Место β-блокаторов и диуретиков в Российских рекомендациях по артериальной гипертонии

В октябре 2008 г. на Российском национальном конгрессе кардиологов были приняты новые рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [1]. Эти рекомендации являются итогом работы большого числа научных работников, врачей, организаторов здравоохранения. В основу этого документа легли рекомендации по лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов 2007 (ЕОК/ЕОГ), а также результаты крупных российских исследований по проблеме АГ. Этот документ призван служить ориентиром в потоке информации по проблеме АГ [2].

Первое представление проекта рекомендаций по АГ широкой общественности состоялось 5 марта 2008 г. в Москве на IV Всероссийской научно-практической конференции "Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии". Так же как и в предшествующих версиях рекомендаций, величина артериального давления (АД) рассматривается как один из элементов системы стратификации общего (суммарного) сердечно-сосудистого риска (ССР). Особое внимание обращается на тот факт, что при оценке общего ССР учитывается большое количество переменных, но величина АД является определяющей в силу своей высокой прогностической значимости. При этом она наиболее регулируемая переменная в системе стратификации. Как показывает опыт, эффективность действий врача при лечении каждого конкретного пациента и достижение успеха по контролю АД среди населения страны в целом в значительной степени зависят от согласованности действий терапевтов и кардиологов, что обеспечивается единым диагностическим и лечебным подходом. Именно эта задача рассматривалась как основная при подготовке рекомендаций. Безусловно, личный опыт врача имеет очень большое значение при принятии решения в отношении конкретного больного, однако оно не должно противоречить накопленному международному и российскому опыту, отраженному в настоящих рекомендациях.

По сравнению с предыдущими рекомендациями факторы риска (ФР), которые должны учитываться при оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ, не делятся на основные и дополнительные (табл. 1). В список ФР включены новые позиции: величина пульсового АД (разница между систолическим АД - САД и диастолическим АД - ДАД) у пожилых; гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе; ужесточились требования к диагностике дислипидемии. Отдельно указывается, что величина САД и ДАД также должна приниматься во внимание, так как оценка риска ССО проводится не только при установленном диагнозе АГ, но и у пациентов с высоким нормальным АД для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больного (последние крупномасштабные исследования показали улучшение прогноза в результате снижения АД при высоком риске развития ССО у этой категории больных). Из ФР исключены С-реактивный белок, гиперфибриногенемия и низкая физическая активность, как редко учитываемые на практике при оценке величины риска (см .табл. 1). В разделе "Поражение органов-мишеней" (ПОМ) для диагностики поражения сосудов предложено использовать такие критерии, как величина скорости пульсовой волны на участке между сонной и бедренной артериями >12 м/с, и снижение лодыжечно-плечевого индекса <0,9, а при оценке поражения почек уменьшение скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м² (MDRD формула) или снижение клиренса креатинина <60 мл/мин (формула Кокрофта-Гаулта). Определить состояние органов-мишеней рекомендовано не только до начала лечения (чтобы стратифицировать риск исходно), но с интервалом в 1 год в процессе лечения для оценки его эффективности (регресс гипертрофии миокарда левого желудочка или уменьшение микроальбуминурии - МАУ -как показателей органопротекции). В отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, наряду с сахарным диабетом выделен метаболический синдром - МС (табл. 2). Согласно новым рекомендациям выделяется группа пациентов с высоким и очень высоким риском ССО, так как для них предусмотрена своя тактика ведения и более низкие целевые уровни АД (табл. 3).

Таблица 1. Критерии стратификации риска

Примечание. *При диагностике МС используются критерии, указанные в данной таблице в подразделе "МС". ДЛП - дислипидемия, ОХС -общий холестерин, ЛПНП - липопротеины низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности, ТГ - триглицериды, ОТ - окружность талии.

Таблица 2. Стратификация риска у больных АГ

Примечание. Точность определения общего ССР напрямую зависит от того, насколько полно проведено клинико-инструментальное и биохимическое обследование больного. Без данных ультразвукового исследования сердца и сосудов для диагностики ГЛЖ и утолщения стенки (или наличия бляшки) сонных артерий до 50% больных АГ могут быть ошибочно отнесены к категории низкого или среднего риска вместо высокого или очень высокого. ДР - дополнительный риск.

Схема. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД.

