Лечение туберкулеза. Часть III.
СтатьиОпубликовано в журнале:
Большой Целевой Журнал о туберкулезе »» №7-8 2000 Вниманию специалистов Хуан Альбина, Ли Райхман
В таблице 3 представлены некоторые предложения по выбору и длительности приема медикаментов при различных вариантах резистентности. Однако следует подчеркнуть, что помимо резистентности к ИНД и/или СМ, в остальных случаях недостаточно данных по тому, как выбрать препараты, хотя и очевидно, что бактерицидные препараты предпочтительнее.
После абациллирования продолжительность лечения MDRTB не была разработана в контрольных клинических испытаниях. Длительность лечения все же была увеличена по сравнению с обычными режимами как из-за большей опасности его неэффективности, а также рецидива при MDRTB, так и из-за невозможности использовать рифампин, единственный препарат, позволяющий сократить сроки терапии до 18 месяцев и менее. В свою очередь, на основании той же логики предлагается еще большая продолжительность лечения у больных СПИД.
Никогда не следует давать препараты при лечении MDRTB в прерывистом режиме, так как не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний. Исходя из этой предосторожности получается, что химиотерапию необходимо давать в режиме ТПН, но ежедневно (5-7 дней в неделю).
Инъекционные препараты при этом создают наибольшую проблему, так как, в связи с их выраженным токсическим действием на VIII пару черепно-мозговых нервов, их суммарная доза, как правило, ни в каком случае не должна превышать 120 мг. Поэтому во время начальной (бактерицидной) фазы многие клиницисты применяют инъекции ежедневно (5 раз в неделю), а в фазе продолжения (абациллярной - после конверсии культуры) - можно использовать прерывистый режим, особенно если развивается токсическое действие препарата.
Пероральные медикаменты продолжают применять ежедневно, обычно в течение 18-24 месяцев после абациллирования. Пациенты иногда высоко ценят инъекционные препараты и верят, что они являются наиболее мощными лекарственными средствами. Инъекции также укрепляют эффективность ТПН, несут в себе бактерицидное действие и должны составлять часть режима лечения при MDRTB.
В целом прогноз при MDRTB неблагоприятен: исследования в Денвере, проведенные у ВИЧ позитивных больных (резистентных в среднем к 6 препаратам, включая препараты первого ряда) показали, что эффективность лечения регистрируется в 56% случаев. Тем не менее, прогноз при MDRTB, как у ВИЧ позитивных, так и у ВИЧ негативных больных не столь мрачен, как предполагалось ранее. Исследование, проведенное в НЙС у 38 пациентов (34 из них были ВИЧ позитивными) показало приблизительно 50% выживание в среднем около 1 года. Также сообщалось об исследовании 25 ВИЧ негативных больных с MDRTB в НЙС, где результаты были лучше, чем и Денвере.
Хотя имелись значительные методологические различия в двух исследованиях, есть основания для осторожного оптимизма в отношении иммунокомпетентных больных с MDRTB, когда лекарственная устойчивость ограничена примерно тремя препаратами по сравнению с шестью, и больных лечат надлежащим образом относительно рано.
Таблица 3
| Резистентность к | Предлагаемый режим | Продолжительность режима после абациллирования | |
| ИНД | РИФ, ПЗA, ЭМБ(а) + СМ или ЦИП(б) | ВИЧ- ВИЧ+ | 6 месяцев 9 месяцев |
| ИНД, ЭМБ | РИФ, ПЗА, СМ + ЦИП | ВИЧ- ВИЧ+ | 6 месяцев 9 месяцев |
| ИНД, ПЗА | РИФ, ЭМБ, СМ + ЦИП | ВИЧ- ВИЧ+ | 6 месяцев 9 месяцев |
| ИНД, РИФ | ПЗА, ЭМБ, СМ, ЦИП | ВИЧ- ВИЧ+ | 18 месяцев 24 месяцa |
| ИНД, РИФ, ЭМБ | ПЗА, СМ, ЦИП, ЭТМ + ЦИК | ВИЧ- ВИЧ+ | 18 месяцев 24 месяцa |
| ИНД, РИФ, ПЗА | СМ, ЭМБ, ЦИП, ЭТМ + ЦИК | ВИЧ- ВИЧ+ | 18 месяцев 24 месяцa |
| ИНД, РИФ, ПЗА, ЭМБ | СМ, ЦИП, ЭТМ, ЦИК+ ПАС | ВИЧ- ВИЧ+ | 18 месяцев 24 месяцa |
Хирургическое лечение при легочном ТБ, вытесненное успешной химиотерапией в 50-х годах, вновь возобновилось в качестве разгрузочной процедуры, освобождающей от основной массы пораженной ткани. Оперативное вмешательство снижает массивность бактериального пула, усиливает эффективность химиотерапевтических агентов и, возможно, стимулирует иммунную систему.
