Фторхинолоны: Фармакокинетика

Комментарии

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основными особенностями фторхинолонов являются высокая биодоступность при приеме внутрь, большой объем распределения, низкое связывание с сывороточными белками, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки макроорганизма, длительная циркуляция в организме, элиминация почечными и внепочечными механизмами.

Всасывание. Концентрации в крови

Все фторхинолоны быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте с достижением максимальных концентраций в крови через 1-3 ч (табл. 5). Прием пиши несколько замедляет всасывание фторхинолонов, не влияя на объем всасывания [21, 31, 44, 46, 50].

Для фторхинолонов характерна высокая биодоступность при приеме внутрь, которая для большинства препаратов достигает 30-100% (исключением является норфлоксацин, биодоступность которого составляет 35 - 45%).

Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме людей: для большинства препаратов показатель Т1/2 составляет 5 -10 ч, что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Среди фторхинолонов имеются препараты с более длительным пребыванием в организме - спарфлоксацин и руфлоксацин, величина Т1/2 которых в крови составляет соответственно 18 - 20 и 36 ч, в связи с чем возможно их применение 1 раз в сутки и реже [9].

При повторном применении возможна некоторая кумуляция ряда препаратов или их метаболитов [46].

Таблица 5.
Фармакокинетические параметры фторхинолонов [7, 9, 11, 18, 28, 30, 33, 34, 37, 40, 52, 62]

Препараты, доза (мг)

Смакс мг/л

Тмакс ч

T1/2 ч

F, %

СВ, %

V, л/кг

ЭМ, %

ЭЖ, %

М

Ципрофлоксаиин,500

2-2,9

14,5

3-5

60-80

40

2,5-3,5

40-60

17-30

4

Офлоксацин,400

3,5-5,3

1,1-1,4

5-7

95-100

25

1,2-1,4

80-90

4

3

Пефлоксацин,400

3,8-4,1

1,5

6-14

90-100

20-30

1,1-1,7

60

 

5

Норфлоксацин,400

1,4-1,8

1-3

3,3-5,5

35-40

14

-

30-40

28

6

Эноксаиин,400

2,1-3,7

1,9

3,4-6,4

70-90

51

2,5-3

60-70

18

1

Ломефлоксаиин,400

3-5,2

0,5-2

6,5-7,8

95-100

21

1,5-2,1

70-80

9

5

Спарфлоксацин, 400

1,2-1,6

2,7-6

18-20

60

44

1,6-1,9

10-15

 

 

Флероксацин,400

4,4-6,8

1-2

8,6-12

90-100

23

0,8-1,2

70

3

2

Руфлоксацин,400

1,9-5,4

4

36

60

60

1,6-2

30-50

 

 

Обозначения: Смакс - максимальные концентрации препаратов в крови;
Тмакс - время достижения максимальных концентраций;
T1/2 - время снижения концентраций в крови в 2 раза;
F - биодоступность;
СВ - связывание с белками;
V -объем распределения;
ЭМ - экскреция с мочой за 24 ч;
ЭЖ - экскреция с желчью за 24 ч;
М - число метаболитов.

Распределение

Фторхинолоны в низкой степени связываются белками сыворотки крови (в большинстве случаев менее 30%); в несколько большей степени связываются белками спарфлоксацин, эноксаиин и руфлоксаиин - 44 - 60%). Препараты имеют большой объем распределения (90 л и более), что свидетельствует об их хорошем проникновении в различные ткани, где создаются концентрации, во многих случаях близкие к сывороточным или превышающие их [7, 9,11,18, 37, 40, 61, 64]. Отмечается хорошее проникновение фторхинолонов в ткани желудочно-кишечного тракта, мочеполовых и дыхательных путей, почки, синовиальную жидкость, где концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным; показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50 -150%, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза - менее 50% [7, 48].

Хорошая диффузия фторхинолонов в ткани обусловлена их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью, большим значением рКа и низким связыванием белками [37].

