лечения препаратом у детей ускорялось психомоторное развитие, улучшался мышечный тонус, увеличивался объем движений, активизировалась умственная деятельность, повышался интерес к окружающему миру.

Высокая эффективность применения Элькара была установлена и у новорожденных с непрямой гипербилирубинемией (Петров В.И. и соавт., 2004). Доказано, что непрямой билирубин обладает выраженной нейротоксичностью. Это связано с его разобщающим влиянием на окислительное фосфорилирование, с его повреждающим воздействием на липидный и фосфолипидный, а также энергетический виды обмена. Использование Элькара в суточной дозе 50-150 мг/кг в 2 приема курсом от 14 до 18 дней в составе комплексной консервативной терапии новорожденных с непрямой гипербилирубинемией способствовало более быстрому улучшению их состояния как в клиническом, так и в биохимическом плане. У этих детей, по сравнению с детьми, не получавшими Элькар, раньше исчезали проявления желтухи, быстрее уменьшалось содержание непрямого билирубина.

Более высокая потребность в карнитине у новорожденных детей, по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми, объясняется незрелостью процессов его биосинтеза. Недостаточная активность эндогенного биосинтеза карнитина у новорожденных детей связана с низкой активностью фермента гамма-бутиробетаингидроксилазы, ответственной за финальную стадию синтеза карнитина в печени (Гармаева В.В., 2007). Карнитиновая недостаточность усугубляется при нарушениях вскармливания, особенно при парентеральном питании, при многих заболеваниях нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем.

В настоящее время доказано, что перенесенная в перинатальном периоде гипоксия часто является причиной формирования иммунной и митохондриальной недостаточности (Николаева Е.А. с соавт., 2007). В последние годы углублены представления о патогенезе этой недостаточности. Н.Е. Громада (2009) установила, что у новорожденных детей с легкой степенью гипоксии отмечается активация стресс-системы с увеличением концентрации уровня кортизола, цитокинов ИЛ-1В, ФНО, ИЛ-4 в сыворотке крови, субпопуляций лимфоцитов СД20+, СД3+, СД4+, СД8+, с повышением активности клеточных ферментов СДГ, альфа-ГФДГ, ЛДГ и нарастанием количества ДНК в ядрах лимфоцитов при нормальных показателях содержания нейронспецифической энолазы (НСЭ).

У новорожденных детей с гипоксией средней тяжести также отмечается увеличение содержания кортизола, перечисленных выше цитокинов, субпопуляций лимфоцитов, клеточных ферментов и кроме того - естественных киллеров, маркеров апоптоза на фоне умеренного снижения количества ДНК в ядрах лимфоцитов.

У новорожденных детей с тяжелой степенью гипоксии в раннем неонатальном периоде установлено снижение в крови уровня кортизола, субпопуляций лимфоцитов, активности СДГ, альфа-ГФДГ и ЛДГ при одновременном увеличении концентрации НСЭ, стабильной активации Fas-индуцированного апоптоза. При этом определяется значительное уменьшение (более чем в 3 раза, по сравнению с нормой) количества ДНК в ядрах лимфоцитов.

Эти данные свидетельствуют о том, что у новорожденных детей с гипоксическим поражением ЦНС возникают условия, способствующие формированию вторичной иммунной и митохондриальной недостаточности.

В связи с полученными данными Н.Е. Громада рекомендует использовать в комплексной терапии детей, перенесших перинатальную гипоксию, препарат Элькар (МНН: левокарнитин) в сочетании с информационной радиоволновой терапией (ИВТ). Элькар назначался в дозе 50-75 мг/кг/сутки в 2 приема курсами 1-1,5 месяца. Курсы повторялись через каждые 2 месяца в течение 3 лет. Базисная терапия включала: кавинтон, ноотропил, пантогам, глицин, биопрепараты, массаж. Указанная терапия применялась у детей со средней и тяжелой степенями гипоксического поражения ЦНС. На фоне основной терапии, по сравнению с базисной, у наблюдаемых детей отмечалась отчетливая положительная динамика со стороны неврологической симптоматики, иммунологических показателей, клеточных ферментов, содержания НСЭ и количества ДНК в ядрах лимфоцитов.

Заключение.
В большинстве случаев в основе патогенеза перинатальной патологии у недоношенных и доношенных новорожденных, особенно в условиях острой и хронической гипоксии, лежит карнитиновая недостаточность. Назначение препаратов L-карнитина (Элькар) способствует улучшению нервно-психического и физического развития, иммунной и эндокринной систем у этих детей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алямовская Г.А., Золкина И.В., Кешишян Е.С. Вторичная карнитиновая недостаточность у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г в патогенезе энергетического дефицита на первом-втором году жизни и возможности ее коррекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2012; 57 (4/2): 126-131.
2. Ананенко А.А. Энергетический обмен. В кн.: Обмен веществ у детей. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Ананенко А.А., Князев Ю.А. М.: Медицина, 1983; 232-273.
3. Гармаева В.В. Особенности биосинтеза, метаболизма и функции карнитина в организме плода и новорожденного // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2007; 35: 21-26.
4. Гармаева В.В., Дементьева Г.М., Сухоруков В.С., Фролова М.И. Недостаточность карнити- на у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008; 3: 17-22.
5. Гончарова О.В. Применение препарата Элькар у детей с перинатальными гипоксическими пораженями центральной нервной системы // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2005; 50 (3): 36-41.
6. Горбань Т.С., Дегтярева М.В., Бабак О.А. и др. Динамика концентрации карнитина в сыворотке крови у детей с очень низкой массой тела при рождении // Вопросы практической педиатрии, 2011; 6 (4): 28-32.
7. Громада Н.Е. Иммунологические и структурно-метаболические нарушения у доношенных детей с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы, прогнозирование исходов и оптимизация лечения. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Екатеринбург, 2009; 59.
8. Кешишян Е.С. L-карнитин - источник энергии для роста и развития ребенка // Медицинский вестник, 2007; 4: 389.
9. Николаева Е.А., Ледяев М.Я., Ключников С.О. Недостаточность карнитина у детей: причины возникновения, профилактика и лечение (Пособие для врачей). Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008, приложение 2, 44 с.
10. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Применение препарата Элькар у новорожденных с малой массой тела при рождении, конъюгационной желтухой и транзиторными изменениями миокарда // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2004; 49 (1): 23-28.
11. Чугунова О.Л., Сухоруков В.С., Казанцева И.А., Симонова Л.В., Бокерия Е.Л., Клейменова Н.В. Метаболическая коррекция нарушений клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития в неонатальном периоде // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008; 2: 13-18.
12. Чугунова О.Л., Думова С.В., Фоктова А.С., Антипова Ю.Е. Корреляция динамики массы тела и активности митохондриальных ферментов у недоношенных детей различного гестационного возраста // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2012; 57 (4/2): 14-18.

Комментарии