Залаин - монография для специалистов.: Введение

Залаин

1. Введение

1.1. Представление новой молекулы

Целью изучения новых противогрибковых средств является создание препаратов, имеющих широкий спектр действия, фунгицидную активность, минимальную токсичность и удобство применения, обеспечивающее выполнение больными предписаний врача. Исследование сертаконазола согласуется с этим подходом и задачей создания препарата, соответствующего данным требованиям.

За последние тридцать лет значительно возросла заболеваемость инфекциями, вызываемыми грибами. Изменения привычек и стиля жизни (большая мобильность, межличностные отношения, эстетические соображения и т.д.), распространение цитостатической и/или иммунодепрессивной терапии, а также новые открытия, показавшие роль грибов в этиологии заболеваний, причина которых до последнего времени была неизвестна, привели к переосмыслению значения борьбы с этими микроорганизмами в контексте общей борьбы с болезнями.

По мере возрастания роли грибов как возбудителей заболеваний осуществлялись разработка и совершенствование средств лечения грибковых инфекций. Введение в терапевтическую практику первых производных имидазола явилось началом нового периода в лечении грибковых заболеваний, характеризующегося наличием препаратов широкого спектра противогрибкового действия, подавляющих рост грибов.

К сожалению, известные препараты с выраженным фунгистатическим действием имеют ряд недостатков. Наиболее существенным из них является значительный процент рецидивов, т.е. относительно частое повторное возникновение инфекции при приостановке лечения или вследствие недисциплинированности больных, или из-за непереносимости препарата. Кроме того, недавно были выявлены грибы, резистентные к подобным препаратам. С другой стороны, лечение общеизвестными препаратами довольно часто сопровождается возникновением нежелательных реакций.

Все это объясняет, почему продолжается разработка новых противогрибковых средств. Целью этих исследований является создание препаратов с улучшенными свойствами, такими как:

1. широкий спектр действия, включающий резистентные грибы и, если возможно, грамположительные бактерии, вызывающие суперинфекции;
2. фунгицидная активность как "in vitro", так и "in vivo", определяющая меньшую частоту рецидивов;
3. минимальная токсичность как на локальном, так и на системном уровне;
4. удобство применения, которое определяется длительностью действия и величиной дозы.

С учетом этих требований были выбраны соединения, содержащие 1-(2-арил-двузамещенную-этил) азоловую группировку с выраженным противогрибковым действием, и бензо[β]тиофеновую группу, которая, наряду с противогрибковым эффектом, обладает высокой липофильностью, усиливающей местное действие подобных веществ.

Из веществ, изученных группой Феррер Исследовательского центра, был выбран 7-хлор-3[1-(2,4-дихлорфенидил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этоксиметил]-бензо[β]тиофен (сертаконазол, FI-7045, CAS 99592-32-2), поскольку было показано, что это соединение обладает широким спектром действия в отношении тех микроорганизмов, которые вызывают грибковые поражения кожи и слизистых оболочек, или сопутствуют грибковым инфекциям, и чувствительны к местному лечению. Вещество оказывало угнетающее действие на патогенные дрожжевые грибы (Candida albicans, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. kruzei и C. parapsilosis, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), дерматофиты (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), условно-патогенные плесневые (filamentus) грибы (Scopularopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fuzarium), а также на грамположительные бактерии (стафилококки и стрептококки) и различные виды трихомонад.

Было установлено, что сертаконазол особенно активен в отношении штаммов С. albicans серотипов А и В (средние МИК препарата: 0,21 и 0,65 мкг/мл при воздействии в течение 24 и 48 часов), а также в отношении слабочувствительных и азолоустойчивых штаммов.

Весьма примечательным являлось также наличие у соединения фунгицидной активности, проявлявшейся в очень низких концентрациях.

Изучение всасывания показало, что сертаконазол обладает способностью легко проникать в кожу и слизистые, хотя конечное системное всасывание препарата было незначительным и не создавало определяемых концентраций вещества в крови человека.

По результатам токсикологических исследований сертаконазол оказался безопасным соединением в случае передозировки, а также при длительном применении. Препарат имел значительно больший индекс безопасности, чем используемые в настоящее время противогрибковые средства из группы азолов.

Клинические фармакологические исследования препарата были проведены в соответствии с требованиями GCP (Good Clinical Practice).

Вкратце, сертаконазол является противогрибковым средством для местного применения из группы производных бензо[β]тиофена, обладающим в терапевтических дозах как фунгистатическим, так и фунгицидным механизмами действия. Сертаконазол имеет широкий спектр действия в отношении патогенных дрожжевых грибов, дерматофитов и условно-патогенных плесневых (filamentus) грибов. Препарат эффективен также при поражениях грамположительными бактериями и трихомонадами.

Фармакологические и фармакокинетические свойства сертаконазола подтверждают его высокую клиническую эффективность при меньшем количестве побочных эффектов по сравнению с известными противогрибковыми средствами.

В заключение можно отметить, что сертаконазол является существенным достижением в создании препаратов для местной противогрибковой терапии.

Сертаконазол (INN) является противогрибковым препаратом для местного применения с новой химической структурой: 3,7-двузамещенный бензотиофен, один радикал которого содержит хорошо известную азоловую группировку.

Замысел молекулы сертаконазола базируется на создании новой химической структуры - бензотиофена, являющегося фрагментом препарата. Было показано, что эта структура обладает значительной противогрибковой активностью, меньшей токсичностью по сравнению с другими веществами, часто используемыми в клинике, и высокой липофильностью, т.е. всеми характеристиками, определяющими эффективность и безопасность вещества.

Противогрибковые свойства сертаконазола определяются его новой химической структурой: 3,7-двузамещенный бензотиофен, один из радикалов которого содержит хорошо известную азоловую группировку.

Изучение различных модификаций молекулы привело к специфическому двойному замещению в структуре бензотиофена. Все исследования, проведенные группой Феррер Исследовательского центра, показали наличие противогрибковой активности у 3,7-двузамещенных бензотиофенов. Эта зависимость между строением и активностью, подтвержденная различными авторами, является важным открытием как структурная модель для создания новых противогрибковых средств [1]. Противогрибковая активность оказалась максимальной и более однородной, когда заместителями являлись хлор и уже известный азоловый радикал, что было использовано при создании молекулы сертаконазола.

Свойства сертаконазола определяются активным строением его молекулы (бензотиофен с азоловой группировкой), усиливающимся 3,7-двузамещением бензотиофена.

1.2. Общие характеристики

В таблице 1 представлено описание основных характеристик сертаконазола. Таблица 1. Химическое название (RS)-7-хлор-3-(1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этоксиметил)бензо(β)тиофен. Эмпирическая формула С20 Н16 О4 N3 Cl3 S Молекулярный вес 500,78 Органолептические характеристики Кристаллический белый порошок без запаха. Физико-химические свойства Умеренно растворим в этаноле (1,7%) и хлороформе (1,5%), слабо растворим в ацетоне (0,95%), очень слаборастворим в спирте (0,069%) и практически нерастворим в воде (<0,01%). Устойчив к нагреванию и негигроскопичен. Коэффициент распределения в системе n-октил/вода: Р(О/А) → ∞ Рkb (потенциометрический метод): 7,26 Точка плавления (капиллярный метод по Европейской Фармакопее): 158-160°С

Рисунок 1. Сертаконазол: химическая формула Изображение 1. Молекула Сертаконазола: компьютерное исследование

Далее: 2. Механизм действия

Комментарии