Фторхинолоны хорошо проникают в различные клетки людей (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), где их концентрации в 2 -12 раз превышают внеклеточные концентрации [7, 41, 60]; хорошее проникновение фторхинолонов в клетки макроорганизма имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Метаболизм

Фторхинолоны метаболизируют в организме, при этом биотрансформации в большей степени подвержен пефлоксацин (50-85%), в наименьшей - офлоксацин и ломефлоксацин (менее 10%); остальные препараты по степени метаболизма занимают промежуточное положение. Наиболее частым путем метаболизма является замещение в положении 7 пиперазинильного кольца. Количество образующихся метаболитов колеблется от 1 до 6. Ряд метаболитов (оксо-, дезметил-, формил-) обладают некоторой антибактериальной активностью [7, 40, 65].

Выведение

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Между фторхинолонами наблюдаются различия в отношении основных путей элиминации: почти полностью почечным путем элиминируют офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами - пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.

Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией некоторые препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а ряд препаратов (пефлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин) подвергается канальцевой реабсорбиии.

При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются высокие концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение длительного времени.

Некоторые фторхинолоны выводятся из организма с желчью, при этом степень выведения варьирует от 3 - 4% (офлоксацин, флероксацин) до 30% (норфлоксацин, ципрофлоксацин) [30, 62].

Возрастная фармакокинетика

В связи с тем, что применение фторхинолонов не показано для лиц моложе 18 лет, возрастная фармакокинетика посвящена оценке особенностей распределения препаратов в старшей возрастной группе (старше 65 лет).

У пожилых людей наблюдаются изменения ряда фармакокинетических параметров (увеличение максимальных концентраций препаратов в крови, показателя T1/2, площади под фармакокинетической кривой, снижение объема распределения, общего и почечного клиренсов), которые объясняются в основном снижением функции почек и метаболической активности в этой возрастной группе [13, 39, 44, 47].

Фармакокинетика при заболеваниях почек

Все фторхинолоны в той или иной степени экскретируются почками, и нарушение функции почек может влиять на их фармакокинетику. Выраженность изменений фармакокинетики фторхинолонов при почечной недостаточности зависит от пути их элиминации (табл. 6). Для пефлоксацина, который подвергается интенсивному метаболизму в печени, не выявлено существенных изменений фармакокинетики у больных с поражением почек. Для препаратов, которые элиминируют главным образом путем почечной экскреции (офлоксаиин, ломефлоксацин), выявляются выраженные изменения фармакокинетических параметров, особенно у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Для других фторхинолонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фармакокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное положение [14, 18, 23, 44].

Таблица 6.
Влияние почечной недостаточности на показатель T1/2 фторхинолонов [11, 14, 23, 44].

Препараты

Т1/2 при
нормальной
функции почек

T1/2 при
почечной
недостаточности

Офлоксацин

3-8

40-50

Ломефлоксаиин

7-8

21-38

Пефлоксацин

6-14

10-15

Ципрофлоксацин

3-7

5-10

Эноксацин

4-7

5-17

Норфлоксацин

2-5

5-10

Флероксацин

13

21-30

Спарфлоксацин

19

38

Гемодиализ и перитонеальный диализ или не влияют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фторхинолонов у больных с тяжелой почечной недостаточностью [14, 27, 37, 44, 61].

Фармакокинетики при заболеваниях печени

Ввиду того, что печень является основным органом, в котором происходит метаболизм фторхинолонов, заболевания, сопровождающиеся печеночной недостаточностью, сказываются на фармакокинетике препаратов, особенно тех, биотрансформация которых является основным путем элиминации. У больных циррозом печени отмечается заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, а также увеличение периода полуэлиминации пефлоксацина [19]. Изменения фармакокинетики различной степени выраженности при болезнях печени показаны для некоторых других фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина) [7, 9, 10, 13, 44].

