Интермиттирующие схемы тербинафина в лечении микозов дерматофитной этиологии
Статьи Опубликовано в журнале:«КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ»; 5; 2013; стр. 1-5.
Е.И. Касихина
ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УДП РФ, Москва
Представлены результаты зарубежных и отечественных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности разных режимов пульс-терапии тербинафином при лечении поверхностных микозов дерматофитной этиологии.
Ключевые слова: тербинафин, пульс-терапия, микозы, дерматофитный онихомикоз.
INTERMITTENT TERBINAFINE REGIMENS IN THE TREATMENT OF MYCOSES OF DERMATOPHYTE ETIOLOGY
E.I. Kasikhina
Training and Research Medical Center, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow
The review contains the data of foreign and Russian clinical trials of the efficiency and safety of different pulse terbinafine therapy regimens in the treatment of superficial mycoses of dermatophyte etiology.
Key words: terbinafine, pulse therapy, mycoses, dermatophyte onichomycosis.
Дерматофитные инфекции, особенно онихомикоз, прочно занимают нишу среди наиболее часто встречающихся дерматологических заболеваний. Долгие годы онихомикоз не лечился или поддавался терапии с трудом. Только в последние десятилетия с появлением хорошо известных оральных системных противогрибковых препаратов удалось значительно повысить эффективность лечения. Традиционно системная терапия дерматофитий рекомендована при распространенном, рецидивирующем, хроническом процессе, плохо отзывающемся на применение топических антимикотиков. Конвенциональные схемы применения системных препаратов для лечения онихомикоза предусматривают длительный прием и ассоциируются у пациентов с токсичностью и низким комплаенсом. Это объясняется прежде всего отсутствием точных данных о продолжительности терапии и степени выздоровления. Так, например, в Европе и Северной Америке стандартная схема лечения онихомикоза с использованием тербинафина представляет собой 3-месячный курс с дозой 250 мг/сут. В Японии лечение дерматофитного онихомикоза обычно проводят тербинафином в дозе 125 мг/сут в течение 5—6 мес. Очевидно, что в практической микологии существует потребность в разработке новых высокоэффективных режимов с хорошей переносимостью. В связи с этим в зарубежной микологической практике увеличился спектр доступных доз для перорального применения, а также были разработаны методы прерывистого лечения (пульс-терапии) и кратковременной терапии, которые могут заменить долгосрочное непрерывное использование препаратов для перорального применения [1—3].
В России для проведения пульс-терапии традиционно используют итраконазол. Показано, что пульс-терапия итраконазолом является эффективным способом лечения и характеризуется хорошей приверженностью пациентов лечению [4, 5]. Однако при длительной терапии грибковых поражений ногтей пальцев стоп, вызванных дерматофитами, тербинафин оказался эффективнее итраконазола. На основании результатов локальных постклинических наблюдений программы LION можно сделать вывод о том, что через 5 лет после начала терапии количество рецидивов у пациентов, принимавших итраконазол, было приблизительно в 2 раза больше, чем у больных, принимавших тербинафин. При этом у пациентов, ранее лечившихся итраконазолом, анализы которых в период наблюдения оказались положительными, при переходе на тербинафин-терапию выявлен хороший уровень клинического и микологического исцеления [6]. Исследования, проведенные по проблеме затраты/эффективность, в течение которых в пяти из шести стран тербинафин был признан приоритетным, тоже основываются на программе LION. Согласно данным клинического исследования, коэффициент цена/ эффективность тербинафина был благоприятнее, чем у итраконазола [7].
Фармакокинетические свойства тербинафина близки к таковым итраконазола. Кроме того, фунгицидная активность тербинафина делает его идеальным препаратом для лечения дерматофитного онихомикоза. При пероральном применении тербинафина в дозе 250 мг/сут в течение 6—12 нед данное вещество сохраняется в ногтевой пластинке в течение дополнительных 30—36 нед в концентрациях, превышающих минимальную ингибирующую для большинства видов дерматофитов [8, 9]. Исходя из этих данных, исследователи предположили, что проведение пульс-терапии тербинафином может быть эффективным при лечении онихомикоза [10— 16].
