Фторхинолоны: Антимикробное действие

Комментарии

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

АНТИМИКРОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антимикробная активность

Все фторхинолоны являются препаратами широкого спектра антимикробного действия, включающего бактерии (аэробные и анаэробные - грамположительные и грамотрицательные), микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии, некоторые простейшие. В табл. 3 представлено в общем виде разделение микроорганизмов в зависимости от их чувствительности к фторхинолонам. Следует отметить, что в ряде случаев наблюдаются значительные колебания в чувствительности в зависимости от свойств штамма микробов и свойств фторхинолонов. В табл. 4 представлены сводные данные по активности in vitro некоторых ранних фторхинолонов в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов и анаэробов.

Фторхинолоны обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий (наиболее выраженное действие в большинстве случаев оказывает ципрофлоксацин). Установлена высокая активность препаратов в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая множественнорезистентные штаммы; часто они бывают более активны in vitro, чем аминогликозиды и цефалоспорины. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и N.meningitidis; значительно менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejunii, M.catarrhalis, Legionella spp. и др.), в том числе на H.influenzae, включая продуцирующие бета-лактамазу. P.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам (наиболее активен ципроф-локсацин). B.cepacia, S.maltophilia, P.stutzeri менее чувствительны к препаратам, a P.pseudomallei обычно устойчива.

Таблица 3.
Чувствительность микроорганизмов к фторхинолонам [7]

Чувствительные (высокочувствительные, чувствительные, умеренно чувствительные): МП 4 мг/л и ниже

Устойчивые:
МП 4-32 мг/л

Высокоустойчивые:
МП > 32 мг/л


Acinetobacter spp.
Bacteroides spp.*
Bordetella spp.
Branhamella spp.
Brucella spp.
Campy lobacter spp.
Chlamydia spp. Citrobacter spp. Clostridium spp.*
E.aerogenes
E. cloacae
E.coli
Enterococcus spp.

Fusobacterium spp.
Gardnerella spp.
H.ducreyi
H.influenzae
Klebsiella spp.
Legionella spp.
Listeria spp.
Mycobacterium (tuberculosis, быстрорастущие, leprae)
Mycoplasma spp.

N.gonorrhoeae
N.meningitidis
P.aeruginosa
Proteus spp.
Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Salmonella spp.
Serratia spp.
Shigella spp.
S.pneumoniae
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
V.cholerae
Yersinia spp.

Sacteroides spp.*
Clostridium difficile
Clostridium spp.*
Mycobacterium * (главным образом группы avium-intracellularae)

Вирусы
Грибы
Простейшие (большинство)
Трепонемы

* Наиболее существенные различия в чувствительности штаммов в зависимости от химического строения фторхинолонов касаются Streptococcus spp. (в том числе S.pneumoniae), Clostridium spp., Bacteroides spp., Mycobacterium spp. Показана активность фторхинолонов в отношении некоторых представителей риккетсий, боррелии, лептоспир, плазмодий малярии, лямблий.

Таблица 4.
Антимикробная активность in vitro (МПК90, мг/л) фторхинолонов [7, 9, 11,40,42,45,55,62]

Микроорганизмы

Ципро-
флоксацин

Норфлок-
сацин

Офлок-
сацин

Пефлок-
сацин

Ломефлок-
сацин

Спарфлок-
сацин

Флерок-
сацин

Грамотрицательные бактерии

Acinetobacter spp.

0,5-4

3-8

0,25-1

2

1-4

<0,25-2

C.freundii

0,03

0,2

0,5

0,25

<0,25-3,13

0,06-1,56

C.jejuni

0,25

0,2

0,8

0,5

0,125-3,2

0,78-1

E.aerogenes

0,05

0,4

0,25

0,25-1

0,12-1

0,12-0,5

0,13-1

E. cloacae

0,12

0,1

1

1-2

0,25-2

0,25-6,25

E.coli

0,06-0,25

0,05-1

0,12-1

0,25-2

<0,12-2

<0,03-0,1

0,06-0,5

H.influenzae

0,02

0,06-0,2

0,05

0,06

0,06-0,25

0,008-0,06

<0,03-0,125

K.pneumoniae

0,05

0,2

0,25

0,25-1

0,2-2

0,06-0,5

0, 13-1, 56

Legionella spp.

