Клиническое обоснование применения фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином при артериальной гипертонии

Р.И.Стрюк
ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава РФ

Артериальную гипертонию (АГ) в настоящее время рассматривают как величайшую неинфекционную пандемию, являющуюся важнейшим фактором риска (ФР) развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта и определяющую высокую смертность в индустриально развитых странах, в том числе и России. По данным официальной статистики, АГ регистрируется у 25-40% населения, и, по некоторым прогнозам, ее распространенность в ближайшие годы будет возрастать во всем мире [1, 2].

В исследовании, проведенном Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2009 г., было обнаружено, что АГ является лидирующим во всем мире ФР смерти, превосходя в этом табакокурение, гипергликемию, низкую физическую активность и ожирение [3]. Вместе с тем правильная организация и адекватное выполнение профилактических и лечебных мероприятий, как отмечают эксперты ВОЗ, оказывают благоприятное воздействие на данный модифицируемый ФР сердечно-сосудистых осложнений, поскольку уровень артериального давления (АД) рассматривается как весомая составляющая системы стратификации общего (суммарного) сердечно-сосудистого риска. Однако целевых уровней АД в нашей стране достигают не более 20% больных, что во многом связано с нерациональным выбором лекарственных средств, ошибками в выборе дозирования, недостаточным использованием приоритетных комбинаций препаратов [4]. В Европе эти цифры отличаются не намного - 60-81% пациентов с АГ, получающие антигипертензивную терапию, не достигают целевых значений АД<140/90 мм рт. ст. [5].

Как изложено в отечественных и Европейских рекомендациях, целью лечения пациентов с АГ является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности, лечение пациента с АГ должно быть комплексным, непрерывным, и стратегию лечения определяют с нескольких важнейших позиций:

• модификация образа жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, ограничение потребления соли, умеренные физические нагрузки, снижение массы тела);
• рациональная фармакотерапия с учетом возраста, пола, этнической принадлежности, ФР и степени поражения органов-мишеней.

Эффективная комбинированная терапия должна отвечать определенным требованиям. Механизм действия применяемых комбинаций должен быть взаимодополняющим, при этом используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм в сравнении с каждым медикаментом в отдельности. Кроме того, препараты, составляющие комбинацию, должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры, т.е. быть метаболически нейтральными [11].

Рациональными комбинациями антигипертензивных препаратов (АГП), как считают исследователи и доказала клиническая практика, являются [12]:

• ИАПФ + АК;
• ИАПФ + тиазидные диуретики (ТД);
• БРА + ТД;
• БРА + АК;
• ТД + БАБ;
• ТД + АК;
• БАБ +АК.

Комбинация двух АГП представлена в препарате Конкор АМ, который является сочетанием высокоселективного БАБ бисопролола и дигидропиридинового АК амлодипина. Препарат выпускается в следующих дозировках бисопролола/амлодипина: 5/5 мг, 10/5 мг, 5/10 мги 10/10 мг и назначается по 1 таблетке в день в тех же дозах компонентов, которые пациент получал ранее в свободной комбинации (т.е. как препарат для замены).

Обоснованием такой комбинации служит тот факт, что в состав Конкора АМ входят препараты 1-го ряда, рекомендованные для лечения АГ. Так, широко применяемые уже более 40 лет для лечения АГ БАБ рекомендуют назначать также пациентам со стенокардией, безболевой ишемией миокарда, тахиаритмией, после перенесенного инфаркта миокарда, с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка, и важным моментом является их применение у беременных с АГ. Механизм антиишемического действия БАБ связан со снижением потребности миокарда в кислороде и улучшением его перфузии в фазу диастолы. Препараты этой группы, воздействуя на ß₁-адрено-рецепторы сердца, вызывают урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение силы сокращений миокарда (отрицательный хронотропный и инотропный эффекты), что приводит к существенному уменьшению потребности миокарда в кислороде. Поскольку поступление крови в коронарные артерии происходит в фазу диастолы, урежение ЧСС и удлинение диастолы способствуют улучшению перфузии миокарда. Наряду с этим БАБ уменьшают автоматизм предсердий и желудочков, замедляют атриовентрикулярную проводимость, благодаря чему оказывают антиаритмическое действие. Однако следует помнить, что препараты этой группы противопоказаны при обструктивных заболеваниях легких, заболеваниях периферических сосудов, брадикардии и атриовентрикулярных блокадах, так как они могут усугублять имеющиеся негативные проявления этих состояний.

Важнейшей характеристикой препаратов этой группы является степень их кардиоселективности. Селективные БАБ преимущественно воздействуют на ß₁-адренорецепторы сердца и в меньшей степени связываются с ß₂-адренорецепторами сосудов. Так, степень кардиоселективности (влияние на ß₂/ß₁- адренорецепторы) у одного из старейших БАБ атенолола равна 1:35, у метопролола - 1:20, у бисопролола - 1:75, в то время как у неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8:1. Степень влияния БАБ на рецепторы сосудов имеет важное клиническое значение. Известно, что катехоламины могут оказывать как сосудосуживающее (через α-адренорецепторы), так и сосудорасширяющее (через ß₂-адренорецепторы) воздействие на периферические артерии. В условиях, когда ß₂-адренорецепторы заблокированы, облегчается вазоконстрикторный эффект катехоламинов, опосредуемый через α-адренорецепторы. Таким образом, чем меньше кардиоселективность БАБ, тем в большей степени заблокированы ß₂-адренорецепторы и тем более выражен вазоконстрикторный эффект, что проявляется повышением периферического сосудистого сопротивления, с которым связывают неблагоприятные метаболические эффекты БАБ. В частности, вследствие уменьшения интенсивности кровотока в скелетных мышцах происходит снижение утилизации глюкозы и развивается инсулинорезистентность. Синдром инсулинорезистентности проявляется рядом других неблагоприятных метаболических эффектов: снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемией, снижением толерантности к глюкозе, в ряде случаев гиперурикемией. Выраженность неблагоприятного влияния БАБ на метаболические ФР тем меньше, чем больше кардиоселективность назначаемого препарата.