Фармакокинетика при других заболеваниях

В литературе имеются данные, свидетельствующие об изменении фармакокинетических параметров некоторых фторхинолонов при ряде других заболеваний. Так, в ряде публикаций получены данные, указывающие на изменения фармакокинетики некоторых фторхинолонов у больных муковисцидозом. В сравнительных иследованиях показаны достаточно выраженные изменения ряда фармакокинетических параметров (Смакс, Тмакс, константа скорости всасывания, Т1/2, объем распределения) ципрофлоксацина у больных муковисиидозом по сравнению со здоровыми людьми [17, 29, 54]. У больных муковисиидозом наблюдались изменения фармакокинетики флероксацина [32, 44], офлоксацина [24], пефлоксацина [53]. Некоторые изменения фармакокинетики фторхинолонов выявлены при ряде других заболеваний (тяжелая травма, серьезные инфекции нижних дыхательных путей) [25, 67].

Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами

При экспериментально-клиническом изучении фторхинолонов установлены некоторые фармакокинетические особенности при их совместном применении с препаратами других фармакологических групп, которые наиболее часто наблюдались на этапе всасывания и метаболизма. Установленные изменения в фармакокинетике препаратов при комбинированном применении в ряде случаев могут иметь важное клиническое значение, отражаясь на результатах лечения.

Установлено, что антацидные препараты, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ципрофлоксацина в присутствии антацидных препаратов составила 9,5%, офлоксацина - 30%, эноксацина - 27%, флероксацина - 69%, ломефлоксацина - 80% [21]. Если антациды применяли не одновременно с фторхинолонами, а с разрывом в 4 часа, их влияние на всасывание незначительно. Аналогичное действие на всасывание фторхинолонов оказывал противоязвенный препарат сукралфат, состоящий из комплекса гидроокиси алюминия и сульфатированной сахарозы. Взаимодействие объясняют образованием нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов между фторхинолонами и катионами алюминия и магния.

Всасывание фторхинолонов снижается при одновременном приеме других катионов: железа, кальция, цинка [7, 12, 21, 38, 50].

Имеются данные по влиянию других фармакологических средств (антимускариновые, антихолинергические, антагонисты H2 рецепторов и др.) на фармакокинетику фторхинолонов [7, 12].

Фторхинолоны могут оказывать влияние на метаболизм метилксантинов (теофиллина и кофеина). Наиболее выраженное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45 - 75%, менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (снижение клиренса теофиллина на 18-32 и 18 - 31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксаиин) не влияли на метаболизм теофиллина [38, 50].

Фторхинолоны воздействуют на метаболизм другого метилксантина - кофеина, при этом препараты, снижающие метаболизм теофиллина, тормозят и биотрансформацию кофеина [7, 12, 26, 38, 51].

Несмотря на индивидуальные различия в фармакокинетике отдельных фторхинолонов, они имеют ряд общих свойств:

  • препараты быстро всасываются в кровь после приема внутрь;
  • с увеличением дозы наблюдается линейное повышение концентраций в крови и показателя AUC;
  • большинство препаратов имеет высокую абсолютную биодоступность;
  • прием пиши задерживает всасывание принятых внутрь фторхинолонов, но объем всасывания не меняется;
  • все препараты имеют большой объем распределения;
  • все препараты хорошо проникают в различные ткани;
  • фторхинолоны хорошо проникают в клетки макроорганизма, где содержатся в высоких концентрациях ;
  • фторхинолоны длительно циркулируют в организме;
  • фторхинолоны различаются по путям элиминации из организма;
  • у больных с почечной или печеночной недостаточностью характер нарушения фармакокинетики фторхинолонов зависит от путей их элиминации из организма;
  • всасывание из желудочно-кишечного тракта всех фторхинолонов задерживается при приеме антацидных препаратов, содержащих катионы металлов (алюминия, магния и др.);
  • имеются различия в фармакокинетическом взаимодействии фторхинолонов с метилксантинами (теофиллином и кофеином): наиболее выражено такое взаимодействие с эноксацином;
  • фармакокинетическое взаимодействие с препаратами других фармакологических групп или отсутствует, или выражено незначительно.

Список литературы

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Содержание | Далее - КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ


Авелокс® (моксифлоксацин) - Досье препарата

1 сентября 2004 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика