Место макситопира в современном лечении эпилепсии
Статьи Опубликовано в журнале:«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Неврология; ТОМ 17; № 19; 2009; стр. 1-6.
К.м.н. Н.В. Муратова
ММА имени И.М. Сеченова
В последние десятилетия в лечении эпилепсии произошел значительный прорыв благодаря применению современных базовых противоэпилептических препаратов (ПЭП). Алгоритм фармакологического лечения эпилепсии основывается на определении ее формы, особенностей ЭЭГ-картины, динамики клинической и ЭЭГ-симптоматики в ходе лечения.
В первую очередь выбор препарата определяется формой эпилепсии. В случае, если нет уверенности в правильности определения формы, применяется препарат, потенциально эффективный при любых фокальных и первично генерализованных эпилепсиях и не дающий утяжеления припадков.
Если есть уверенность в фокальном начале припадка, то первый выбор не зависит от того, являются ли припадки простыми фокальными, фокальными с нарушением сознания или фокальными со вторичной генерализацией. В любом случае выбор того или иного препарата определяется, как уже сказано, формой эпилепсии [1].
При большинстве форм эпилепсии, за исключением доброкачественных и абсолютно неизлечимых, правильно подобранная терапия может существенно улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов даже в условиях неполного контроля приступов. Однако все еще нередки случаи резистентного течения заболевания. Наибольший процент резистентных случаев наблюдается при симптоматических фокальных формах эпилепсии. Фокальные приступы встречаются наиболее часто и наблюдаются в 60% всех случаев эпилепсии. ПЭП старого поколения, традиционно применяемые в лечении эпилепсии, такие как фенобарбитал, дифенин, карбамазепин и производные вальпроевой кислоты, обладают множеством побочных эффектов, и, что немаловажно, нередко отмечается их отрицательное влияние на когнитивные функции. В связи с этим в настоящее время ведется поиск новых ПЭП, отвечающих основным требованиям: широкий спектр воздействия на приступы, высокая эффективность и хорошая переносимость.
Из препаратов третьего поколения зарегистрированы и доступны в России в настоящее время ламотриджин, топирамат, леветирацитам, габапентин, окскарбамазепин. Все они разрабатывались для лечения симптоматических фокальных эпилепсий, наиболее часто оказывающихся резистентными. Первоначально все эти препараты рекомендовались только как дополнительные в политерапии фармакорезистентных эпилепсий, однако оказалось, что они и в монотерапии близки по эффективности к традиционным препаратам [1].
Одним из новых ПЭП, синтезированных в последние годы, является топирамат. По своей структуре он принципиально отличается от других ПЭП, являясь сульфат-замещенным производным фруктозы. Механизм действия топирамата сложен и до конца не изучен. Показано, что в основе фармакологических эффектов данного препарата лежит воздействие на все основные механизмы развития эпилептического процесса, что принципиально выделяет его среди других ПЭП. Это воздействие заключается в следующем:
- блокада Na+ и Ca2+ потенциалзависимых ионных каналов, приводящая к ослаблению эпилептиформных разрядов и потенциалов действия;
- максимально выраженное среди всех ПЭП повышение активности ГАМК-ергической нейромедиации за счет активации связывания ГАМК с ГАМКа-рецепторами путем аллостерической модификации хлорного ионофора;
- блокада глутаматергических рецепторов каинатного типа;
- ингибирование активности карбоангидразы [12].
Сегодня достаточно обоснованна концепция, согласно которой блокада Na+ каналов в большей мере предопределяет собственно антиконвульсивный эффект, тогда как влияние на ГАМК- и глутаматергические рецепторы лежит в основе психотропного действия ПЭП [16]. Более того, считается, что препараты с преимущественным воздействием на ГАМК-ергические системы (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, габапентин, тиагабин, вигабатрин) обладают выраженным седативным эффектом. С другой стороны, антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутаматергических рецепторов (фельбамат, ламотриджин), в большей мере характеризуются активирующим действием [16]. В данном контексте топирамату свойствен особый профиль психотропной активности в виде сочетанного и сбалансированного седативно-активирующего эффекта.
Топирамат обладает рядом ценных в клиническом плане фармакокинетических характеристик, выгодно отличающих его от других ПЭП:
Топирамат сегодня можно рассматривать как один из оптимальных инструментов фармакотерапии эпилепсии. В связи с этим заслуживает внимания появление в России нового препарата топирамата -Макситопира (Актавис, Исландия), полностью соответствующего всем европейским критериям GMP и максимально доступного в экономическом плане, что существенно расширяет его возможности в лечении эпилепсии.
В многочисленных публикациях отечественных и зарубежных исследователей на протяжении последнего десятилетия были представлены и обсуждались вопросы применения топирамата в составе монотерапии и комплексного лечения наиболее распространенных видов эпилепсии у пациентов различного возраста.
Использование топирамата в качестве монотерапии
В первых исследованиях эффективности монотерапии топираматом данный препарат применялся у больных, резистентных к предшествующей терапии, то есть как препарат второй линии. Уже в этих работах была показана его высокая эффективность у больных как с парциальными (криптогенной и симптоматической природы), так и с вторично-генерализованными припадками [6], причем с использованием различных критериев оценки (редукция частоты припадков, число респондеров). При этом топирамат в целом оказался несколько более эффективным в отношении генерализованных припадков по сравнению с парциальными [23].
В дальнейшем многими исследователями была подтверждена эффективность топирамата в качестве препарата первой линии у больных с вновь выявленной эпилепсией при различных формах и всех типах припадков [7,13,18,22,25]. При сравнении топирамата 100 и 200 мг карбамазепина 600 мг, вальпроата 1250 мг имелись достоверные различия в частоте полного контроля над приступами в течение 6 мес.: при приеме топирамата 100 и 200 мг - 49 и 44% соответственно, карбамазепина - 44%, вальпроата - 44%. Вероятность побочных эффектов увеличивалась с повышением дозы препарата, они возникали обычно в начале лечения и были преходящими. Наиболее распространенными побочными эффектами в период титрования дозы были парестезии (25%), слабость (16%), головокружение (13%), сонливость (13%) и тошнота (10%). В течение всего периода терапии наиболее часто наблюдались головная боль (20%), снижение аппетита (11%) и потеря веса (11%) [7].
В ретроспективном исследовании была показана эффективность топирамата для лечения симптоматической эпилепсии различной этиологии. 227 пациентов с опухолями мозга, черепно-мозговой травмой, цереброваскулярными заболеваниями, инфекциями, сахарным диабетом, гидроцефалией и паразитарной инвазией принимали топирамат в дозе 200 мг/сут. в течение не менее 1 года. У 55% наблюдалось полное отсутствие приступов на фоне лечения, терапия была признана эффективной у почти 70% пациентов. Эффективность по различным заболеваниям распределялась так (даны показатель эффективности и процент его полного купирования приступов): опухоли мозга - 74 и 61%, травма -55 и 31%, цереброваскулярные заболевания - 91 и 79%, инфекции - 55 и 45%, сахарный диабет - 82 и 59%, паразитарная инвазия - 86 и 86%, гидроцефалия - 50 и 50%. Побочные эффекты наблюдались в 36% случаев. Наиболее распространенными побочными эффектами были потеря веса, ухудшение памяти, парестезии, головная боль и головокружение. Большинство из них были мягкими или средними по тяжести и преходящими. Препарат был отменен у 56 пациентов из-за неэффективности и у 12 пациентов вследствие побочных эффектов. После завершения исследования 109 пациентов продолжили монотерапию топираматом, а другие 118 пациентов получали топирамат в качестве дополнительного ПЭП. Эффективность лечения в этих группах была 85 и 54% соответственно (полное купирование приступов - у 69 и 42% соответственно) [18].
Следует особо подчеркнуть целесообразность монотерапии топираматом в случаях вновь выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков [8], причем в данной ситуации топирамат оказывается эффективнее, чем карбамазепин и вальпроаты. Мухин К.Ю. с соавт. в 2004 г. показали высокую результативность применения топирамата при стартовой монотерапии симптоматических парциальных приступов, и особенно симптоматической лобной эпилепсии - одной из наиболее резистентных клинических форм [4].
Кроме того, данный препарат может с успехом применяться в качестве препарата первой линии при юношеской миоклонической эпилепсии, где еще недавно в качестве безальтернативного выбора рассматривались вальпроаты. В этом случае топирамат служит препаратом выбора при необходимости отмены терапии вальпроатами вследствие развития побочных эффектов, нередких в юношеском возрасте [4]. В целом можно сказать, что при первично генерализованных припадках топирамат проявляет наибольшую эффективность в отношении миоклонических и тонико-клонических припадков и несколько меньшую при абсансах и тонических припадках.
Отчетливая эффективность препарата в плане устранения припадков различной структуры, в том числе и с генерализацией, позволяет предполагать его профилактическое действие в отношении развития мнестико-интеллектуального дефекта, поскольку к факторам риска дефекта относят частые генерализованные судорожные припадки [19].
При оценке динамики клинической картины при монотерапии топираматом следует отметить такие особенности:
- ранние сроки ослабления пароксизмальной симптоматики (до 7 сут.);
- редукция структуры пароксизмального синдрома (исчезновение ауры, сокращение длительности и силы тонических и клонических судорог);
- упрощение структуры сложных пароксизмов с психомоторными компонентами;
- уменьшение продолжительности приступов, видоизменение постприпадочного периода: отсутствие головных болей, ослабление вегетативного и психологического дискомфорта, сокращение и ослабление астенических и вегетативных проявлений после больших судорожных припадков;
- отсутствие повторных эпизодов эпилептического статуса [5].
Использование топирамата в качестве дополнительного средства при политерапии
Хотя предпочтительность монотерапии по сравнению с комбинированным применением антиэпилептических препаратов была наглядно продемонстрирована еще более 30 лет назад, при лечении рефрактерных эпилепсий обычно не приходится рассчитывать на стопроцентный эффект лишь одного антиконвульсанта. В этой связи в подобных клинических ситуациях неизбежной представляется тактика использования адекватной политерапии, в которой достойное место может принадлежать именно топирамату.
Исследования применения топирамата в сочетании с другими ПЭП при резистентных формах эпилепсии были исторически первыми работами по оценке его клинической эффективности у пациентов с парциальными припадками как со вторичной генерализацией, так и без нее.
Reife R. с соавт. (2000) провели анализ шести исследований эффективности топирамата при рефрактерной к лечению эпилепсии (с парциальными приступами с и без вторичной генерализации), проведенных по принципам доказательной медицины. Показано, что использование топирамата в составе комплексной терапии в дозе 200 мг/сут. приводило к следующему клиническому эффекту: уменьшение числа приступов на 50% и более - у 43% пациентов, а также снижение общего числа припадков на 75% и более - у 21% больных. Полная ликвидация эпилептических приступов была достигнута у 5% пациентов [20]. Было выявлено, что топирамат позволяет снизить частоту приступов у больных с парциальными припадками и наиболее эффективен у больных со вторичной генерализацией припадков. Топирамат в качестве дополнительного средства в рамках политерапии также эффективно снижает частоту первично генерализованных тонико-клонических припадков [6,15,22,23].
По данным Кокрановского обзора эффективности топирамата в качестве дополнительной терапии резистентной к лечению эпилепсии, основанного на 10 исследованиях, включивших в себя 1312 пациентов, топирамат превосходил плацебо в отношении эффективности, причем эффективность возрастала с наращиванием дозы. Однако не найдено преимуществ доз более 300-400 мг/сут. [15].
Исключительно важным в данном контексте представляется вопрос об оптимальных сочетаниях топирамата с другими ПЭП. Следует отметить, что топирамат хорошо сочетается практически со всеми препаратами первой линии терапии (карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин). Это связано, с одной стороны, с его минимальным потенциалом межлекарственного взаимодействия, а с другой - с целесообразной комбинацией различных клинико-фармакологических эффектов, свойственных упомянутым препаратам первой линии и топирамату при их совместном применении.
Использование топирамата при лечении эпилепсии у детей
Многочисленные публикации в зарубежных специализированных изданиях свидетельствуют об эффективности применения топирамата при лечении эпилепсии у детей. При этом речь идет преимущественно об эпилептических синдромах, сопровождающихся локализационно обусловленными припадками, генерализованными приступами, а также инфантильными спазмами. Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что топирамат находит успешное применение в области лечения у детей резистентных (рефрактерных) эпилепсий, таких как инфантильные спазмы, синдром Леннокса-Гасто, туберозный склероз и т.д. Об этом свидетельствуют работы не только зарубежных, но и отечественных авторов [2,10,14,26]. Так, при синдроме Леннокса-Гасто в процессе терапии в наибольшей степени редуцируются тонико-атонические, тонико-клонические припадки и атипичные абсансы [11]. Кроме того, топирамат хорошо проявил себя в качестве монотерапии пациентов детского возраста при резистентных формах с парциальными припадками различной природы (криптогенной, симптоматической) [10,14,21,24,26], в том числе при впервые выявленной эпилепсии [8,9]. Так Ritter F. с соавт. (2000) уже через 3 мес. после начала лечения топираматом резистентных эпилептических синдромов (проявляющихся в виде парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой) удалось достигнуть полной ликвидации приступов у 14% пациентов. Уменьшение числа припадков на 75% и более имело место у 42% детей, а снижение числа приступов на 50% и более отмечалось в 57% наблюдений [21].