Основные критерии для выбора хирургического лечения следующие: MDRTB, возможность излечения которого одними только лекарственными препаратами маловероятна; основная масса патологически измененной ткани локализована (позволяет произвести лобэктомию или пневмонэктомию); риск операции у пациента приемлем и есть специалисты, имеющие достаточный опыт в этой очень трудной области хирургии.
Вопросы, требующие специального рассмотрения
Основная задача программы ТБ контроля - это своевременная постановка диагноза и эффективное лечение выявленных случаев туберкулеза. Вторая важная цель - это обследование контактов, выявление инфицированных или больных, относящихся к данному случаю ТБ, адекватная оценка их состояния и решение вопроса о превентивной терапии или полноценном противотуберкулезном лечении. Поиск по контактам проводят среди домашних, по социальным связям, в школах, на рабочих местах.
Первая цель - пассивного характера, т.е. имеющий определенные симптомы больной обращается за медицинской помощью. Вторая - активна и требует отдельной работы с населением. У врача редко есть время и навыки, чтобы самому провести обследование контактов, но он должен информировать органы здравоохранения о выявленном случае, чтобы те обеспечили опрос пациента официальным представителем системы здравоохранения с целью получения сведений о возможных контактах. Кроме того, врач должен регулярно информировать органы здравоохранения о клинической и, особенно, бактериологической динамике в состоянии пациента. Так как ТПН стала стандартом лечения, обычно клиницисту приходится работать в тесной связи с представителями системы здравоохранения или, что все же предпочтительнее, направлять больного на лечение в рамках специальной программы по ТБ контролю.
Помимо обследования контактов, другая обязанность службы здравоохранения - прекращение распространения ТБ, и это часто смущает перегруженного врача. На сегодняшний день наиболее важным шагом является быстрое выявление, изоляция, обследование и лечение при подозрении на ТБ, чтобы предотвратить распространение ТБ в лечебных учреждениях.
Следовательно, клиницист должен быть всегда настороже в отношении легочного ТБ. Отмеченные в этом десятилетии внутрибольничные вспышки MDRTB в госпиталях и тюрьмах Нью-Йорка, Нью-Джерси и Флориды значительно ужесточают рекомендации, выпущенные ЦКПБ (CDC) по "иерархии контроля" (административного, инженерного, по защите дыхательных путей) по предотвращению дальнейшего госпитального распространения инфекции.
С практической точки зрения клиницист должен изолировать любого при достаточно веском подозрении на легочный ТБ, и наибольшую помощь в этом может оказать рентгенография грудной клетки, которая выявляет характерные для ТБ изменения в 80-90% случаев. Данные анамнеза обычно неспецифичны, но полезны, если симптомы длятся более 3 недель и включают в себя: кашель (сухой или с мокротой), лихорадку, ночные поты, потерю веса, утомляемость, боль в грудной клетке, кровохарканье, контакт с ТБ, положительный кожный тест на ТБ без курса превентивной терапии.
Клинические алгоритмы по адекватной изоляции при подозрении на ТБ (особенно, у ВИЧ инфицированных пациентов) во время первого посещения ими госпиталя до сих пор продолжают разрабатываться, хотя все они имеют ограничения, так как: распространенность ТБ в огромной степени различается в различных географических регионах (и, следовательно, прогнозируемые результаты различных тестов тоже различны): различны ресурсы, необходимые для изоляции в количественном и качественном отношении, и, наконец, вложения, которые учреждения намереваются сделать, также могут быть различны. Если цель - изолировать все до единого случаи ТБ, то пороги многих диагностических тестов могут быть установлены так, что они будут очень чувствительными, но менее специфичными, что приведет к тому, что много будет изолировано пациентов без ТБ.
