Диабет и сердечно-сосудистые заболевания

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Международный Медицинский Журнал »» 11-12 / 1999

Джеймс Р. Соуэрс, Мелвин А. Лестер

Отделение эндокринологии, метаболизма и гипертонии, Школа Медицины, Университет Wayne, Детройт, Мичиган, США

В США частота диабета возрастает, что связано с увеличением доли пожилых людей, ростом распространенности ожирения и повышением доли национальных меньшинств, проживающих в нашем индустриализованном обществе западного образца. Патология крупных сосудов - ведущая причина смертности у больных с диабетом 2 типа, которые составляют значительную часть диабетиков, причем в США наблюдается значительный рост числа таких больных. Факторы риска ССЗ при диабете включают гипергликемию, артериальную гипертензию, гиперинсулинемию, дислипидемию, нарушения коагуляции, а также дисфункцию тромбоцитов и эндотелия.

Патология крупных сосудов при диабете

Патология крупных сосудов - одна из главных причин смертности при диабете 2 типа [1-8]. Высокой частоте этой патологии при диабете способствуют многие факторы. Один из них - артериальная гипертензия. Повышенное артериальное давление почти в два раза чаще встречается у людей с диабетом, чем без него [7]. В недавнем исследовании Группы по проспективному изучению диабета в Великобритании [6] подчеркивается большое значение артериальной гипертензии и хорошего контроля артериального давления у людей с диабетом 2 типа. Информация, полученная из свидетельств о смерти показывает, что в 4,4% смертей, основной причиной которых врачи считали диабет, в качестве сопутствующего заболевания указывалась также гипертоническая болезнь. В то же время, в 10% случаев с основной причиной смерти гипертонической болезни был отмечен также диабет [7-9]. До 75% связанных с диабетом сердечно-сосудистых осложнений можно отнести за счет артериальной гипертензии [7, 9]. Эти наблюдения послужили основанием для рекомендаций более активного снижения артериального давления (а именно, до Значительный предрасполагающий фактор, который вносит большой вклад в рост распространенности диабета в индустриально развитых странах -это ожирение, особенно мужеподобное (андроидное), или висцеральное [11-15]. Висцеральная жировая ткань, располагающаяся вокруг сальника и брыжейки, относительно резистентна к антилиполитическому действию инсулина. Повышенная липолитическая активность в этой жировой массе приводит к тому, что в систему воротной вены поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Увеличивающееся в результате количество жирных кислот в кровообращении, в свою очередь, способствуют резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле глюкоза - жирные кислоты. Повышенное содержание СЖК подавляет очищение крови от инсулина печенью и стимулирует гликонеогенез в этом органе [11-13]. Кроме того, повышенное воздействие СЖК на печень стимулирует синтез ее и высвобождение богатых триглициридом липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) [4]. Из-за периферической резистентности к инсулину понижается активность связанной с эндотелием липопротеинлипазы скелетных мышц и клеток жировой ткани. Липопротеинлипаза отвечает за нормальный метаболизм богатых триглициридом ЛОНП хиломикронных частиц [17]. Таким образом, уровни триглицеридов повышаются в результате усиленного образования их в печени в сочетании с уменьшенным периферическим метаболизмом, при этом уровни липопротеидов высокой плотности уменьшаются вследствие понижения активности периферического метаболизма ЛОНП (таблица 1). Если суммировать вышесказанное, внутрибрюшное ожирение связано с повышением содержания СЖК в крови системы воротной вены, что предрасполагает к снижению очищения крови от инсулина в печени, к увеличению синтеза липопротеидов, что ведет к развитию резистентности к инсулину, т. е. к диабету 2 типа и к атеросклерозу сосудов [11, 17]. Висцеральное ожирение, резистентность к инсулину и 2 тип диабета связаны с повышением доли мелких, компактных частиц липопротеидов низкой плотности, обладающих повышенной атерогенностью и вносящих дополнительный вклад в развитие атеросклероза [18].

Роль гиперинсулинемии в развитии ССЗ при диабете

Эндогенная гиперинсулинемия, которая часто имеет место на протяжении всей жизни у некоторых людей с диабетом 2 типа, потенциально может вносить вклад в риск атеросклероза сосудов [2, 6, 7, 19-26]. В этой связи представляется важным отметить, что не существует данных об усугублении атеросклероза за счет терапии инсулином, осуществляемой для контроля уровня глюкозы. Повышенное содержание липидов в скелетных мышцах способствует резистентности к инсулину и связанной с ней гиперинсулинемии, что сходно с процессами, происходящими при висцеральном ожирении [29|.