Таблица 3. Пациенты с высоким и очень высоким риском

Решение о начале медикаментозной терапии, так же как и ранее, основано на стратификации риска. Только после его оценки вырабатывается индивидуальная тактика ведения пациента. Важнейшими ее аспектами являются решения о целесообразности и выборе медикаментозной терапии. Именно степень ССР служит основным показанием для назначения антигипертензивных препаратов - АГП (см. схему). Основная цель лечения больных АГ не изменилась и состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них за счет снижения АД как такового. Целевой уровень АД у всех больных менее 140/90 мм рт. ст., а у пациентов с сахарным диабетом, с высоким и очень высоким риском, так же как с ассоциированными состояниями, - менее 130/80. Ранее пациентам с высоким и очень высоким риском не рекомендовался более низкий целевой уровень АД. В новой версии рекомендаций также предлагается этапная схема снижения АД, число этапов в которой индивидуально и зависит как от исходного уровня АД, так и от переносимости антигипертензивной терапии (см. рисунок).

Результаты исследования HYVET.

По-прежнему большое внимание уделяется мероприятиям по изменению образа жизни в виде снижения массы тела, изменения диеты с увеличением количества фруктов и овощей и снижением общего количества жиров и насыщенных жиров, ограничения потребления натрия с пищей, увеличения физической активности, а также ограничения потребления алкоголя и отказа от курения.

При проведении медикаментозной терапии количество назначаемых препаратов зависит от исходного уровня АД и сопутствующих заболеваний. В начале лечения АГ по усмотрению лечащего врача используются две равноправные стратегии - монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии (см. рисунок). Классы АГП разделены на основные и дополнительные. Пять основных классов АГП должны использоваться при лечении АГ: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина типа 1 (БРА), антагонисты кальция (АК), бета-адреноблокаторы (БАБ), диуретики. Они подходят для лечения больных АГ в виде моно- и комбинированной терапии. Выбор этих классов АГП определяется тем, что они обладают выраженным антигипертензивным действием, и их применение приводит к достоверному снижению риска развития ССО и смерти от них по данным крупных рандомизированных исследований. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов. Они не относятся к основным классам АГП и не применяются в виде монотерапии, так как нет результатов крупных исследований, которые могли бы служить основанием для использования препаратов центрального действия в качестве средств первого ряда при лечении АГ.

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются наличие у больного ФР, ПОМ, ассоциированные клинические состояния, поражение почек, МС, СД, сопутствующие заболевания (табл. 4); предыдущие индивидуальные реакции больного на различные АГП; вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые принимает пациент; социально-экономические факторы. При выборе антигипертензивного препарата необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации. Подчеркивается, что для длительной антигипертензивной терапии подходят только АГП пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме, поэтому назначать эналаприл, к сожалению, часто используемый в России, не рекомендуется из-за необходимости принимать его 2 раза в сутки. Стоимость препарата не должна быть основным решающим фактором.

Таблица 4. Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ в зависимости от клинической ситуации

В новых Российских рекомендациях упоминаются международные названия препаратов, доказавших свою эффективность и безопасность в крупных рандомизированных исследованиях. При этом нужно помнить, что нет оснований для замены одного препарата другим внутри одного класса АГП на основе концепции "класс-эффект" - предположения о том, что эффекты, доказанные для одного препарата, будут наблюдаться и при применении другого препарата этого же класса. Этот подход никогда не имел научного, клинического или любого другого обоснования, его использование в клинической практике опасно и несовместимо с принципами доказательной медицины. Поэтому нельзя распространять результаты исследования конкретных препаратов на другие препараты, относящихся к этому же классу. Приемлемым компромиссом является использование другого постулата, основанного на результатах плацебо-контролируемых исследований; применение любого современного антигипертензивного препарата лучше, чем отсутствие лечения.

Особое внимание в рекомендациях уделено БАБ и диуретикам, хотя формально перечень показаний к их назначению изменился незначительно. Препараты этого класса сохранили свою позицию в новом пересмотре рекомендаций по АГ, так как для них доказана способность отлично контролировать АД при лечении пациентов с АГ и они имеют предпочтительные показания к назначению в ряде клинических ситуаций [3]. В ранее проведенных исследованиях лечение БАБ у пациентов с АГ ассоциировалось со снижением риска ССО и смерти от них [3]. По результатам исследования STOP-Hypertension, в группе больных, получавших β-блокаторы, общая смертность и внезапная сердечная смерть была меньше, чем в группе плацебо [4]. В исследовании MAPHY при одинаковом контроле за величиной АД смертность на фоне лечения метопрололом была меньше, чем при приеме тиазидных диуретиков [5].

Существенной проблемой при лечении БАБ является их неблагоприятное метаболическое действие (дислипидемия, снижение толерантности к глюкозе), поэтому их не рекомендуется назначать лицам с МС и высоким риском развития сахарного диабета (СД), особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. Кроме того, в январе 2007 г. был опубликован метаанализ по оценке эффективности БАБ как препаратов 1-й линии при лечении АГ, который показал достоверно меньшую эффективность БАБ по предупреждению МИ и отсутствие влияния на развитие ИБС по сравнению с плацебо и "тренд ухудшения прогноза в сравнении с АК, ИАПФ и тиазидными диуретиками" [6]. Однако эти данные были получены в исследованиях, в которых главным образом применялся атенолол, и поэтому указанные ограничения не распространяются на БАБ, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карведилол), и высокоселективные (метопролола сукцинат замедленного высвобождения и бисопролол). При наличии явных показаний небиволол, карведилол, бисопролол и метопролола сукцинат замедленного высвобождения можно назначать даже пациентам с МС, хроническими обструктивными заболеваниями легких и бронхиальной астмой.

Кроме того, необходимо помнить, что широко применяющийся в клинической практике БАБ метопролол существует в виде двух лекарственных форм - метопролола тартрата и метопролола сукцината. Между ними существуют значимые различия как по фармакокинетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). В рекомендациях по диагностике и лечению АГ речь идет только о метопролола сукцинате замедленного высвобождения, но не о метопролола тартрате. Это связано с тем, что вся доказательная база была получена при использовании метопролола сукцината, а не тартрата. Лекарственная форма метопролола сукцината с замедленным высвобождением лекарственного вещества обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопролола в плазме крови в течение суток, чем даже многократный прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата. Поэтому при лечении АГ метопролола сукцинатом достигается стабильный антигипертензивный эффект на протяжении суток при однократном приеме, без избыточно быстрого снижения и резких колебаний АД. Немаловажно, что прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола сукцината с замедленным высвобождением, тогда как прием обычного метопролола во время еды повышает его биодоступность на 40%.

Эффективность метопролола сукцината с замедленным высвобождением доказана у пациентов с ИБС (со стабильной стенокардией и после инфаркта миокарда - ИМ). Метопролола сукцинат с замедленным высвобождением снижает количество приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине, повышает толерантность к физической нагрузке, в том числе по сравнению с обычным метопролола тартратом, снижает число эпизодов безболевой ишемии миокарда [7, 8]. Еще одним важным клиническим различием двух форм метопролола является наличие у метопролола сукцината антиатеросклеротического эффекта. Метопролола сукцинат - единственный β-блокатор, эффективность которого по торможению процессов атерослероза продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях [9]. В исследовании BCAPS у 800 пациентов с признаками атеросклеротического поражения сонных артерий сравнили влияние лечения метопролола сукцинатом замедленного высвобождения в низкой дозе (25 мг 1 раз в сутки) и плацебо на прогрессирование утолщения интимы-медии сонных артерий и случаи ИМ и МИ [10]. Через 1,5 и 3 года лечения отмечено достоверно более медленное увеличение толщины интимы-медии (ТИМ) сонных артерий в группе метопролола сукцината по сравнению с плацебо независимо от уровня общего холестерина, что сопровождалось закономерно более низкой частотой сердечно-сосудистых событий (ИМ и МИ) и смерти от них в группе метопролола по сравнению с плацебо. В другом исследовании (ELVA) доказан дополнительный антиатеросклеротический эффект метопролола сукцината (100 мг/сут) по сравнению с плацебо у пациентов с гиперхолестеринемией, получавших терапию статинами. В обеих группах зафиксированы одинаковые уровни общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности на протяжении всего исследования. Однако через 1 год в группе метопролола сукцината обнаружено уменьшение ТИМ сонных артерий, тогда как в группе плацебо она не изменилась (p=0,03). Через 3 года в группе метопролола по-прежнему отмечалась более низкая по сравнению с исходными данными ТИМ, тогда как в контрольной группе она увеличилась, что свидетельствует о прогрессировании атеросклеротического процесса в сонных артериях [11].

Таким образом, наличие выраженного антигипертензивного и антиангинального эффектов, а также положительное влияние на прогноз по-прежнему выводят БАБ на ведущие позиции при лечении больных АГ в сочетании с ИБС, перенесенным ИМ, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и тахиаритмиями. Также они являются препаратами выбора у больных АГ с глаукомой и при беременности. Однако при выборе комбинации БАБ с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, карведилола или бисопролола с гидрохлортиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут или индапамидом и избегать назначения этой комбинации больным с МС или СД.

Тиазидные и тиазидоподобные (индапамид) диуретики также сохранили свои позиции в пересмотре Рекомендаций по диагностике и лечению АГ 2008 г. Они являются препаратами первого выбора у больных АГ с ХСН, и у пожилых больных, особенно при изолированной систолической артериальной гипертонии. Особого внимания заслуживает индапамид ретард (Арифон ретард), который в разных исследованиях достоверно снижал риск развития инсульта [12], а по результатам недавно завершившегося исследования HYVET индапамид ретард достоверно уменьшал общую смертность и риск развития ССО у лиц старше 80 лет [13].

Индапамид в настоящее время выпускается в двух дозировках - 1,5 и 2,5 мг в таблетке. Индапамид ретард (Арифон ретард) существенно отличается от обычного индапамида и представляет собой таблетку с контролируемым высвобождением, которая была разработана с целью улучшения эффективности и переносимости препарата в соответствии с требованиями международных рекомендаций. Равномерное контролируемое высвобождение действующего компонента в желудочно-кишечном тракте при применении ретардной формы препарата осуществляется за счет гидрофильного матрикса. Использование этой инновационной технологии позволило снизить дозу с 2,5 до 1,5 мг при сохранении высокой эффективности препарата. Уменьшенная доза и контролируемое высвобождение обеспечивают постоянную концентрацию активного вещества в крови и возможность приема препарата 1 раз в сутки. Индапамид ретард благодаря низкой дозе и контролируемому высвобождению не влияет на уровень глюкозы и липидов в плазме крови и поэтому безопасен как для больных СД 2 типа, так и для больных с ожирением. В то время как длительный прием тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид в дозе более 25 мг/сут) часто вызывает нарушение метаболических параметров - уровней глюкозы, липидов и т.д., и может запускать один из механизмов развития сахарного диабета 2 типа. Также доказано, что прием обычных диуретиков может приводить к снижению концентрации калия в крови, что часто проявляется развитием судорог в икроножных мышцах и развитием аритмий. При лечении индапамидом ретард риск гипокалиемии сведен к минимуму благодаря уникальной лекарственной форме препарата и низкой дозе.

По данным международного исследования LIVE, индапамид ретард эффективно снижает толщину сердечной стенки. В международном исследовании NESTOR было показано, что при назначении Арифона ретард у пациентов с СД 2 типа улучшается функция почек - на 35% снижается выделение белка с мочой. В нашем Российском исследовании МИНОТАВР, при назначении Арифона ретард больным с АГ на фоне метаболического синдрома, наблюдался эффективный контроль АД при отсутствии влияния на метаболические параметры. Именно благодаря доказанным свойствам Арифон ретард был выбран независимыми экспертами в качестве основного препарата для исследования HYVET.

Исследование HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) - это крупнейшее (3845 человек) клиническое исследование у больных АГ старше 80 лет. В нем сравнивали влияние лечения индапамидом ретард 1,5 мг в виде монотерапии и в комбинации с периндоприлом (2-4 мг/сут) и плацебо на частоту инсультов и общую смертность, а также оценивали соотношение риска и пользы при лечении этих больных. Проведенные ранее исследования позволяли предполагать, что хотя снижение АД у больных старше 80 лет снижает частоту инсультов, смертность при этом не уменьшается, а иногда даже возрастает. Например, в метаанализе INDANA сопоставлялись возможный риск и польза от лечения АГ у пациентов старше 80 лет. В него были включены подгруппы пожилых пациентов с АГ из 7 крупных исследований с участием 5-ти основных классов препаратов. Метаанализ INDANA показал, что снижение частоты инсультов на 36% у пациентов старше 80 лет сопровождалось повышением общей смертности на 14% [14].