Эффективность топирамата была продемонстрирована также при лечении тяжелой инфантильной миоклонус-эпилепсии у детей в исследованиях Villeneuve N. с соавт. (2002) [27].
Показания к применению топирамата (Макситопира)
Таким образом, в настоящее время показаниями к назначению топирамата (Макситопира) являются:
Противопоказаниями к применению топирамата (Макситопира) являются:
Способ применения топирамата (Макситопира) и дозы
Начинают лечение с 25 мг на ночь в течение недели, затем доза наращивается по 25 мг (при отсутствии неблагоприятных побочных эффектов - по 50 мг) в неделю. Обычно принимают утром и на ночь в суточных дозах 200-400 мг В составе комплексной терапии обычная суточная доза составляет 200-400 мг/сут. (в два приема). В отдельных случаях суточная доза может достигать 1600 мг/сут.
У детей в случае монотерапии лечение макситопиром начинают с дозы 0,5-1 мг на 1 кг веса в сутки. На протяжении 1-й недели препарат принимается однократно на ночь. На протяжении последующих 1-2 недель дозировку Макситопира увеличивают на 0,5-1 мг на 1 кг веса в сутки, препарат принимается дважды в день. Минимальная эффективная доза макситопира у детей составляет около 3-6 мг на 1 кг веса в сутки.
При использовании Макситопира в составе комбинированной терапии у детей старше 3 лет препарат рекомендуется использовать в дозе от 5 мг до 9 мг на 1 кг веса в сутки (с соблюдением 2-кратного приема). Подбор дозы начинают с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе 1-3 мг на 1 кг веса в сутки), назначая препарат на ночь в течение 1 недели. Впоследствии с 1-2-недельными интервалами дозу Макситопира можно увеличить на 1-3 мг на 1 кг веса в сутки.
Взаимодействие топирамата (Макситопира) с другими антиконвульсантами
Наиболее хорошо изученным является взаимодействие топирамата с фенитоином и карбамазепином. Одновременное назначение топирамата с указанными ПЭП сопровождается снижением содержания топирамата в плазме крови, что обязательно необходимо учитывать при политерапии эпилепсии.
В свою очередь, присоединение топирамата к проводимой терапии другими антиэпилептическими препаратами (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, вальпроаты) не оказывает значимого влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме. Тем не менее в отдельных случаях у пациентов присоединение топирамата к фенитоину может вызывать повышение концентрации последнего в плазме крови. По этой причине у каждого пациента, принимающего фенитоин (одновременно с топираматом), при появлении первых клинических признаков или симптомов токсичности необходимо мониторировать уровень фенитоина в крови. Добавление или отмена вальпроатов не вызывают клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови. Следовательно, при этом изменения дозы топирамата не требуется.
Побочные эффекты
Побочные эффекты свойственны всем антиэпилептическим препаратам, и топирамат не является в этом плане исключением. В частности, на фоне его применения возможно возникновение ряда побочных реакций: атаксия, головокружение, усталость, парестезии, головные боли, сонливость, нарушения концентрации внимания, кишечные расстройства. Считается, что топирамату в значительно меньшей степени свойственны такие побочные эффекты, как возбуждение, индуцированная эмоциональная лабильность, афазия, амнезия, диплопия, анорексия, тошнота, нистагм, нефролитиаз, нарушения зрения и речи, а также извращение вкусовых ощущений [3]. Важно отметить, что вышеупомянутые расстройства чаще связаны с неадекватным ускоренным титрованием дозы или с применением чрезмерно высоких доз [17,21,25]. Во многих случаях важнейшей мерой их профилактики является постепенное медленное титрование дозы и избегание, по возможности, применения максимально допустимых доз на ранних этапах терапии. Приводимый выше список возможных побочных эффектов топирамата не должен излишне настораживать неврологов, так как описываемые реакции в подавляющем большинстве выражены умеренно и характеризуются транзиторным характером. Возникая преимущественно в период титрования (калибрования) дозы, который приходится на первые 4 недели после начала терапии топираматом, впоследствии они нивелируются вплоть до полного исчезновения.
Топирамат сегодня рассматривается как достаточно безопасный среди ПЭП [17,21]. В то же время необходимо учитывать вероятность развития побочных эффектов на различных этапах фармакотерапии топираматом и предусматривать возможности их профилактики и коррекции.
К редким, но клинически значимым эффектам на ранней стадии лечения относятся нарушения со стороны органа зрения: диплопия, нистагм, в отдельных случаях - острая миопия с развитием вторичной закрыто-угольной глаукомы, что требует отмены приема препарата и проведения соответствующего офтальмологического лечения.
Отдельное внимание хотелось бы уделить такому явлению, как снижение массы тела, отмечаемому на фоне лечения топираматом. Данный феномен, как правило, имеет линейный дозозависимый характер и чаще возникает при применении высоких доз. Хотя условно снижение массы тела относят к числу побочных эффектов, на практике оно может рассматриваться в качестве положительной реакции, особенно с учетом того обстоятельства, что при использовании большинства других антиэпилептических средств наоборот отмечается нежелательное увеличение массы тела [25].
Еще одним отдаленным побочным эффектом терапии топираматом является нефролитиаз, встречающийся примерно у 1-5% всех пациентов [23,25] и связанный с повышением уровня рН мочи в результате свойственного топирамату ингибирования активности карбоангидразы. В качестве меры профилактики возможно использование адекватной гидратации организма и отказ от сопутствующего назначения антагонистов кальция.
Важно отметить, что топирамату не свойствен ряд серьезных побочных эффектов, характерных для других ПЭП. Так, отсутствие какого-либо влияния на гормональную сферу у женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для вальпроатов, существенно расширяет возможности применения топирамата у женщин, особенно детородного возраста. Данный препарат также практически лишен риска развития аллергических реакций, которые могут стать серьезной клинической проблемой при терапии ламотриджином.
При соблюдении режима титрования дозы и применении адекватных дозировок, готовности врача к развитию возможных побочных эффектов и своевременной информированности пациентов терапия топираматом является достаточно безопасной, контролируемой и прогнозируемой.
Предосторожности при использовании топирамата (Макситопира)
У пациентов с предрасположенностью к нефролитиазу при назначении топирамата повышается риск образования конкрементов в почках (в качестве факторов риска принято рассматривать образование камней в прошлом, наличие нефролитиаза в семейном анамнезе, гиперкальциурию). В этой связи больным необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости (и контроль за ним).
В случаях снижения массы тела у пациентов на фоне приема топирамата необходимо своевременно рассмотреть вопрос об использовании корригирующих пищевых добавок и усиленного питания.
Предположительно топирамат проникает в грудное молоко, что необходимо учитывать при решении вопроса о лечении кормящих женщин.
Подводя итоги, следует отметить такой важный аспект применения топирамата (Макситопира), как благоприятные фармакоэкономические показатели. Терапия этим препаратом полностью соответствует современным критериям по параметру стоимость/эффективность и в ряде случаев может рассматриваться как фармакоэкономически обоснованная альтернатива применению вальпроатов [34].
Арсенал антиэпилептических средств, применяемых неврологами, пополнился современным эффективным препаратом, что, несомненно, позволит добиться улучшения качества жизни пациентов, страдающих эпилепсией. Дальнейшее применение Макситопира может внести весомый вклад в отечественную эпилептологию, открывая широкие перспективы в применении антиконвульсантов нового поколения.
Литература 1. Зенков Л.Р. Алгоритмы выбора препаратов в лечении фокальной эпилепсии // РМЖ - 2004. - Т. 12. - № 5. - С.270-275
2. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии у детей. - РМЖ. - 2007. - T. 15. - № 10. - C. 789.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата Макситопир (Maxitopir).- Фармакологический комитет МЗ РФ.
4. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С. и др. Топамакс при монотерапии эпилепсии // Журн. неврол. психиат. - 2004. - т. 104, № 8. - С. 35-40.
5. Шершевер А.С., Лаврова С.А., Телегин А.В. и др. Критерии оценки качества лечения симптоматической эпилепсии препаратами кеппра и топамакс //Журн. неврол. психиат. - 2007. -т. 107, № 7. - С. 15-19.
6. Abou-Khalil B. Topiramat in the long-term management of refractory epilepsy// Epilepsia. -2000. - v.41, suppl. 1. - P. S72-S76.
7. Ben-Menachem E, Sander JW, Stefan H, Schwalen S, Sch uble B. Topiramate monotherapy in the treatment of newly or recently diagnosed epilepsy// Clin. Ther. - 2008. - Jul. - V. 30(7). - P. 1180-95.
8. Cross J.H. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy in children with newly diagnosed epilepsy// Epilepsia. - 2001. - v. 42. - P. 87.
9. Chung AM, Eiland LS. Use of second-generation antiepileptic drugs in the pediatric population // Paediatr Drugs. - 2008. - V. 10 (4). - P. 217-54.
10. Ermakov A., Dorofeeva M., Nikanorova M, Belousova E. Topiramate efficacy in children with epilepsy and tuberous sclerosis // Epilepsia. - 2002. - V. 43. - suppl. 8. - P. 154.
11. Ferrie CD, Patel A. Treatment of Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) // Eur J Paediatr Neurol. -2009. - Feb 9.
12. Garnett W.R. Clinical pharmacology of topiramate: A review// Epilepsia. - 2000. - V. 41. -suppl. 1. - P. 61-65.
13. Guberman A, Neto W., Gassmann-Mayer C. Использование малых доз Топамакса для лечения взрослых с резистентными к лечению парциальными приступами // Сборник «Acta Neurol. Scand.». - 2002.- V. 196. - P. 183-189.
14. Holland K., Wyllie E. Use of topiramate in localization-related epilepsy in children // J. Child Neurol. - 2000. - V. 15. - suppl. 1. - P. 3-7.
15. Jette N, Hemming K, Hutton JL, Marson AG. Topiramate add-on for drug-resistant partial epilepsy // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2008. - Issue 1.
16. Ketter T., Post R., Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders // Neurology- 1999-Vol. 53 (Suppl.2) - P. S53-S67.
17. Loiseau P. Tolerability of newer and older antiepileptic drugs: a comparative review // CNS Drugs. - 1996. - V. 6. - P. 148-166.
18. Lu Y, Yu W., Wang X. Efficacy of topiramate in adult patients with symptomatic epilepsy: an open-label, long-term, retrospective observation // CNS Drugs. - 2009. - V. 23(4). - P. 351-9.
19. Martin P, Schreiner A Rettig K, Sch uble B. Topiramate in patients with epilepsy and intellectual disability// Epilepsy Behav. - 2009. - V. 14 (3). - P.496-502
20. Reife R., Pledger G., Wu S. Topiramate as add-on therapy: pooled anaysis of randomized controlled trials in adults// Epilepsia. - 2000. - V. 41. - suppl. 1. - S.66-71.
21. Ritter F., Glauser T.A., Elterman R.D., Wyllie E. Effectiveness, tolerability, and safety of topiramate in children with partialonset seizures // Epilepsia. - 2000. - V. 41. - suppl. 1. - P. 82-85.
22. Rosenfeld W.E., Sachdeo R.C., Faught R.E, Privitera M. Long-term experience with topiramate as adjunctive therapy and as monotherapy in patients with partial onset seizures: retrospective survey of open-label treatment // Epilepsia. - 1997. - V. 38. - suppl. 1. - S. 34-36.
23. Sachdeo R.C. Topiramate: clinical profile in epilepsy // Clin. Pharmacokinet. - 1998. - V. 34. -P. 335-346.
24. Valencia I, Legido A. Role of monotherapy with new antiepileptic drugs in the treatment of childhood epilepsy//Medicina (B Ares). - 2009. - V.69 (1). - P. 101-8.
25. Wilby J, Kainth A, Hawkins N, Epstein D et al. Clinical effectiveness, tolerability and cost-effectiveness of newer drugs for epilepsy in adults: a systematic review and economic evaluation // Health Technol Assess. - 2005. - V. 9 (15). - P:1-157
26. Wheless J.W. Use of topiramate in childhood generaized seizure disorders // J. Child Neurol. -2000. - V. 15. - Suppl. 1. - P. 7-13.
27. Villenueve N., Portilla P., Ferrari A.R., Dulac O. et a. Topiramate (TMP) in severe myoclonic epilepsy in infancy (SME): study of 27 patients // Epilepsia. - 2002. - V. 43. - suppl. 8. - P. 155.