В зарубежной практике для лечения онихомикоза применяют несколько схем пульс-терапии с использованием тербинафина: недельную интермиттирующую терапию (500 мг/сут 1 нед в течение 4 мес), по принципу аналогичной пульс-терапии итраконазолом, однократную (1000 мг одномоментно 1 раз в месяц в течение 4 мес), месячную интермиттирующую терапию (по 250 мг/сут в течение месяца, последующий месяц без антимикотика, затем в течение 4 нед повторный курс тербинафина в дозе 250 мг/сут) [17].
Первые публикации, посвященные эффективности однократных доз системных антимикотиков и пульс-терапии тербинафином, появились в 90-е годы XX века [10—12]. В 1996 г. А. Tosti и соавт. [11] опубликовали данные открытого рандомизированного исследования сравнительной эффективности интермиттирующей терапии дерматофитного онихомикоза тербинафином и итраконазолом. После ежедневного приема тербинафина в дозе 250 мг в течение 4 мес показатель эффективности лечения по микологическим показателям составил 95,0%, после 4 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут — 80,0% и после проведения 4 циклов пульс-терапии итраконазолом в дозе 400 мг/сут — 76,0%, при этом значимые статистические различия между данными тремя группами отсутствовали. При проведении 4 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут Е. Alpsoy и соавт. [12] получили хорошие результаты, сопоставимые с таковыми при непрерывном приеме тербинафина по 250 мг/сут в течение 3 мес. В таблице представлены результаты сравнительных исследований разных режимов тербинафина и итраконазола. Всего в данных исследованиях участвовали 1073 пациента. Выборка исследований основывалась на длительности наблюдения за больными, прошедшими курс лечения. Несомненно, это лучше отражает картину ежедневной клинической практики, чем проецирование данных только на завершивших исследование больных. В большинстве исследований оценка излеченности процесса проводилась на основании результатов микологических исследований (посева и микроскопии). Норму клинического выздоровления оценить трудно, поскольку в анализируемых научных трудах относительно клинического исцеления применены разные критерии. Довольно часто ногти остаются деформированными, неразвитыми или имеют отклонения от нормы даже после микологического выздоровления. Как правило, авторы берут за основу длину здорового ногтя, процентное соотношение его площади, обобщенную норму выздоровления или долю ногтей, выздоровление которых превышает 90% [16, 18]. Именно поэтому данные, отражающие результаты клинического выздоровления в таблице, варьируют в широком диапазоне.
Сравнительная эффективность различных режимов пульс-терапии, используемых для лечения онихомикоза
| Автор, год, источник | Действующее вещество | Режим дозирования, длительность терапии | Сроки наблюдения, нед | КЭ, % | МЭ, % |
| A. Gupta (2009) [26] | Тербинафин | 250 мг/сут 4 нед, перерыв 4 нед, 250 мг/сут 4 нед | 72 | — | 83,7 |
| Тербинафин | Непрерывный 250 мг/сут, 3 мес | 72 | — | 78,1 | |
| Итраконазол | 400 мг/сут 7 дней, 3 мес | 72 | — | 56,7 | |
| Y. Takahata (2008) [31] | Тербинафин | 500 мг/сут 7 дней, 3 мес | 52 | 74,5 | 74,5 |
| A. Jaiswal (2007) [18] | Тербинафин | 500 мг/сут 7 дней, 4 мес | 36 | 71,73 | 88,9 |