Таким образом, с учетом неспецифического характера симптомов и рентгенографических данных при некавернозном и неверхнедолевом ТБ трудные решения неизбежны. При наличии соответствующего анамнеза, рентгенограмм грудной клетки и положительного мазка на КУБ можно предполагать, что у больного легочный ТБ, и лечение следует начинать незамедлительно после получения первичных лабораторных данных и беседы с пациентом о необходимости тестирования на ВИЧ.
При наличии первичного положительного мазка на КУБ возникает вопрос, когда отправлять больного домой или переводить в обычную больничную палату из изоляционного бокса. В случае положительной клинической и бактериологической динамики (улучшение аппетита, снижение лихорадки, уменьшение количества бацилл в мазках на КУБ) на фоне установления надлежащего режима лечения с хорошим контролем и переносимостью больного можно выписывать прямо домой (несмотря на мокроту с положительным мазком), если органы системы здравоохранения изучили домашнюю ситуацию, в состоянии ее отслеживать и в доме нет маленьких детей или больных с иммуносупрессией, которые оказались бы в близком контакте с пациентом. Тем не менее, только при наличии трехкратного отрицательного мазка на КУБ пациент может быть переведен в обычную больничную палату или учреждения, связанные с определенной скученностью людей, такие как тюрьма, приют для бездомных или дом престарелых или инвалидов с медицинским обслуживанием, а также ходить на работу или посещать школу. В общем и целом, врач должен координировать свои действия в отношении изоляции и выписки с органами здравоохранения.
Эпидемия ВИЧ частично обусловила возрождение ТБ и наоборот. Во всем мире порядка одной трети смертей среди людей с положительным тестом на ВИЧ наступает из-за ТБ. Диагноз ТБ может быть затруднен у больных со СПИД (исходом ВИЧ), так как часто вместо верхнедолевых полостных инфильтратов, типичных для реактивации болезни, у них могут выявляться признаки, более свойственные первичному ТБ с внутригрудной лимфаденопатией, нижнедолевыми инфильтратами, плевральным выпотом или даже нормальной рентгенографической картиной. Обычно у таких больных есть симптомы: кашель, утомляемость, потеря веса, ночные поты. Но в то же время симптоматика у больных ТБ и СПИД может быть столь неспецифической, что во многих госпиталях США изолируют любого больного со СПИД, если у него есть изменения на рентгенограмме грудной клетки. Такой порядок безусловно обеспечивает более успешное выявление ТБ, но способствует перегрузке многих учреждений с ограниченными возможностями, особенно если распространенность ТБ низкая, и практически это неприменимо в большинстве развитых стран.
Возникает практическая проблема, если клиницисту неясно, что у пациента - МТБ или Mycobacterium аvium complex (MAC), или то и другое. MAC обычно поражает больных СПИД с показателями CD4 менее 50, в то время как ТБ может возникнуть у больного с любыми показателями CD4. Современное лечение при MAC отличается от такового при МТБ тем, что основной препарат при MAC - макролид, обычно кларитромицин, а ЭМБ и рифабутин обладают определенной активностью в отношении обеих болезней. ИНД и ПЗА бесполезны при MAC, а кларитромицин не показан при МТБ.
Примерно в 90% случаев MAC у больных ВИЧ легкие остаются интактными, а поражаются кишечник, костный мозг, печень и селезенка. В свою очередь, ТБ у больных СПИД, по грубой оценке, в одной трети случаев вовлекает только легкие, в одной трети - он является чисто внелегочным, и в одной же трети - смешанным. Типичная картина для MAC - это как правило, кахектичный больной СПИД с хроническими симптомами истощения, лихорадкой, болью в животе, диареей, но без особых изменений на рентгенограмме грудной клетки. При осмотре эти больные бледны, пониженного питания с увеличенной печенью и селезенкой; обычно наблюдается тяжелая анемия (Hb порядка 7) и повышенные значения печеночных функциональных проб.
Если имеются сомнения MAC это или ТВ, то можно использовать рифабутин, ИНД, ПЗА, ЭМБ и кларитромицин, пока не прояснится клиническая картина или не будут известны результаты посева. В целом, если в мокроте выявляются КУБ у больного СПИД, следует предполагать ТБ и назначать соответствующее лечение, производя заборы культур.
Клиническая картина несколько изменилась за последние несколько лет в связи с началом применения ингибиторов протеаз, которые, как представляется, глобально снижают ретровирусный пул микроорганизмов у пациентов с ВИЧ, при этом существенно увеличивая содержание CD4. Это привело к синдрому "иммунного восстановления", который ведет к изменению клинической картины микобактериологического заболевания. К примеру, МТБ может дать картину, в большей степени похожую на реактивацию, а не на "первичный ТБ". Влияние на MAC еще более выражено.
Своим эффектом ингибиторы протеаз восстанавливают защитные механизмы организма. Таким образом, очень важно спросить пациента, получает ли он ингибиторы протеаз, так как они очень сильно изменяют картину микобактериального заболевания. Конечно, всегда полезно повторить исследование на содержание CD4 и использовать его в качестве "калибровочного прибора" в оценке иммунного ответа пациента.
Клиницист должен также всегда быть начеку в отношении больных с пневмонией, вызванной Pneumocystis carinii (РСР) с присоединившимся ТБ и наоборот. При РСР редко бывают плевральные выпоты, асимметричные инфильтраты или внутригрудная лимфаденопатия - все, что типично для ТБ. В свою очередь, ТБ редко бывает представлен диффузными, двухсторонними, симметричными инфильтратами, столь типичными для РСР. Бактериальный сепсис также возможен по ходу течения ТБ.
Еще одна клиническая ситуация, о которой надо помнить, это когда у больного СПИД имеется одновременно поражение легких и мозга. Конечно, это может быть обусловлено ТБ, но может быть проявлением и Nocardia, анаэробного и стафилококкового абсцесса, лимфомы и, реже, токсоплазмы или грибов. Хотя у большинства взрослых с ТБ есть симптомы, у больных крайних возрастов их может не быть совсем, они могут быть маловыражены или очень неспецифичны.
Примерно у половины детей заболевание асимптомно. Маленькие дети также не выделяют мокроты, болезнь начинается при небольшом количестве микобактерий, а рентгенограммы грудной клетки трудно интерпретировать. В дополнение к этому у маленьких детей трудно диагностируется ВИЧ, ТКТ может быть ненадежен, а случай-источник часто не находят. Таким образом, ведение ТБ у детей требует большой доли клинических решений и экспертного мнения.
С другой стороны, у пожилых людей симптомы могут быть малочисленны, перепутаны с имеющейся сердечно-легочной симптоматикой или быть крайне неспецифичными в своем проявлении, такими как невысокая лихорадка, сниженный аппетит и потеря веса. ТБ легко может быть принят за рак, неразрешившуюся пневмонию, хроническое обструктивное заболевание легких, сепсис, депрессию и деменцию, а может развиться одновременно с этими состояниями, в частности с раком.
Примечательно, что процент ТБ, выявляемый при аутопсии, не изменился за последние 20 лет и остается 5% с подавляющим большинством таких находок у пожилых. По некоторым данным смертность от ТБ составляет не менее 30% у пожилых (старше 65 лет) и, следовательно, требуется самое пристальное рассмотрение в отношении наличия этой серьезной болезни у пожилого человека с неясной картиной заболевания.
Превентивная терапия для класса II, когда она показана в соответствии с рекомендациями, безусловно недостаточно используется, и частично в этом виноваты медицинские работники, излишне подчеркивающие токсическое действие ИНД, обычно в местах, где не применяется мониторинг, принижая этим важность заболевания в виде реактивации инфекции и доказанных возможностей в плане его предотвращения.
Далее, соблюдение режима лечения в течение 1 года для лиц высокого риска (т.е. довольно высокой вероятности развития заболевания на фоне инфицирования, как например у ВИЧ положительного больного или с фиброзом верхних долей) отмечено в 50% случаев.
Здесь можно принять два тактических приема: если основная проблема - фиброз верхних долей, ТКТ положительный, мазки мокроты негативные, то больной может быть отнесен к классу V (подозрение) и ему следует дать четыре противотуберкулезных препарата в ожидании результатов культур. Если при этом не наблюдается клинического и рентгенографического улучшения, а культуры негативны, то больного относят к классу IV и последующие 2 месяца лечат двумя препаратами ИНД и РИФ.
Такой подход позволяет не допустить ситуацию, когда пациент на самом деле относится к классу III (независимо от того, положительная или отрицательная культура), а мы лечим его ошибочно одним только препаратом ИНД в течение 2 месяцев, и когда после этого оценим результаты, то у него окажется активное заболевание. К этому моменту он уже, скорее всего, окажется резистентным к ИНД и его придется лечить другими препаратами еще в течение 6 месяцев. Чтобы избежать этой слишком частой ситуации всегда лучше ошибиться в сторону большей осторожности и у пожилого больного начать лечение четыремя препаратами, и тогда, если придут положительные культуры или обнаружится положительная клинико-рентгенографическая динамика, будет показано только 4 месяца дальнейшего лечения. При ТБ с негативным мазком и культурой всего 4 месяца терапии могут оказаться достаточными.
В отличие от легочного ТБ, имеется очень мало полноценных клинических исследований, результатами которых мог бы руководствоваться клиницист при выборе лечения внелегочного заболевания. Обычная рекомендация - это лечить его так же, как легочный, а наиболее частая форма внелегочного ТБ - поражение одной только плевры - обычно абациллярна и поэтому хорошо поддается терапии коротким курсом. То же можно сказать и о первичном туберкулезе без легочных инфильтратов, но с внутри грудной лимфаденопатией, как у многих детей. Кроме того, простая рентгенография позволяет легко наблюдать за динамикой выпота или лимфоузлов. Но описанный подход неприменим при других формах внелегочного ТБ, когда наблюдать за динамикой процесса сложно.
Другая проблема при внелегочном ТБ - это способность вызывать сдавление с нарушением функции жизненно важных органов, таких, как сердце (перикардит и тампонада), мозг (гидроцефалия), позвоночник (сдавление спинного мозга), кишечник (механическая непроходимость), почки (гидронефроз и почечная недостаточность). Функция легких обычно не нарушается за исключением следующих нечастых ситуаций: фиброз легкого после туберкулезной эмпиемы, редко - после плеврита; очень значительный плевральный выпот; ателектаз из-за лимфатических узлов, сдавливающих бронхи (особенно у маленьких детей и, реже, у взрослых с поражением правой средней доли).
При внелегочном ТБ с нарушением жизненно важных функций, может оказаться необходимым срочное применение глюкокортикоидов и/или хирургические вмешательства, особенно, при поражении центральной нервной системы или перикарда. Есть противоречивые мнения о том, когда дренировать холодный абсцесс и когда иссекать дренирующиеся периферические лимфоузлы. Рекомендации по длительности лечения антибиотиками и методам отслеживания эффекта также недостаточно разработаны. Необходимо в значительной степени основываться на клинических данных.
Большинство наблюдений по внелегочному ТБ отмечается в развивающихся странах с ограниченными ресурсами. В развитых странах мы можем использовать сложные методы получения изображения (например, компьютерная томография для головного мозга, ядерно-магнитный резонанс - для позвоночника) чтобы более эффективно ставить диагноз и более точно отслеживать эффект лечения. К сожалению, угроза функции жизненно важных органов может возникнуть не только в ходе активного заболевания, но и после полного излечения, так как процесс фиброзирования часто прогрессирует с течением времени и может вызвать симптомы частичной обструкции много позже. При внелегочном ТБ обычно мы предпочитаем наблюдать за больным в рамках соответствующей узкой хирургической специальности.
Сотношение стоимость - эффективность при противотуберкулезном лечении
Мировой Банк уже сделал заключение, что лечение ТБ находится в ряду наиболее эффективных по стоимости мероприятий в здравоохранении. Фактически, для одной отдельно взятой болезни более эффективного по стоимости лечения не существует, так как ТБ убивает людей молодого продуктивного возраста больше, чем любая другая болезнь. Этот момент необходимо постоянно подчеркивать, так как больные ТБ часто не имеют политического или экономического влияния и мы, работники здравоохранения, на чьем попечении они находятся, должны выступать в роли их защитников.
В то время как недавнее возрождение ТБ, особенно в связи с опасностью распространения MDRTB на тех, кто имеет политическое влияние, все-таки привело к увеличению фининсирования программ по ТБ надзору в развитых странах, ситуация в большинстве развивающихся стран прогрессивно ухудшается, хотя и с некоторыми знаменательными исключениями, такими, как Китай.
К сожалению, в связи с характером нужд глобальной экономики, в частности, "реформой здравоохранения" (в переводе: сокращение расходов на здравоохранение и перенесение ответственности на пациента, или приватизация здравоохранения, так что только те, кто может платить имеют к нему доступ) и более широким распространением рыночных отношений в медицинском обслуживании появилась тенденция к затушевыванию соотношения "стоимость- эффективность" при лечении ТБ.
Например, в США эпидемия ТБ была взята под контроль, но потребовалось широкое внедрение ТПН чтобы это осуществить, не говоря уже о резком повышении финансирования правительством. Сейчас появились разговоры о сокращении этих программ, хотя множество исследований показало, что в программах ТПН хорошо соотносятся стоимость и эффективность, несмотря на то, что при поверхностном рассмотрении они кажутся более дорогими, чем традиционные. Этот опыт был распространен на другие страны, и, как ВОЗ, так и Международный Союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких сделали заявления и указали, что только широкое применение ТПН может приостановить распространение глобальной неблагополучной ситуации по ТБ. При наличии обширной иммиграции в страны Европы и Северной Америки это полностью в интересах сообщества развитых стран - помогать менее удачливым нациям в плане ТБ надзора. Другими словами, стоимость осуществления ТБ контроля может быть высока, но стоимость неосуществления его несравнимо выше.
Кроткое содержание, заключение и выводы
В целом, основные принципы лечения ТБ следующие: лечение несколькими препаратами в адекватных дозах в течение достаточного времени, полноценный экспертный динамический контроль.
К сожалению, эти принципы, построенные на результатах множества исследований отличного качества, были забыты врачами, программами по ТБ контролю и, особенно, правительственными финансовыми агентствами. В результате этого - чудовище в виде MDRTB со своим провожатым - чрезвычайно высокой стоимостью в отношении жизней и ресурсов. Ошибки очень часто встречаются при лечении больных с MDRTB, и обращение за консультацией к эксперту всегда оправдано.
Больные со СПИД и MDRTB представляют собой еще один запутанный пласт, так как он связан с возникновением других легочных инфекций, требующих длительного курса лечения, а общий уровень смертности - высокий.
Тесное сотрудничество с надежной лабораторией является решающим моментом для клинициста при лечении MDRTB. Лабораторные данные должны анализироваться в общеклиническом аспекте, их никогда нельзя ни игнорировать, ни следовать им слепо. Существуют различные режимы противотуберкулезного лечения при MDRTB, и правильный выбор зависит от варианта резистентности, основанного на результатах исследования чувствительности МВТ и данных о применявшихся в прошлом препаратах. Если клиническая ситуация требует эмпирического лечения до получения результатов чувствительности, то к основному режиму следует добавить от двух до трех препаратов, которые пациент ранее не принимал. В дальнейшем, после получения результатов чувствительности, режим может быть адаптирован в сторону снижения количества препаратов.
Побочные явления от противотуберкулезных средств, особенно препаратов второго ряда у больных СПИД требуют тщательного изучения и большой доли клинических решений. С одной стороны, больного можно убедить терпеть некоторый желудочно-кишечный дискомфорт, зуд или головокружение, в то же время, с другой стороны, временное прекращение приема препаратов и/или коррекция терапии может помочь избежать глухоты, слепоты, печеночной или почечной недостаточности. Кроме того, существенные лекарственные взаимодействия встречаются до обидного часто, особенно с РИФ, и вносят свой вклад в болезненность и смертность у данного контингента больных.
Хирургическое лечение часто может помочь при MDRTB, когда основной бактериальный пул локализован и поэтому может быть в основном удален с помощью резекции, больной не отягощен в отношении операционного риска и имеются опытные хирурги.
Врач должен понимать принципы, используемые в мероприятиях по поискам контактов и прекращению распространения инфекции и быть в состоянии эффективно взаимодействопать по поводу этих аспектов с администрацией госпиталя и органов здравоохранения. ТБ - очень сложное заболевание с множеством различных проявлений, и диагностика, лечение и динамическое наблюдение больных с ВИЧ, детей, так же, как и пациентов с внелегочным ТБ, требует обширных знаний, опыта и клинического мышления.
И, наконец, мы обязаны четко заявить финансовым агенствам, которые действительно обеспокоены тем, чтобы служба здравоохранения была более действенной и эффективной, что в мире нет более эффективной по стоимости стратегии в здравоохранении, чем хороший ТБ контроль с применением ТПН в сочетании с классической тактикой охраны здоровья населения.