В исследовании HYVET лечение индапамидом ретард привело к снижению АД на 29,5/12,9 мм рт. ст. и уменьшению риска фатального инсульта на 39% (p=0,05); фатальной и нефатальной сердечной недостаточности на 64%(p<0,001) (см. рисунок), частоты развития сердечнососудистых событий на 34% (p<0,001), и впервые была показана возможность умеренного снижения общей смертности на 21% (p=0,02) в этой группе пациентов. Снижение общей смертности на фоне терапии индапамидом ретард в исследовании HYVET стало основной причиной досрочного завершения исследования. Результаты этого исследования отражены и в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ: "У лиц старше 80 лет антигипертензивная терапия индапамидом ретард достоверно уменьшает общую смертность и риск развития ССО. Поэтому у больных АГ в возрасте 80 лет и старше необходимость проведения эффективной антигипертензивной терапии не вызывает сомнений" [1]. До сих пор было очень мало оснований для лечения АГ у пациентов старше 80 лет, так как лечение АГ в этом возрасте снижало частоту сердечно-сосудистых событий, но увеличивало риск общей смертности. Исследование HYVET расширило границы клинически доказанных преимуществ от лечения АГ у пациентов старше 80 лет, и предложило оптимальный режим терапии для таких больных. Индапамид ретард в настоящее время - единственный антигипертензивный препарат с доказанной эффективностью для лечения АГ у пациентов в возрасте 80 лет и старше [13]. Таким образом, на сегодняшний день индапамид ретард является эффективным и безопасным диуретиком, который способен снизить риск тяжелых осложнений и продлить жизнь пациентам даже в возрасте старше 80 лет. Полученные данные не могут быть экстраполированы на другие препараты класса диуретиков.

Таблица 5. Преимущественные показания к назначению разных групп АГП

Примечание. ЛЖ - левый желудочек.

В заключение следует подчеркнуть, что новые Российские рекомендации подготовлены медицинской общественностью - РМОАГ и ВНОК в тесном содружестве с органами власти - организаторами здравоохранения. Этот документ вобрал в себя самые последние научные достижения и богатый опыт по оптимальной тактике ведения пациентов с самым распространенным заболеванием - АГ. Рекомендации подготовлены в первую очередь для практикующих врачей первичного звена здравоохранения, так как от них зависит судьба основной части пациентов с АГ. Внедрение в широкую практику современных знаний об АГ, безусловно, должно способствовать повышению эффективности диагностики и лечения АГ в Российской Федерации.

Литература

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Кардиоваск. тер. и проф. Прил. 2.2008; 7 (6).
2. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines/or the management of arterial hypertension.]Hypertension 2007; 25:1105-87.
3. Task Force Members, Lopez-Sendon], Swedberg K, McMurray ] et al. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart]2004; 25: 1341-62.
4. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the swidish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 19991; 338:1281-5.
5. Olsson G, Tuomilehto], Berglund G et al. Primary prevention of sudden cardiovascular death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY study Am] Hypertens 1991; 4:151-8.
6. Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM et al. Beta blockers for hypertension. Cochrane Database Review 2007; 1: CD002003.
7. Egstrup et al. The antianginal efficacy and tolerability of controlled-release metoprolol once daily: a comparison with conventional metoprolol tablets twice daily. ] Clin Pharmacol 1988; 33.
8. Остроумова ОД, Рыкова АМ. и др. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца: фокус на β-блокаторы. Consilium Medicum 2007;9 (5).
9. Frishman WH. Postinfarction survival: role ofbeta-adrenic blocade, in Fuster V (ed): Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia, Lippencott 1996:1205-14.
10. Omvik P et al. Equal efficacy and improved tolerability with 50 mg controlled-release metoprolol compared with 100 mg conventional metoprolol in hypertensive patients. Am] Ther 1994; 1: 65-73.
11. Wiklund O, Hulthe ], Wikstrand ] et al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. Stroke 2002; 33:572-7.
12. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Clin Med] 1995; 108 (9): 710-7.
13. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. The HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl]Med 2008; 358 (18): 1887-98.
14. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel ]P et al; the NDANA Group. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999; 353 (9155): 793-6. 15. Messerli FH, Mancia G, Conti CR et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006; 144 (12): 884-93.

Комментарии