0,5

2

0,25

1

<0,06

0,06

0,25

M.catarrhalis

003

0,25

0,12

0,25

0,25

0,01-0,12

0,13-0,39

M.morganii

0,03

0,06

0,12-0,8

0,25

<0,25-1

0,03-0,5

N. gonorrhoeas

0,004

0,06

0,05

0,06

0,03-0,12

0,008-0,01

0,03-0,13

N.meningitidis

0,01

0,01

0,015

0,03

<0,06

<0,03

P.aeruginosa

0,5-2

0,4-2

4

2-8

2-16

1,56-8

1-12,5

P.mirabilis

0,12

0,25

0,25

0,12-1

0,5-3,13

0,13-3,13

P.rettgeri

0,12

0,03-0,5

0,8

0,25

0,125

0,12-6,25

Pseudomonas spp

2

16

2

4

4-16

0,5-2

2-8

P.stuartii

0,12-2

0,5-4

2

2-4

0,5-4

0,5-4

P.vulgaris

0,03

0,06

0,06-0,8

0,25

0,125-2

0,12-0,5

Salmonella spp.

0,1

0,3

0,3

0,3

0,06-0,5

<0,06

0,06-0,25

Shigella spp.

0,1

0,3

0,2

0,3

0,06-2

<0,06

0,03-0,125

S.marcescens

0,12-0,4

0,2-0,5

0,5

1-4

0,5-12,5

0,5-8

0,25-12,5

S.typhi

0,1

0,3

0,3

0,3

0,5

0,05-0,06

0,06

Y.enterocolitica

0,01

0,1

0,09

0,1

0,12-1,6

0,06-0,12

Грамположительные кокки

S,aureus

1

2

0,5

1

1-2

0,06-0,25

0,25-1

Стрептококки фупп А, С

1-4

4

2

16

8

8-16

S.pneumoniae

1-4

16

2

8

2-16

0,25-1

8->16

Альфа- и негемолитические стрептококки

2-4

16

4

32

32

0,12-8

32

Энтерококки

2-8

8

4

8

8-16

0,25-4

8

Микобактерии

M.tuberculosis

<0,5

2

1

4

4

0,5

0,5-5

M.avium-intracellularae

2->12,5

>16

8-16

>5

>8

2-4

>8->10

Анаэробы

B.fragilis

4-16

32

8

32

8-64

6,25

32-50

В . melaninogenicus

4

32

2

16

8

4

B.urealyticus

0,06

0,25

0,12

0,5

0,5

0,25

Clostridium spp.

<0,25-32

64

2-32

64

8-64

0,5-4

16->128

Fusobacterium spp

4

16

4

32

8-16

16

16

Peptococcus spp.

2

8

4

8

8

8

Peptostreptococcus spp.

8

8

2

8

4-8

2

2-8

Хламидии и микоплазмы

Chlamydia trachomatis

0,25-2

0,5-8

0,5-4

0,01-0,06

Chlamydia pneumoniae

2

0,25-1

4

0,01-0,25

Mycoplasma pneumoniae

0,78-3,12

0,78-2

0,5-8

0,1-8

Mycoplasma hominis

0,5-2

0,5-2

2-8

0,01-0,06

Ureaplasma urealyticum

0,5-64

0,5-8

4-8

0,125-2

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. На стафилококки препараты оказывают примерно одинаковое действие. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. Только ципрофлоксацин и офлоксаиин активны в отношении большинства видов стрептококков (МПКдо - 2 мг/л и менее). S.pneumoniae и бета-гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам, чем альфа- и негемолитические стрептококки и энтерококки. В отношении грамположительных кокков (включая пневмококки) наиболее высокой активностью обладает спарфлоксаиин, на 1-3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторхинолонов.