Интересные данные были получены W.Elliott и соавт., опубликовавшими в журнале «Lancet» результаты метаанализа 22 рандомизированных клинических исследований у 143 153 больных АГ без признаков сахарного диабета при включении в исследование, в котором было показано, что при назначении БАБ риск развития новых случаев сахарного диабета выше, чем при назначении других АГП и плацебо, но ниже, чем в группе диуретиков [13]. Совсем недавно, в 2008 г., опубликованы результаты крупного метаанализа (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist's Collaboration), в котором были проанализированы результаты 31 исследования, общее число пациентов составило более 190 тыс. Одной из целей этого метаанализа стало сравнение действия разных групп АГП у пациентов с АГ разного возраста. В этом метаанализе не было получено различий по влиянию БАБ и ИАПФ или АК на вероятность осложнений АГ как у пожилых больных (старше 65 лет), так и у больных более молодого возраста [14].

АК или блокаторы медленных кальциевых каналов прочно удерживают лидирующее место в терапии ССЗ с 60-х годов XX в., когда был синтезирован первый препарат из группы фенилалкиламинов - верапамил, у которого A.Fleckenstein обнаружил отрицательный инотропный эффект. В проведенной серии опытов было продемонстрировано блокирование верапамилом возбуждения, вызванного притоком кальция по специфическим каналам внутрь кардиомиоцитов, что приводило к вазодилатирующему эффекту [15]. Позже были синтезированы нифедипин (1966 г.) и дилтиазем (1971 г.), обладающий, как и верапамил, отрицательным инотропным и хронотропным эффектами.

АК неоднородны по химической структуре, электрофизиологическим свойствам, фармакологическим эффектам и клиническому применению. Общим свойством всех АК является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. Основной механизм действия препаратов этой группы заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca²⁺ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии, периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие. Спектр фармакологической активности АК включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV-проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний. Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство АК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень, биодоступность их очень вариабельна. Исключение составляют исрадипин, фелодипин и амлодипин, которые медленно всасываются и обеспечивают длительный (24 ч и более) эффект. Гипотензивный эффект дигидропиридиновых АК, одним из представителей которых является амлодипин, входящий в состав Конкора АМ, обусловлен периферической вазодилатацией и снижением вследствие этого периферического сосудистого сопротивления. Снижение же АД и уменьшение постнагрузки в свою очередь сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект препаратов этой группы сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению периферического сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Важным является то, что эти препараты снижают АД пропорционально дозе; в терапевтических дозах дигидропиридиновые АК незначительно влияют на нормальное АД и не вызывают ортостатической гипотензии.

Побочные эффекты дигидропиридинов обусловлены чрезмерной вазодилатацией и активацией в ответ на это симпатикоадреналовой системы, проявлением чего являются головная боль, головокружение, покраснение кожи лица, ощущение жара, рефлекторная тахикардия, менее выраженные при приеме амлодипина. Хорошо известно, что высокая ЧСС в покое является значимым ФР развития ССЗ и смерти от любой причины у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с АГ, причем у последних в целом ЧСС в покое выше, чем у похожих по характеристикам нормотензивных пациентов. И наоборот, низкая ЧСС в покое ассоциируется с меньшим риском развития ишемической болезни сердца и внезапной смерти. Вместе с тем сочетание в 1 таблетке 2 препаратов, разнонаправленно влияющих на ЧСС, оказывает благоприятное воздействие, нивелируя потенциальный риск как брадикардии (при приеме бисопролола), так и тахикардии (воздействие амлодипина).

Таким образом, применение современных комбинированных АГП, в частности фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином (Конкор АМ), значительно расширяет возможности активного влияния на уровень АД и снижения сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.

Список использованной литературы

1. Оганов РГ. Развитие профилактической кардиологии в России. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2004; 3 (3) ч.1: 10-4.
2. Haller H. Effective management of hypertension with dihydro-pyridine calcium channel blocker-based combination therapy in patients at high cardiovascular risk. Int J Clin Pract 2008; 62 (5): 781-90.
3. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. World Health Organisation 2009; ISBN97892 4 156387 1.
4. Шальнова СА, Баланова ЮА, Константинов ВВ. и др. Артериальная гипертензия:распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4:45-50.
5. Wolf-Maier K et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43:10-7.
6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010; 3:3-26.
7. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009; 27:2121-58.
8. Обновление Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии: анализ Европейского общества гипертензии. Артериальная гипертензия. 2010; 1:4-42.
9. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2805-16.
10. Dahlof B, Devereux R Kjeldsen S. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized study against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
11. Садовникова ИИ. Комбинированная терапия при гипертонической болезни: нелегкие ответы на простые вопросы. РМЖ. 2008; 17:496-500.
12. Mancia G, Grassi. Combination treatment of hypertension. High Blood Pressure 1994; 5:5-7.
13. Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trial of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet2007; 369:201-7.
14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and ounger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336:1121 -3.
15. Fleckenstein A, Tritthard H, Fleckenstein B et al. Pflugers Arch Physiol 1969; 307:25.