| Тербинафин+ 8% | 500 мг/сут 7 дней, лак 1 раз в день вечером | 36 | 82,6 | 88,9 | |
| циклопирокс | ежедневно 4 мес | ||||
| Тербинафин+5% | 500 мг/сут 7 дней, лак 1 раз в неделю, 4 мес | 36 | 73,9 | 85,7 | |
| аморолфин | |||||
| N. Nakano (2006) [16] | Тербинафин + 1% | 500 мг/сут 7 дней, ежедневно крем, 3 мес | 52 | 77,3 | 77,3 |
| крем тербинафин | |||||
| A. Sikder (2006) [29] | Тербинафин | 500 мг/сут 7 дней, 4 мес | 36 | — | 100,0 |
| Итраконазол | 400 мг/сут 7 дней, 4 мес | 36 | — | 86,7 | |
| M. Mishra (2005) [28] | Тербинафин | 500 мг/сут 7 дней, 4 мес | 48 | 79,0 | 87,0 |
| Итраконазол | 400 мг/сут 7 дней 4 мес | 48 | 82,0 | 90,0 | |
| E. Warshaw (2005) [13] | Тербинафин | Непрерывный 250 мг/сут, 3 мес | 18 | 44,6 | 70,9 |
| Тербинафин | 500 мг/сут 7 дней, 3 мес | 18 | 29,3 | 58,7 | |
| F. Pavlotsky (2004) [27] | Тербинафин | Непрерывный 250 мг/сут, 4 мес | 28 | 34,0 | 82,0 |
| Тербинафин | 500 мг/сут 7 дней, 4 мес | 28 | 47,1 | 72,0 | |
| N. Zaias (2004) [15] | Тербинафин | 250 мг/сут 7 дней, 4 мес | 52 | 93,0 | 93,0 |
| A. Gupta 2001 [2] | Итраконазол + тербинафин | Итраконазол 400 мг/сут 7 дней 2 мес + тербинафин 500 мг/сут 7 дней, 1—2 мес | 72 | 56,0 | 72,0 |
| Тербинафин | 500 мг/сут 7 дней, 3—4 мес | 72 | 38,9 | 48,9 |
A. Gupta и соавт. [19] при проведении метаанализа эффективности постоянного и интермиттирующего режимов тербинафина при лечении онихомикоза стоп сделали вывод, что результаты микологического излечения лучше при применении непрерывных схем, чем при пульс-терапии. В то же время авторы рекомендовали режим пульс-терапии как завершающий этап пролонгированного приема тербинафина, значительно повышающий его эффективность.
В нашей стране прерывистая схема еще не получила широкого признания [20]. В исследовании, проведенном И.Г. Богуш и соавт. [21], клиническая и микологическая эффективность после 6 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут составила 67,3%. Положительный опыт применения Экзифина методом пульс-терапии представлен в монографии В.М. Рукавишниковой [22]. Выбор Экзифина не был случайным: это воспроизведенный аналог тербинафина, который давно (с 1999 г.) существует на российском рынке и еще в 8 странах, а также имеет солидную доказательную базу эффективности и безопасности [22, 23].
В основе поиска оптимальных схем лечения онихомикоза лежит понимание того, что существующие возможности терапии полностью не решают проблему грибковых инфекций. Несмотря на доказанную эффективность рекомендованных противогрибковых средств и относительно медленное развитие устойчивости у грибов, эпидемиологическая ситуация по онихомикозу в мире не улучшается. Возможно, в этом играют роль недоучтенные особенности взаимодействия грибов и лекарственных средств in vivo. Нельзя отрицать влияние еще одного параметра — дисциплинированности пациента в вопросе применения лекарственных средств, поскольку лечение онихомикоза в большинстве случаев происходит амбулаторно. Именно вокруг модного понятия «комплаентность» (от англ. compliance), обозначающего приверженность лечению, объединяются все факторы, влияющие на успешность мероприятий, выполняемых пациентами самостоятельно.
Так, по данным китайских исследователей Y. Hu и соавт. [24], факторами, влияющими на приверженность лечению среди пациентов с онихомикозом, явились возраст, степень тяжести поражения ногтевой пластины (оценивалась по индексу SCIO или КИОТОС) и схема терапии. Все пациенты в данном исследовании (330 человек) были рандомизированы на три группы: пролеченные по схеме пульс-терапии итраконазолом (А), получавшие тербинафин в постоянном режиме (В) и по схеме пульс-терапии (С). Средняя частота комплаенса составила всего 55,15%. Частота негативного отношения больных к рекомендациям врача в группах А, В и С составила 22,73, 21,43 и 23,15% соответственно (различия показателей статистически недостоверны; р>0,1). Большинство негативных реакций на врачебные назначения приходилось на 1-й месяц терапии.
Сопротивление пациента лечению напрямую зависит от того, насколько врачебные назначения вмешиваются в привычный распорядок жизни. В среднем только 1/3 пациентов в точности соблюдают все врачебные рекомендации. Согласно систематическому обзору [25], объединившему результаты 76 исследований, комплаентность ухудшается параллельно увеличению частоты приема/применения лекарственных средств: при необходимости однократного приема врачебные рекомендации соблюдают 79% пациентов, двукратного — 69%, трехкратного — 65%. Неудивительно, что в исследовании В. Sanmano и соавт. [14], предусматривавшем комбинацию недельной пульс-терапии тербинафином в дозе 250 мг/сут и ежедневного местного нанесения 1% крема тербинафина, были получены высокие результаты клинического и микологического излечения (83,7%), а также продемонстрированы хорошие показатели приверженности пациентов данной схеме лечения.
Еще один параметр, который приходится учитывать практикующему специалисту, — переносимость и безопасность длительного приема антимикотика. Большинство ученых [26—31] отмечали, что применение интермиттирующих режимов с использованием тербинафина наилучшим образом решает эту проблему, демонстрируя высокую клиническую и микологическую эффективность.
Использование режимов пульс-терапии тербинафином не ограничивается только терапией онихомикоза. Интересны результаты интермиттирующей схемы лечения дерматофитии гладкой кожи туловища, использованной V. Shivakumar и соавт. [32] (1 таблетка (250 мг) тербинафина 1 раз в 3 сут, курс 7 таблеток). По окончании лечения клиническое выздоровление наблюдали у 93,4% пациентов. Через 3 мес клиническое и микологическое излечение составило 91,3%. Микологическое исследование включало микроскопию и получение культуры гриба на декстрозном агаре Сабуро.
Оптимистичны попытки использовать пульс-терапию для лечения микоза волосистой части головы, вызванного грибами рода Microsporum spp., в том числе Microsporum canis. Известно, что Microsporum canis и другие возбудители, поражающие волосы по типу «эктотрикс», менее чувствительны к тербинафину, чем микромицеты, инвазирующие волос по типу «эндотрикс». В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном R. Ungpakorn и соавт., предусматривалась стандартная схема лечения микоза волосистой части головы тербинафином или двойная доза тербинафина в течение 1 нед. Через 3 нед пульс-терапию повторяли, рекомендуемое число пульсов 2—3. Исследователи показали, что повышенная доза тербинафина не влияет на эффективность лечения, в то же время продолжительность терапии тербинафином является важным фактором, определяющим прогноз клинического выздоровления. По мнению авторов [33], 2 курсов пульс-терапии стандартными дозами тербинафина достаточно для излечения большинства случаев, обусловленных Microsporum spp. и Trichophyton spp. Эффективность пульс-терапии тербинафином составила 92,3%. Назначение 3-го пульса может быть необходимо при отсутствии клинического улучшения через 8 нед терапии. На необходимость увеличения продолжительности лечения тербинафином от 8 до 12 нед микоза волосистой части головы, вызванного Microsporum canis, указывают A. Gupta [34] и другие исследователи [35, 36].
Заключение
Вышеприведенный анализ данных отдельных исследований, а также метаанализов, обобщающих результаты применения интермиттирующих режимов с использованием тербинафина, однозначно отражает международное стремление к разработке протоколов оптимального лечения. Благодаря систематизации опыта коллег можно определить показания для использования пульс-терапии тербинафином:
1) онихомикоз дерматофитной этиологии у пациентов с низкой приверженностью терапии;
2) применение в качестве завершающего этапа пролонгированного приема тербинафина при лечении онихомикоза стоп;
3) дерматофитии гладкой кожи и волосистой части головы, обусловленные Microsporum spp. и Trichophyton spp.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hiruma M, Matsushita A., Kobayashi M., Ogawa H. One week pulse therapy with itraconazole (200 mg day) for onychomycosis. Evaluation of treatment results according to patient background. Mycoses 2001; 44: 87—93.
2. Gupta A.K., Lynde C.W., Konnikov N. Single-blind, randomized, prospective study of sequential itraconazole and terbinafine pulse compared with terbinafine pulse for the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 485—491.
3. Narain U, Bajaj A.K., Misra K. Onychomycosis. Ind J Dermatol 2002; 47: 68—75.
4. Heikkila H., Stubb S. Long-term results of patients with onychomycosis treated with itraconasole. Acta Dermatol Venereol 1997; 38: 70—71.
5. Hiruma M., Matsushita A., Kobayashi M., Ogawa H. One week pulse therapy with itraconasole — 200 mg/day) for onychomycosis. Evaluation of treatment results according to patient background. Mycoses 2001; 44: 87— 93.
6. Sigurgeirsson B., Olaffson J.H., Steinsson J. et al. Long-term effectiveness of treatment with terbinafine vs. itraconazole in onychomycosis. Arch Dermatol 2002; 138: 353—357.
7. Jansen R., Redekop W.K., Rutten F.F. Cost effectiveness of continuous terbinafine compared with intermittent itraconasole in the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis: analysis of based on results from the LION-study. Pharmacoeconomics 2001; 19: 401—410.
8. Faergemann J., Zehender H., Denouel J., Milleroux L. Levels of terbinafine in plasma, stratum corneum, dermisepidermis (without stratum corneum), sebum, hair and nails during and after 250 mg terbinafine orally once per day four weeks. Acta Dermatol Venerol 1993; 73: 305—309.
9. Hazen K.C. Evaluation of in vitro susceptibility of dermatophytes to oral antifungal agents. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 5: Suppl: S125—S129.
10. Shuster S., Munro S.C. Single dose treatment of fungal nail disease. Lancet 1992; 339: 1066.
11. Tosti A., Piraccini B.M., Stinchi C., Venturo N. Treatment of dermatophyte nail infections: an open randomized study comparing intermittent terbinafine therapy with continuous terbinafine treatment and intermittent itraconazole therapy. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 595—600.
12. Alpsoy E., Yilmaz E., Basaran E. Intermittent therapy with terbinafine for dermatophyte toe-onychomycosis: a new approach. J Dermatol 1996; 23: 259—262.
13. Warshaw E.M., Carver S.M., Zielke G.R., Ahmed D.D.F. Intermittent terbinafine for toenail onychomycosis: is it effective? Result of a randomized pilot trial. Arch Dermatol 2001; 137: 9: 1253.
14. Sanmano B., Hiruma M., Mizoguchi M., Ogawa H. Combination therapy consisting of 1-week pulse of oral terbinafine plus topical application of terbinafine cream in the treatment of onychomycosis. J Dermatol Treat 2004; 15: 1—7.
15. Zaias N., Rebell G. The successful treatment of Trichophyton rubrum nail bet (distal subungual) onychomycosis with intermittent pulse-dosed terbinafine. Arch Dermatol 2004; 140: 691—695.
16. Nakano N., Hiruma M., Shiraki Y., Chen X., Porgpermdee S., Ikeda S. Combination of pulse therapy with terbinafine tablets (500 mg day for 1 week + following 3 weeks interval) and topical terbinafine cream for the treatment of dermatophyte onychomycosis: a pilot study. J Dermatol 2006; 33: 753—758.
17. Gianni C. Update on antifungal therapy with terbinafine. G Ital Dermatol Venereol 2010; 145: 3: 415—424.
18. Jaiswal A., Sharma R.P., Garg A.P. An open randomized comparative study to test the efficacy and safety of oral terbinafine pulse as a monotherapy and in combination with topical ciclopirox olamine 8% or topical amorolfine hydrochloride 5% in the treatment of onychomycosis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007; 73: 6: 393—396.
19. Gupta A.K., Paquet M, Simpson F., Tavakkol A. Terbinafine in the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis: a meta-analysis of efficacy for continuous and intermittent regimens. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 28: 5: 245—250.
20. Сергеев А.Ю. Системная терапия онихомикозов. Consilium Medicum 2001; 3: 4: 44—49.
21. Богуш И.Г., Крипицер О.А., Стелиас Кириакос Минас. Пульс-терапия пероральным тербинафином в комбинации с тербинафином кремом в терапии дерматофитийных онихомикозов. Успехи мед микол 2007; 10: 130—130.
22. Рукавишникова В.М. Микозы стоп. Изд. 2-е, перераб. и доп. М: ЭликсКом 2003; 332.
23. Касихина Е.И., Савченко Н.В. Дженерики тербинафина в России: взгляд практического миколога. Клин дерматол венерол 2012; 5: 80— 84.
24. Hu Y, Yang L.J., Wei L., Dai X.Y. et al. Study on the compliance and safety of the oral antifungal agents for the treatment of onychomycosis. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2005; 26: 12: 988—991.
25. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the association between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 8: 1296—1310.
26. Gupta A.K., Lynch L.E., Kogan N., Cooper E.A. The use of an intermittent terbinafine regimen for the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 3: 256—262.
27. Pavlotsky F., Armoni G, Shemer A., Trau H. Pulsed versus continuous terbinafine dosing in the treatment of dermatophyte onychomycosis. J Dermatol Treat 2004; 15: 5: 315—320.
28. Mishra M., Panda P., Tripathy S., Sengupta S. An open randomized comparative study of oral itraconazole pulse and terbinafine pulse in the treatment of onychomycosis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2005; 71: 4: 262—266.
29. Sikder A.U., Mamun S.A., Chowdhury A.H., Khan R.M. Study of oral itraconazole and terbinafine pulse therapy in onychomycosis. Mymensingh Med J 2006; 15: 1: 71—80.
30. Chang C.H., Young—Xu Y., Kurth T., Orav J.E. The safety of oral antifungal treatment for superficial dermatophytosis and onychomycosis: metaanalisis. Am J Med 2007; 120: 9: 791—798.
31. Takahata Y., Hiruma M., Shiraki Y., TokuhisaY. et al. Treatment of dermatophyte onychomycosis with three pulses of terbinafine (500 mg day for 1 week). Mycoses 2008; 52: 72—76.
32. Shivakumar V., Rajendra Okade, Rajkumar V. et al. Intermittent pulse-doses terbinafine in the treatment of tinea corporis and / or tinea cruris. Indian J Dermatol 2011; 56: 1: 121—122.
33. Ungpakorn R., Ayutyanont T., Reangchainam S. et al. Treatment of Microsporum spp. tinea capitis with pulsed oral terbinafine. Clin Exp Dermatol 2004; 29: 3: 300—303.
34. Gupta A.K., Adamiak A., Cooper E.A. The efficacy and safety of terbinafine in children. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 627—640.
35. Devliotou-Panagiotidou D., Koussidou-Eremondi T.H. Efficacy and tolerability of 8 weeks' treatment with terbinafine in children with tinea capitis caused by Microsporum canis: a comparison of three doses. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 155—159.
36. Bennassar А., Grimalt R. Management of tinea capitis in childhood. Clin Cosmet Investig Dermatol 2010; 3: 89—98.