Ципрофлоксацин обладает активностью в отношении различных микобактерий; другие препараты оказывают действие только на некоторые виды.

Фторхинолоны проявляют активность в отношении атипичных бактерий: хламидий, микоплазм, легионелл, в отношении которых наиболее активным является спарфлоксаиин.

Большинство анаэробов (за исключением B.urealyticus), резистентны или умеренно чувствительны к фторхинолонам.

Механизм действия

Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от других антимикробных препаратов. Мишенью действия фторхинолонов в микробной клетке являются два фермента из группы топоизомераз - топоизомераза II бактерий (ДНК-гираза) и топоизомераза IV. Ингибирование функции топоизомераз приводит к необратимым изменениям в микробной клетке и ее гибели (бактерицидный эффект). Следует подчеркнуть, что фторхинолоны, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма.

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают определенным постантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [3, 21, 22, 59, 62, 66].

Развитие резистентности

Резистентностъ бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно: одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам, возникают нечасто (10-9 – 10-11); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10-7. При отсутствии контакта препарата с микробной клеткой спонтанные мутанты нередко вновь становятся чувствительными.

В основном резистентность бактерий к фторхинолонам развивается по типу хромосомной и связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Уровень резистентности бывает более высоким при многоступенчатых мутациях. В этом случае резистентность развивается только в пределах класса хинолонов, и перекрестной резистентности к антимикробным препаратам других классов химических структур не развивается.

Другой механизм резистентности микробов к фторхинолонам связан с нарушением проницаемости внешней клеточной мембраны бактерий (в частности, с нарушением транспорта через пориновые каналы), в результате чего нарушается проникновение препарата в клетку. С другой стороны, резистентность может быть связана с активацией белков выброса, которые приводят к выведенир фторхинолонов из клетки. При развитии резистентности в результате нарушения транспортных систем клетки она может носить перекрестный характер с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды и др.), для которых также имеет значение нормальный транспорт в клетку или ускорение выведения из клетки.

Микроорганизмы с измененными ДНК-гиразой и нарушением транспортных систем клетки обладают истинной резистентностью к фторхинолонам [5].

Исследования последних лет свидетельствуют о появлении резистентных к фторхинолонам клинических штаммов микробов; частота выявления устойчивых штаммов увеличивается в зависимости от широты применения препаратов [15]. Отмечается перекрестная резистентность бактерий: микроорганизмы, устойчивые к фторхинолонам, могутбыть резистентны к другим антибактериальным препаратам, включая бета-лактамы [35]. Возникновение резистентности к фторхинолонам наиболее часто отмечается у клинических штаммов P.aeruginosa и S.aureus, а также у C.freundii, S. Marcescens и редко - у K.pneumoniae[5,35]. В последние годы отмечено увеличение частоты внебольничных штаммов S.pneumoniae, устойчивых к ципрофлоксацину и другим ранним фторхинолонам.

Комбинированное действие

Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект, реже - синергидный, но не антагонистический. Синергизм чаше отмечается при сочетании ципрофлоксацина с антисинегнойными пенициллинами. В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина [49]. Ванкомицин, азлоциллин, мезлоциллин и цефтазидим не влияли на бактерицидную активность ципрофлоксацина; антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом, возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами [5].

Несмотря на ряд различий в антимикробной активности фторхинолонов, можно отметить ряд общих свойств, характерных для всех препаратов:

  • широкий антимикробный спектр действия;
  • преимущественную активность в отношении грамотрипательных аэробных бактерий;
  • активность в отношении микробов, паразитирующих внутриклеточно (легионеллы, хламидии, микоплазмы, микобактерии);
  • активность в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к нефторированным хинолонам и антимикробным препаратам других фармакологических групп;
  • единый механизм действия на микробную клетку;
  • относительно низкую степень развития резистентности микробов к фторхинолонам;
  • бактерицидный тип антимикробного действия;
  • относительно длительный постантибиотический эффект.

Список литературы


Содержание | Далее - ФАРМАКОКИНЕТИКА



1 сентября 2004 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика