Влияние кларитромицина на реологические свойства носовой слизи у больных хроническим синуситом

YUICHI МАJIMA, MD Tsu. JAPAN TAE-HOON JINN, MD SEOUL, KOREA CHAE-SEO RHEE, MD SEOUL. KOREA SHINOBU ARIMA, MD Tsu. JAPAN YANG-GI MIN, MD SEOUL. KOREA НА-WON JUNG, M SEOUL. KOREA YASUO SAKAKURA, MD Tsu.JAPAN

Макролидам, помимо бактерицидного, свойствен ряд других свойств. Для изучения влияния перорального кларитромицина на реологические свойства слизи, у 18 больных хроническим синуситом изучили адгезивность, вязко-эластичность и пропорцию солидных (т.е., твердых) компонентов в носовой слизи до и после 4-недельного курса лечения кларитромицином. После курса антибиотикотерапии отмечали увеличение адгезивности и пропорции солидных компонентов в носовой слизи - с 26.5 ± 12.2 мм до 40.2 ± 18.7 мм и с 7.86% ± 3.47% до 13.90% ±3.67% (p <0.05), соответственно. Соотношение вязкость/эластичность, наоборот, уменьшилось. Полученные данные свидетельствуют, что лечение кларитромицином моделирует реологические свойства носовой слизи у больных хроническим синуситом. Ключевые слова: хронический синусит, кларитромицин, эластичность, носовая слизь, адгезивность, вязкость.

Введение

Макролиды эффективны в лечении и профилактике респираторных инфекций, включая синусит. ¹ Показано снижение количества мокроты и назального секрета под действием макролидов. ²³ , и в частности, подавление секреции глюкоконъюгата в респираторном эпителии под действием эритромицина. ⁴ Клинические эффекты макролидов, наряду с бактерицидным эффектом, определяются их противовоспалительным действием и подавлением секреции. Высказано предположение, что пероральные макролиды изменяют реологические свойства мокроты при хронических инфекционных заболеваниях нижних дыхательных путей. ² Целью этого исследования было изучение действия кларитромицина (КМ) на реологические свойства носовой слизи, в том числе - адгезивности, и вязкости и эластичности и пропорции солидного компонента в составе слизи.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под хроническим синуситом в этом исследовании подразумевают персистирование симптомов синусита не менее 8 недель, либо не менее 4 острых эпизодов синусита в год продолжительностью не менее 10 дней каждый, в ассоциации с характерными рентгенологическими изменениями (по данным КТ), выявляемыми через 4 недели после лечения при отсутствии обострения. ⁵ В исследование (ноябрь 96 - февраль 97 гг.) включены пациенты 16-58 лет (ср. 30.2 года), 7 женщин и 11 мужчин, без анамнеза аллергических заболеваний и с отрицательными кожными и радиоаллергосорбентными результатами тестов на аллергены, без хирургического вмешательства в анамнезе.

Пациенты получали кларитромицин в суточной дозе 500 мг в течение 4 недель, никакие сопутствующие препараты не допускались. Образцы назальной слизи брали из каждой ноздри отдельно методом аспирации - до и после лечения КМ, замораживали при -70°C для дальнейших реологических исследований.

Адгезивность слизи измеряли с помощью филансеметра (Sefam, Vandoeuvre-Les-Nancy, France) при температуре 22°C- 25°C и влажности 30-3%.,6 в образцах объемом 15 мкл, при скорости растяжения 10 мм/с. Электрический сигнал прерывали в момент разрыва растянутой нити слизи, регистрируя адгезивность. Измерения проводили до получения 3 результатов, отличающихся не более, чем на 15%. Значение определяли как среднее арифметическое трех измерений.

Вязкость и эластичность образца слизи 0.3 мл измеряли с помощью реометра с контролируемой скоростью сдвига (Nippon Rheology Equipment Inc, Chiba, Japan), по степени деформации верхушки образца на вибрирующей плашке с заданной угловой скоростью (измеряется в радианах в сек.; 1 рад/с = 0.16 Гц) и крутящим моментом М (N-m). Динамическую вязкость (ή)') и эластичность (G') носовой слизи определяли по формулам: "(ή)') = 3Mf/2πR³v", "(G) =2F/πR²" (где R - радиус конуса в см, f - угол между конусом и поверхностью плашки (в рад), F - значение осевой нагрузки (в паскалях). Измерения проводили при температуре 25°C. Для измерения массы сухого и влажного образца свыше 20 мг использовали микровесы с целью определения пропорции солидного компонента в составе слизи (%SC). ⁷

Все значения определялись как среднее ± 1 стандартное отклонение (среднеквадратичная ошибка). Для статистической обработки результатов применили знаково-ранговый критерий Вилкоксона. Статистически значимым считали значение p <0 .05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средние значения адгезивности образцов слизи из правой и левой ноздри до начала антибиотикотерапии составили 24.6 ±10.1 мм и 28.6 ± 14.2 мм, соответственно. Лечение КМ в течение 4 недель результировало в значительное увеличение адгезивности до значений 42.7 ± 20.9 мм и 37.4 ± 16.0 мм, соответственно (p <0.05). Адгезивность 34 образцов слизи из обеих ноздрей одновременно после 4 -недельного лечения CAM также увеличилась с 26.5 ± 12.2 мм до 40.2 ± 18.7 мм (p <0.05; Рис. 1).

Рисунок I. Адгезивность носовой слизи до и после лечения кларитромицином Значения параметра после курса лечения значительно выше, чем исходные (p <0 .05; n=34).

Вязкоэластичные свойства носовой слизи были изучены только у 5 пациентов ввиду малого количества слизи для этого вида исследования на фоне антибиотикотерапии. Во всех образцах отмечали снижение значения соотношения вязкость/эластичность (ή/G' при частоте 1 Гц) после лечения КМ, с 0.035 ± 0.005 до 0.029 ± 0.006 (без статистического анализа, Рис 2).

Рисунок 2. Соотношение параметров вязкости и эластичности ή'/G' носовой слизи до и после лечения кларитромицином. После лечения значение соотношения увеличилось во всех исследованных образцах.

Значение %SC (пропорции солидного компонента) слизи в образцах из правой и левой ноздри до и после лечения КМ варьировало от 1.89% до 13.79% и от 7.79% до 22.22%, соответственно. Лечение КМ сопровождалось значительным увеличением значения %SC, с 7.86% ± 3.47% до 13.90% ± 3.67% (Рисунок 3).

Рисунок 3. Пропорция солидного содержимого (%SC) в носовой слизи до и после лечения кларитромицином. Значения этого параметра выше увеличены во всех образцах после лечения (p<0.05; n = 18).

ОБСУЖДЕНИЕ

Адгезивность - это свойство слизи к нитеобразованию под влиянием широко-амплитудной эластической деформации. Значение параметра адгезивности дает информацию о внутренней силе сцепления, т.е. по сути - информацию о содержании в слизи мукогликопротеинов, степени меж- и внутримолекулярных перекрестных связей, о которых зависит адгезивность. ^7,9 Значительная вариабельность параметра потребовала в среднем по 5 измерений на каждый образец для получения значений, отличающихся в пределах 15%.

Низкая адгезивность характерна для недостаточно полимеризованной слизи (как при бронхорее) или для слизи с большим количеством перекрестных связей (как при гнойной мокроте). ⁸

Значение адгезивности лягушачьей слизи (аналог эталона нормальной респираторной слизи) составляет 57.3 ±17.1 мм. ⁸ В данном исследовании адгезивность слизи при хроническом синусите составила 26.5 ± 12.2 мм, т.е., ниже параметров слизи здорового человека, но выше значений 5-15 мм при гнойном рините по данным другого исследования¹⁰, что объясняется преимущественно слизистым или гнойно-слизистым характером секрета у обследованных пациентов.

Считается, что адгезивность от 50 мм и выше при скорости растяжения10 мм/с является наилучшим реологическим показателем для оптимального механического сцепления слизи и ресничек. ⁸ По результатам исследования лечение КM способствовало значительному увеличению адгезивности, приближая ее значение к оптимальному для осуществления мукоцилиарного клиренса. Это эффект макролидов заявляется впервые. Замедление мукоцилиарного клиренса характерно для хронического синусита и может быть обусловлено нарушением взаимодействия слизи и цилиарной активности, ¹² а также нарушением реологических свойств носовой слизи . ¹³Результаты исследования свидетельствуют, что увеличение адгезивности слизи после лечения КМ улучшает мукоцилаиарный клиренс при хроническом синусите. Nishi et al наблюдали улучшение сниженного мукоцилиарного клиренса после 4 недель терапии КМ при синобронхиальном синдроме. Т.о., прокомментированные данные обосновывают назначение КМ при хроническом синусите и синобронхиальном синдроме для улучшения мукоцилиарного клиренса.

Динамичные изменения вязко-эластичных свойств носовой слизи сводятся к снижению вязкости и увеличению эластичности с увеличением частоты колебаний, что свидетельствует о гелеобразной природе слизи респираторного тракта (носовой¹⁵, трахеобронхиальной ^l4). Мерцание ресничек эпителия в носовой полости носит циклический характер, с быстрым эффективным ударом и медленным обратным ходом (с частотой примерно 10 Гц). Эффективная частота сдвига слизи ресничками in vivo может колебаться от 1 до 3 Гц, в исследовании использовали частоту 1 ГЦ . ¹⁶

По результатам измерений в данном исследовании (у 5 пациентов, без статистической обработки) лечение КМ способствовало снижению соотношения вязкость/эластичность носовой слизи (Рисунок 2). Соотношение ή'/G' можно интерпретировать как "время релаксации" тангенса S. ¹⁴ Ввиду обратной связи между соотношением ή'/G' и скоростью мукоцилиарного переноса ¹⁴, полученные результаты свидетельствуют, что после лечения КМ реснички начинают более эффективно продвигать слизь.

.Т.о., результаты изучения реологических свойств - адгезивности и вязко-эластичности четко демонстрируют, что системное лечение КМ улучшает патологически измененные реологические свойства носовой слизи, оптимизируя условия для мукоцилиарного клиренса у больных хроническим синуситом.

Увеличение пропорции солидного компонента (%SC) в носовой слизи после лечения КМ может быть обусловлено снижением продукции воды и/или увеличением секреции мукогликопротеина.

Пероральное лечение КМ способствует снижению количества мокроты и слизи и улучшению симптомов у больных с синобронхиальным синдромом . ³ Показано также, что макролиды подавляют секрецию глюкоконъюгата эпителием дыхательных путей⁴, а также секрецию воды по направлению к просвету. 17 Т.о., увеличение %SC после лечения КМ обусловлено скорее снижением продукции воды, нежели увеличением секреции мукогликопротеина.

В заключение, пероральное лечение КМ больных хронических синуситом увеличивает содержание солидного компонента (%SC) и адгезивность носовой слизи. Кроме этого, КМ снижает значение соотношения вязкость/эластичность, что способствует восстановлению реологических свойств слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс у больных хроническим синуситом.

REFERENCES

1. Ichimura K, Sliimazaki Y, Ishibashi T, Higo R. Effect of new macrolide roxithromycin upon nasal polyps associated with chronic sinusitis. Auris Nasus Larynx 1996;23:48-56.
2. Tamaoki J, Takeyama K, Tagaya E, Konna K. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheologic properties in chronic respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1668-90.
3. Nishi K, Mizuguchi M, Tachibaua H. et al. Effect of clarithromycin on symptoms and mucociliary transport in patients with sino-bronchial syndrome. Nippon Kyobu Shikkan Oakkai Zasshi 1995;33:1392-400.
4. Ooswanii SK, Kivity S, Marom Z. Erythromycin inhibits respiratory glycoconjugate secretion from human airways in vivo. Am Rev Respir Dis 1990;141:72-8.
5. Lund VJ, Kennedy DW, eds. Quantification for staging sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 1995;104(suppl I67):17-20.
6. Zahin JM, Puchelle E, Duvivier C, Didelon J. Spinability ^f-№sptfatofy-mueous.- YaJidatian~of-a new appafa"s~the~Fi- laneemeter, Bull Eur Physiopathol Respir 1986;22:609-13.
7. Rubin BK, Ramirez O, Zayas JG, Finegan B, King M. Collection and analysis of respiratory mucus from subjects wiih-out lung disease. Am Rev Respir Dis 1990;141:1040-3.
8. Puchelle E, Zahm JM, Duvivier С Spinability of bronchial mucus. Relaiionship with viscoelasticity and mucous transport properties. Biorheology 1983:20:239-49.
9. Puchelle E, Zahin JM, Jacquot J, Pierrot D. Effect of air way humidity on spinability and transport capacity of canine airway secretions. Biorheology 1989;26:315-22.
10. Passali D, Bellussi L, Lauriello M. The rheological char-acterisiics of nasal mucus in patients with rhinitis. Eur Arch Otorhinolaryngol 1995;252:348-52.
11. Sakakura Y, Ukai K, Majima Y, Murai S. Harada T, Mi-yoshi Y. Nasal mucociliary clearance under various conditions. Acta Otolaryngol (Stockh) 1983;96:167-73.
12. Majima Y, Sakakura Y, Matsuliara T, Miyoshi Y. Possible mechanism of reduction of nasal mucociliary clearance in chronic sinusitis. Clin Otolaryngol 1986;11:55-60.
13. Majima Y, Hirata K, Tacheuchi K, Haliori M, Sakakura Y. Effects of orally administrated drugs on dynamic viscoelasticity of human nasal mucus. Am Rev Respir Dis 1990;141:79-83.
14. King M. Interaction between mechanical properties of mucus and mucociliary transport: effect of pharmacologic interactions. Biorheology 1979;16:57-6.
15. Majima Y, Sakakura Y, Hattori M, Hirala K. Rheolofiic properties of nasal mucus from patients with chronic sinusitis. Am J Rhinol 1993;7:217-21.
16. Widtlicombe JG, Wells UM. Airway secretions. In: Proctor FD, Andersen IB, eds. The nose: upper airway physiology and the atmospheric environment. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier Biomedical Press, 1982:215-44,
17. Tainaoki J, Isono K, Sakai N, Kanemura T, Konno K. Erythromycin inhibits CI secretion across canine tracheal epithelial cells. Eur Respir J 1992;5:234-8

Комментарии