Таблица 1. Связь патологических изменений коагуляции, фибринолиза и состава липидов при диабете с повышенным риском сердечнососудистых заболеваний

1. Повышенные уровни в плазме липопротеидов очень низкой плотности, липопротеидов низкой плотности и липопротеида(а).
2. Снижение холестерина липоротеидов высокой плотности в плазме.
3. Повышенное окисление липопротеидов.
4. Повышенное гликозилирование липопротеидов.
5. Повышенное количество мелких компактных частиц липопротеидов низкой плотности.
6. Снижение активности липопротеинлипазы.
7. Повышенные уровни в плазме факторов VII и VIII.
8. Повышенные уровни фибриногена и ингибитора 1 активатора плазминогена.
9. Увеличение числа комплексов тромбин-антитромбин.
10. Пониженные концентрации антитромбина III, протеинов С и S.
11. Пониженные концентрация активаторов плазминогена и фибринолитическая активность

Эндогенная гиперинсулинемия может способствовать атеросклерозу посредством ряда механизмов. Высокие уровни инсулина стимулируют реакции, запускающие митоз, и повышают синтез ДНК в эндотелиоцитах и в гладких мышечных клетках сосудов [20-32]. Инсулин стимулирует синтез как эндотелина, так и ингибитора активатора плазминогена [21,33 J, оба из которых являются факторами развития атеросклероза. Представляется, что значительная часть влияния инсулина на процессы роста и перестройки (ремоделирования) в сердечно-сосудистой системе происходит посредством следующих механизмов: 1) действие на рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в эндотелиоцитах/гладких мышечных клетках сосудов (ГМКС) [30, 32]; 2) стимуляция синтеза ИФР-1 в ГМКС [31, 33] или в сердце [33, 34] (опосредованный механизм). Инсулин и ИФР-1 структурно сходны, к ним имеются общие рецепторы, которые запускают сходные цепи реакций [32]. В отличии от инсулина, который не образуется в ткани сердечно-сосудистой системы и поэтому должен пройти сквозь эндотелий прежде, чем подействовать на ГКМС или на кардиомиоциты, ИФР-1 синтезируется самими этими клетками, и он поэтому с большей вероятностью действует посредством аутокринного/паракринного механизма [30-35]. Накапливается все больше данных о том, что усиленные экспрессия и синтез ИФР-1 играют важную роль в гиперплазии мезангия и в гипертрофии левого желудочка - оба этих признака характерны для диабета [30, 35]. Таким образом, представляется вероятным, что многие атеросклеротические и пролиферативные изменения, объясняемые гиперинсулинемией, происходят посредством воздействия на рецепторы к ИФР-1: либо непосредственно самим ИФР-1, либо опосредованно высокими концентрациями инсулина [32].

Нарушения коагуляции при диабете

У больных диабетом часто наблюдается повышенная предрасположенность к коагуляции [36-38] (таблица 1). Имеет место увеличение концентраций факторов коагуляции - таких, как ингибитора 1 активатора плазминогена, фактора фон Виллебранда (von Wiliebrand), фибриногена, фактора VII и комплексов тромбин-антитромбин, особенно в связи с патологией крупных и мелких сосудов и с плохим контролем гликемии [36-42]. Уровни этих факторов, особенно фибриногена, фактора VII и комплексов тромбин-антитромбин имеют ключевое значение для сохранения первоначального матрикса сгустка после превращения фибриногена в фибрин в месте повреждения эндотелия [4]. У людей с диабетом в плазме повышен уровень липопротеидов, особенно при плохом контроле гликемии [39, 40]. Ингибируя фибринолиз, повышенные уровни липопротеида(а) способны задержать тромболизис и способствовать прогрессированию бляшки [41]. При диабете наблюдается также нарушение процесса ослабления образования сгустка, а также ослабление фибринолиза [36-43). Например, концентрации антитромбина III и протеина С у больных с диабетом снижаются, особенно при плохом контроле гликемии, причем эти концентрации возрастают при нормализации уровня глюкозы и других метаболических показателей [41-43].

Патология тромбоцитов

Агрегация и адгезия тромбоцитов обычно усилены у больных диабетом как 1, так и 2 типа [4, 7, 44, 45] (таблица 2). Эти функциональные нарушения, как представляется, связаны со значительным повышением мобилизации внутриклеточного кальция в тромбоцитах, усилением оборота фосфоинозитида и фосфориляции легких цепей миозина [45-48]. При диабете мембраны тромбоцитов обладают повышенной текучестью, что, как считается, связано с соотношением холестерина и фосфолипидов в мембранах [44].

Таблица 2. Патология функции тромбоцитов при диабете.

1. Усиление адгезии тромбоцитов.
2. Усиление агрегации тромбоцитов.
3. Уменьшение выживаемости тромбоцитов.
4. Усиление образования в тромбоцитах простаноидов-вазоконстрикторов.
5. Уменьшение образования в тромбоцитах простациклина и других расширяющих сосуды простаноидов.
6. Нарушение гомеостаза дивалентных катионов в тромбоцитах (а именно, снижение [Mg2-] и повышение [Са2+]).
7. Повышенное неферментативное гликозилирование белков в тромбоцитах.
8. Пониженное содержание в тромбоцитах полифосфоинозитида (polyphosphoinositide).
9. Пониженное содержание в тромбоцитах образования окиси азота.
10. Повышенная фосфориляция легких цепей миозина в тромбоцитах.

Другой процесс, который, вероятно, ведет к повышению агрегации тромбоцитов, - это усиление гликозилирования белков в их мембранах [49]. Кроме того, дислипидемия, сопровождающая диабет, способствует агрегации этих клеток - как прямым, так и опосредованным образом [50].

Окислительный стресс (гликооксидация)

Образование в макрофагах интимы сердечно-сосудистой системы, в ГМКС и в кардиомиоцитах реактивных веществ с кислородом/свободных радикалов способствует окислительной модификации липидов и протеинов сердца и сосудов [51-53). Окисление, которое при диабете усилено [51-53], изменяет не только содержание фосфолипидов в липопротеидах низкой плотности (ЛНП), но также нарушает аминокислотные боковые цепи анолипопротеида В, что аналогично модификации, образующейся при ацетилировании [53] (таблица 3). Вследствие этого окисленные ЛНП (окси-ЛНП) распознаются не классическими рецепторами к ЛНП, а, так называемыми, рецепторами-мусорщиками на макрофагах [53]. Захват ЛНП пенистыми клетками посредством механизма "сбора мусора" усиливается за счет окисления ЛНП. После захвата пенистыми клетками нарушается распад окси-ЛНН, что ведет к дальнейшему накоплению этих веществ в клетках. Окси-ЛНП токсичны по отношению к эндотелиоцитам, они отрицательно влияют как на их структуру, так и на их функцию [51]. Окси-ЛНП усиливают адгезию циркулирующих моноцитов к поврежденному эндотелию и миграцию этих клеток в интиму сосудов [54-56]. Окси-ЛНП также стимулируют образование хемоаттрактантов, которые повышают интенсивность такой миграции.

Гдикозилирование (неферментативное присоединение глюкозы к белкам) изменяет структуру аполипопротеида В, который служит медиатором захвата ЛНП рецепторами [53]. Поэтому гликозилирование аполипопротеида В делает частицу ЛНП более атерогснной (таблица 3). Гликооксидированные ЛНП усиливают образование пенистых клеток, агрегацию тромбоцитов и адгезию молекул к эндотелию [53]. Гликооксидированные ЛНП также обладают иммуногенными свойствами, приводя к формированию комплексов антител и липопротеидов, которые в сравнении с обычными ЛНП в большей степени стимулируют образование пенистых клеток и усиливают агрегацию тромбоцитов.

Таблица 3.Изменения метаболизма за счет гликооксидации липопротеидов низкой плотности при диабете, значение этих изменений для сосудов.

1. Гликозилирование аполипопротеина В (апоВ) при диабете усиливается.
2. Гликозилирование апоВ уменьшает способность к распознаванию ЛНП классическими рецепторами.
3. Повышенный захват и ослабление распада в макрофагах, что способствует образованию пенистых клеток.
4. Повышенное накопление/ковалентное связывание в стенках сосудов.
5. Стимуляция образования иммунных комплексов.
6. Повышенная цитотоксичность по отношению к клеткам стенок сосудов.
7. Повышенная подверженность окислительному повреждению

Таблица 4. Патология эндотелия сосудов, связанная с диабетом.

1. Повышение в плазме уровня фактора фон Виллебранда.
2. Повышенные экспрессия, синтез и концентрации в плазме эндотелина- 1.
3. Пониженное высвобождение простациклина.
4. Пониженное высвобождение эндотелием фактора релаксации и уменьшенная реактивность по отношению к NO.
5. Нарушенная фибринолитическая активность.
6. Повышенная прокоагулянтная активность эндотелиоцитов.
7. Повышенное содержание тромбомодулина на поверхности эндотелиоцитов.
8. Нарушение расщепления плазминогеном гликозилированного фибрина.
9. Повышенные уровни конечных продуктов выраженного гликозилирования.
10. Повышенное образование аниона супероксида.
11. Повышенная проницаемость сосудов.
12. Нарушенная реактивность сосудов.

Гликооксидированные ЛНП, накопленные в интиме, имеют большую способность к соединению с белками окружающего матрикса посредством поперечных связей с участием глюкозы. После образования таких связей частицы ЛНП могут подвергаться еще более значительному гликозилированию и окислению [53].

Дисфункция эндотелия

Функциональная и анатомическая патология эндотелия обычно связана с диабетом (таблица 4). Как гипергликемия, так и дислипидемия способствуют дисфункции эндотелия [56-58]. Гипергликемия приводит к уменьшению образования окиси азота (NO) в эндотелиоцитах [50, 56, 58], возможно, путем активации протеинкиназы С в этих клетках. Такие изменения приводят к повышению выработки простагландинов-вазоконстрикторов, гликозилированных белков, молекул адгезии эндотелия и факторов роста тромбоцитов и сосудов, что в сумме повышает тонус сосудов и усиливает их проницаемость, а также пролиферацию и перестройку их структуры [56-59]. Дисфункция эндотелия также включает ускоренное слущивание эндотелия капилляров [58], ослабление межклеточных соединений [57], нарушение синтеза белков, а также нарушение экспрессии и образования гликопротеидов адгезии на эндотелиоцитах [56-59]. Это способствует прикреплению моноцитов и лейкоцитов, а также их миграции через эндотелий [57]. Кроме того, гипергликемия усиливает образование матрикса в эндотелиоцитах, что может приводить к утолщению базальной мембраны [60]. Она также вызывает повышение выработки ферментов, участвующих в синтезе коллагена [60], в частности, стимулирует синтез в эндотелиальных клетках коллагена IV и фибронектина [60]. Кроме того, гипергликемия задерживает репликацию эндотелиоцитов и способствует гибели клеток, отчасти путем усиления окислительных процессов и гликозилирования (гликооксидации) [56-60].

Диабет и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у женщин

Диабет устраняет типичные, связанные с полом различия в частоте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [50, 61, 62] и в частоте терминальной стадии почечной патологии [63]. В популяции Framinham, включавшей людей в возрасте 50-59 лет, диабет оказался большим фактором риска у женщин, чем у мужчин [61]. После поправки на связанные с диабетом артериальную гипертензию, дислипидемию и ожирение у женщин, риск тяжелых проявлений ишемической болезни сердца при диабете оказался в 2 раза выше, чем при отсутствии диабета [64]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в Калифорнии, у женщин смертность выше при сочетании ССЗ и диабета, чем при отсутствии диабета [64]. После поправок на другие факторы риска ССЗ, коэффициент риска составил при диабете 2,4 для мужчин и 3,5 для женщин [62,64]. Кроме того, женщины с диабетом имеют большую вероятность умереть от инфаркта миокарда, чем мужчины с диабетом или женщины без диабета [64, 65]. Таким образом, как представляется, диабет сводит на нет ту защиту против ССЗ, которая имеется у женщин до менопаузы [50, 66-69]. Не вполне понятен тот механизм, посредством которого диабет нейтрализует защитное действие женских половых гормонов против ССЗ. Один из недавно описанных механизмов [32, 50] заключается во взаимодействии между гипергликемией и эстрадиолом в отношении регуляции выработки NO в эндотелиальных клетках. Гипергликемия уменьшает образование NO в эндотелиоцитах сосудов [32, 50], медиатором которого выступает эстрадиол, что может способствовать ускорению развития атеросклероза у женщин с диабетом.

Диабетическое сердце

У многих людей с диабетом наблюдается диабетическая кардиомиопатия [70-72]. Эта патология характеризуется диастолической дисфункцией с удлинением диастолической релаксации и цитозольным удалением кальция [71-72]. Для диабетического сердца характерен фиброз миокарда, который может быть связан с нарушенным внутриклеточным метаболизмом NO и Са2+, а также с пролиферативными процессами, обусловленными действием инсулина и/или инсулиноподобного фактора роста [32, 70]. Другие факторы, которые часто сопровождают диабет, - это артериальная гипертензия и дислипидемия; как представляется, они ускоряют развитие диабетической кардиомиопатии [4, 70]. Наличие ишемической болезни сердца также, вероятно, утяжеляют эту форму кардиомиопатии [70]. Кроме того, гипергликемия играет основную роль в прогнозе ишемической болезни при диабете [73, 74]. В этой связи, при кислородном голодании миокард переключается от аэробного метаболизма жирных кислот к анаэробному метаболизму глюкозы [4,70]. Высокий уровень гормонов стресса повышает уровни свободных жирных кислот (СЖК), которые мешают проникновению глюкозы в миоциты, что еще более усиливает ишемию [4, 70, 75]. Эти явления могут объяснить повышенную смертность диабетиков от инфаркта миокарда [70-75].

Аналогия между диабетическим гломерулосклерозом и атеросклерозом

Много сходства наблюдается между функцией, а также структурой почечного клубочка и элементов сосудистого русла [30]. Эндотелиоциты выстилают и клубочек, и сосуды, а мезангиальные клетки - это модифицированные ГМКС, они образуются от тех же клеток-предшественников [30]. Эндотелиоциты и мезангиальные клетки составляют до 85% клубочковых клеток, оба эти вида клеток вырабатывают цитокины и факторы роста, которые действуют аутокринным/паракринным путем, как и в сосудах [30]. При диабете нарушена функция эндотелиоцитов и мезангиальных клеток, что, в частности, выражается в снижении выработки и высвобождения NO, а также простагландинов-вазодилататоров [8, 30]. И NO, и простагландины-вазодилататоры ослабляют рост/перестройку, обусловленные воздействием разнообразных факторов роста - таких, как ИФР-1, ангиотензин П, фактор роста из тромбоцитов, вазопрессин и эндотелин. Поэтому действие этих факторов роста при диабетическом гломерулосклерозе чрезмерно выражено [30, 32, 76-79].

Патофизиологические изменения при гломерулосклерозе и атеросклерозе аналогичны, и включают: пролиферацию/гипертрофию мезангия, накопление пенистых клеток, изменения внеклеточного матрикса, отложение аморфного осадка и прогрессирующий склероз [30]. Патология мезангиальных клеток, в том числе, их разрастание - это отличительный признак этого процесса. Разрастание мезангиальных клеток характеризуется гипертрофией/гиперплазией и чрезмерным образованием матрикса [30, 76-79]. Разрастание мезангиальных клеток, которое приводит к диффузному межкапиллярному склерозу, обычно развивается через 5-15 лет клинического течения диабета 1 типа [30, 76]. Нодулярный межкапиллярный склероз наблюдается у -25% людей с диабетическим гломерулосклерозом [30, 76].

Базальная мембрана - это специализированный слой из внеклеточного матрикса, который состоит из протеингликанов, коллагена IV типа, ламинена (laminen) и энтактина/нитогена (entactin/nitogen), которые в совокупности составляют ячеистую структуру [30]. Она в целом действует как сито, избирательно пропуская определенные вещества. Эта функция неуклонно угасает при диабете, что приводит к прогрессирующей протеинурии [30]. Неферментативное гликозилирование коллагена IV и ламинена базальной мембраны и образование поперечных связей между ними вызывает изменение ее ультраструктуры и потерю ею избирательности в пропускной способности [30]. Накапливаются конечные продукты неферментативного гликозилирования, которые связываются с мезангиальными клетками, что ведет к повышению образования фибронектина и других структурных белков. Таким образом, гипергликемия, способствуя неферментативному гликозилированию, приводит к развитию диабетического гломерулосклероза.

Особые направления лечения ССЗ и почечной патологии при диабете

Показано, что несколько новых оральных гипогликемических препаратов влияют на ткани сердечнососудистой системы таким образом, что могут смягчать проявления диабетических ССЗ. Тиазолидиндионы (Thiazolidinediones), как продемонстрировано в ряде исследований, уменьшают пролиферацию ГМКС и сократимость стенок сосудов [21, 80, 81]. Метформин (Metformin) способствует захвату глюкозы ГМКС в сочетании с аутофосфорилированием рецепторов к инсулину и ИФР-1 [82]. Эти эффекты могут вести к преодолению резистентности сосудов к действию инсулина и ИФР-1, которая наблюдается при диабете 2 типа [32]. Один из тиазолидиндионов - троглитазон (troglitazone) устраняет задержку диастолического расслабления в модели диабетической кардиомиоаптии [72]. Однако для того, чтобы доказать, что эти препараты влияют на смертность от ССЗ при диабете, необходимо провести проспективпые контролируемые исследования заболеваемости и смертности при их использовании.

Получена интригующая предварительная информация о том, что терапия ингибиторами ангионензин-превращающего фермента (АПФ) при ССЗ и патологии почек у больных диабетом, возможно, способна привести к положительным результатам. Полиморфизм гена АПФ связывают с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатией [83-85]. Показано, что ингибиторы АПФ обладают рядом защитных эффектов против пролиферации и перестройки (ремоделирования) в сердечно-сосудистой системе [86, 87]. Однако необходимы клинические исследования по влиянию ингибиторов АПФ на смертность от ССЗ, чтобы определить, реализуется ли при этом их теоретическое защитное влияние на сосуды в снижении частоты ССЗ при диабете. Ангиотензин II - это мощный стимулятор гипертрофии мезангиальных клеток [30], поэтому неудивительно, что ингибиторы АПФ подавляют этот процесс, как и прогрессирование диабетического гломерулосклероза [88]. 5-летнее клиническое испытание терапии ингибиторами АПФ при диабете 2 типа на ранних стадиях диабетической нефропатии выявило долгосрочную стабилизацию функции почек и уровня протеинурии, причем этот эффект не зависел от степени снижения артериального давления [89]. Учитывая то, что у людей с диабетом в целом более атерогенные частицы ЛНП, более низкие уровни липоротеидов высокой плотности и повышенные концентрации триглицеридов, рекомендуется, чтобы они получали терапию по схеме вторичной профилактики для снижения уровней ЛНП до Литература

1. Steams S, Schlesingh MJ, Rudy A; Incidence and clinical, significance of coronary artery disease in diabetes mellitus. Arch Intern Med 80:463-474,1947.

2. Pyorala К: Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population, studies in Finland. Diabetes Care 1:131-146,1979.

3. Eschwege Е, Richard JL, Thibult N: Coronary heart disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels: the Paris Prospective Study, ten years later. Horm Metab Res 15:41-46, 1985.

4. Walsh ME, Dominguez LJ, Sowers JR: Metabolic abnormalities in cardiac ischemia Cardiol Clinics 13:529-538,1995.

5. Hargreaves AD, Logon RL, Eiton RA, Buchanan KD, Oliver ME Riemersmaa RA: Glucose tolerance, plasma insulin, HDL cholesterol and obesity: 12 year follow-up and development, of coronary heart disease in Edinburgh men. Atherosclerosis 94:61-69,1992.

6. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 317:703-713,1998.

7. Stein В, Weintraub WS, Gebhart S: Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty Circulation 91:979-989,1995.

8. Sowers JR; Diabetes mellitus and cardiovascular disease in women. Arch intern Med 158:617-621,1998.

9. The National High Blood Pressure Education Program Working Group: National high blood pressure education program working group report on hypertension in diabetes. Hypertension 23:145-158,1994.

10. Grais IM, McLean B, Prisant LM, Ryan WM, Sounders Е, SchoenbergerJA, Sowers JR, Sugimoto DH, Weir MR, Smith H. Miller AJ, Messerii F, Vertes V: A proposal for an amplified staging system for hypertension: JNC VI. Arch Intern Med 156:1938-1947,1997.

11. Landin D, Krotkiewski M, Smith U: Importance of obesity for the metabolic abnormalities associated with an abdominal fat distribution. Metabolism 38:572-576,1989.

12. Jensen M, Raymond M, Rizza R, Cryer P, Moles J: Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity J Clin Invest 83: 1168-1173,1989.

13. Dowse GK, Zimmet PZ, Gareeboo H: Abdominal obesity and physical inactivity as risk factors for NIDDM and impaired glucose intolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians. Diabetes Care 14:271-282, 1991.

14. Colditz GA, Willet WC, Rotsnitzky A, Manson JE: Weight gain as a risk factor for clinical diabetes in women. Ann Intern Med. 122:481-486,1995.

15. Sowers JR: Modest weight gain and the development of diabetes: another perspective. Ann Intern Med 122:548-549,1995.

16. Ferraro RT, Eckel RH, Larson DE, Fontvielle AM, Rising R, Jensen DR, Ravussin E: Relationship between skeletal muscle lipoprotein lipase activity and 24-hour macronutrient oxidation. J Clin Invest 92:441-445,1993.

17. Frayn KN, Coppack SW, Fielding BA, Humphreys SM: Coordinated regulation of hormone-sensitive lipase and lipoprotein lipase in human adipose tissue in vivo: Implications for the control of fat storage and fat mobilization. Adv Enzyme Regul 35:163-178,1995.

18. TchemofA, Lamarche M, Prud'Homme MD: The dense LDL phenotype: association with plasma lipoprotein levels, visceral obesity and hyperinsulinemia in men. Diabetes Care 19:629-637,1996.

19. Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, RichardJL, Claude JR, Wamet JM, Rosselin GE, Eschwege E: Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia 34:356-361,1991.

20. Ferrara LA, Mancini M, Celentano A, Galderisi M, lannuzi R, Marotta T, Gaeta I: Early changes of the arterial carotid wall in hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia versus hypercliolesterolemia. Artenoscler Thromb 13:367-370,1993.

21. Sowers JR, Sowers PS, Peuler JD: Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis. J Lab Clin Med 123:647-652,1994.

22. Folsom AR, Eckfeldt JH, Weitzman S, Ma J, Chambless LE, Bames RW, Cram KB, Hutchinson RG: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators: relation of carotid artery wall thickness in diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity Stroke 25:66-73,1994.

23. Salomaa V, Riley W, Kaark JD, Nardo C, Folsom AR: Non-insulin dependent diabetes mellitus and fasting glucose and insulin concentrations are associated with. arterial stiffness index: the ARTC study. Circulation 91:1432-1443,1995.

24. Agewall S, Fagerberg B, Attvall S, Wendelhag I, Urbanavicius V, Wikstrand J: Carotid artery wall intima-media thickness is associated with insulin-mediated glucose disposal In men at high and low coronary risk. Stroke 26:956-960,1995.

25. Despres J-P, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S, Lupien P-J: Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engi Med 334:952-957,1996.

26. Shinozaki К, Naritomi H, Shimizu T, Suzuki M, Ikebuchi M, Sawada T, Harano Y: Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in Ischemic stroke. Stroke 27:37-43, 1996.

27. Pan DA, Lillioja S, Milner MR: Skeletal muscle membrane lipid composition is related to adiposity and insulin action. J Clin Invest 96:2802-2808,1995.

28. Borkman M, Storlein LH, Pan DA: The relation between insulin sensitivity and the fatty acid composition of skeletal muscle phospholipids. N Engl J Med 328:238-244,1995.

29. Poehlman ET, Toth MJ, Bunyard LB: Physiological predictors of increasing total and central, adiposity in aging men and women. Arch Intern Med 155:2443-2448, 1995.

30. Bakris GL, Pedant СЕ, Walsh MF, Sowers JR: Analogy between endothelial/mesangial cell and endothelial/vascular smooth muscle cell interactions: role of growth factors and mechanotransduction. In Endocrinology of the Vasculature. Sowers JR, Ed. Totowa, NJ, Humana Press, p. 341-355. 1996.

31. King GL, Goodman AD, Buzney S, Moses A: Receptors and insulin-like growth factors on. cells from bovine retinal capillaries and aorta. J Clin Invest 75:1028-1036, 1985.

32. Sowers JR: Insulin and insulin-like growth factor in normal and pathological cardiovascular physiology Hypertension 29:691-699,1997.

33. Bomfeldt KE, Skottner A, Amquist HJ: In vivo regulation of messenger RNA encoding insulin-like growth factor I (IGF-I) and its receptor bv diabetes, insulin and IGF-I in rat muscle. J Endocrinol 135:203-211,1992.

34. Reiss К, Kajstura J, Capasso JM, Marino ТА, Anversa P: Impairment of myocyte contractility following coronary artery narrowing is associated with activation of the myocyte IGF-I autocinre system, enhanced expression of late growth related genes, DNA synthesis, and myocyte nuclear mitotic diversion in rats. Exp Cell Res 207:348-360,1993.

35. Sowers JR: Effects of insulin and IGF-I on vascular smooth muscle glucose and cation metabolism. Diabetes 45:47-51,1996.

36. Garcia Trade LJ, de la Calle H, Alava I, Navarro JL, Creight LJ, Gaffney LJ: Diabetes mellitus as an hypercoagulable state: its relationship with fibrin fragments and vascular damage. Thromb Res 47:533-540, 1987.

37. Ford I, Singh IP, Kitchen S, Makris M, Ward JD, Preston FE: Activation of coagulation in diabetes mellitus in relation to the presence of vascular complications. Diabet Med 8:322-329,1991.

38. Cannassi F, Morale M, Puccetti R: Coagulation and fibrinolytic system impairment in insulin dependent diabetes mellitus. Thromb Res 67:643-654,1992.

39. Sowers JR, Tuck ML, Sowers DK: Plasma antithrombin III and thrombin generation time: correlation with hemoglobin Ai and fasting serum glucose in young diabetic women. Diabetes Care 3:655-658, 1980.

40. Ramirez LC, Arauz-Pacheco C, Lackner C: Lipoprotein (a) levels in diabetes mellitus: relationship to metabolic control. Ann Intern Med 117:42-47,1992.

41. Ceriello A, Quatraro A, Dello Russo P: Protein C deficiency in insulin dependent diabetes: a hyperglycemiarelated phenomenon. Thromb Haemost 64:104-107,1990.

42. Vukovich TC, Proidi S, Knobi P, Teufelsbauer H, Schnack C, Schemthaner G: The effect of insulin treatment on the balance between tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in type 2 diabetic patients, Throm Haemost 68:253-256, 1992.

43. Stein JH, Rosenson RS: Lipoprotein Lp(a) excess and coronary heart disease. Arch Intern Med 157:1170-1176,1997.

44. Winocour PD, Bryszewska M, Watula C: Reduced membrane fluidity in platelets from diabetic patients. Diabetes 39:241-244, 1990.

45. Davi G, Catalans I, Avema M: Thromboxane biosynthesis and platelel function m type II diabetes mellitus. N EnglJ Med 322:1768-1774,1990.

46. Standley PR. All S. Bapna C, Sowers JR: Increased platelet cytosolic calcium responses to low density lipoprotein in type II diabetes with and without hypertension. Am J Hypertens 938-943,1993.

47. Levy J, Gavin JR III, Sowers JR: Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism? Am J Mod 96:260-270, 1994.

48. Fakuda К, Ozaki Y, Satoh К, Ките S: Phosphorylation of myosin light chain in resting platelets From NIDDM patients is enhanced: correlation with spontaneous aggregation. Diabetes 46:488-493,1997.

49. Sampretro T, Lenzi S, Cicchetti P: Nonenzymatic glycation of human platelet membrane proteins in vitro and in vivo. Clin Chem 32:1328-1331,1986.

50. Sowers JR, Epstein M: Risk factors for arterial disease in diabetes: hypertension. In Diabetic Angiopathy. Tooke JE, Ed. London, U.K., Arnold Publishers, 1999, p. 45-63.

51. Tribe RM, Poston L: Oxidative stress and lipids in diabetes: a role in endothelial vasodilator function? Vase Med 1:195-206, 1996.

52. McMillen DE: Development of vascular complications in diabetes. Vase Med 2:132-142, 1997.

53. Bucala R, Makita Z, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H: Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Nati Acad Sci USA 90:6434-6438,1993.

54. Van SD, Schmidt AM, Anderson J: Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem 269:9989-9997,1994.

55. Baumgartner-Раггег SM, Wagner L, Pettermann M, Gessei A, Waldhausi W: Modulation by high glucose of adhesion molecule expression in culturea endothelial cells. Diabetologia 38:1367-1370,1995.

56. Tesfamariam В, Brown ML, Cohen RA: Elevated glucose impaired endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. Clin Invest 87:1643-1648,1991.

57. Rattan V, Sultana С, Shen Y, Kaba VK: Oxidant stress-induced transendothelial migration of monocytes is linked to phosphorylation of PECAM-1. Am J Physiol 273:E453-E461,1997.

58. Tooke JE: Microvascular function in human diabetes. Diabetes 44:721-726,1995.

59. Paston L, Taylor PD: Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation Res 88:245-255,1995.

60. Cagliero E, Roth T, Roy S, Lorenzi M: Characteristics and mechanisms of high-glucose-induced over-expression of basement membrane components in cultured human endothelial cells. Diabetes 40:102-110, 1991.

61. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB: Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen-year follow-up study Diabetes Care 13:631-654,1990.

62. Barren-Connor E, Cohn БА, Wingard DL, Edelstein SL: Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men? JAMA 265:627-631,1991. 63. USRDS 1995 Annual Data Report: incidence and causes of treated ESRD. Am J Kidney Dis 26:539-550,1995.

64. Goldberg RJ, Larson M, Levy D: Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men. and women: the Framingham 5tudy. Arch Intern Med 156:505-509,1996.

65. Albert С: Sex differences in cardiac arrest survivors. Circulation 93:1170-1176,1996.

66. Hones DS, Weir MR, Sowers JR: Gender considerations in hypertension pathophysiology and treatment. Am J Med 101 (Suppl. 3A):10S-21S, 1996.

67. Lissner L, Bengtsson C, Lapidus L, Kristjansson K, Wedel H: Fasting insulin in relation, to subsequent blood pressure changes and hypertension in women. Hypertension 20:797-801,1992.

68. Peuler JD, Johnson BAB, Sowers JR: Sex specific effects of an insulin, secretagogue in stroke prone hypertensive rats. Hypertension 22:214-220,1993.

69. Skafar DF, Xu R, Morales J, Ram J, Sowers JR: Female sex hormones and cardiovascular disease in women. J Clin Endocrinol Metab 82:3913-3918,1997.

70. Bell DSH: Diabetic cardiomyopathy: a unique entity or a complication of coronary artery disease? Diabetes Care 18:708-714, 1995.

71. Ren J, Davidoff AJ: Diabetes rapidly induces contractile dysfunctions in isolated ventricular myocytes. Am J Physiol 272:H148-H158, 1997.

72. Ren J, Dominguez LJ, Sowers JR, Davidoff AJ: Trogntazone attenuates high-glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular calcium in rat ventricular myocytes. Diabetes 45:1822-1825,1996.

73. Oswald G, Cororan S, YudkinJ: Prevalence and risks of hyperglycemia and undiagnosed diabetes in patients with acute myocardial infarction. Lancet 11:1264-1267,1984.

74. Leor J, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kuplinsky E, Beher S: Cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction in patients without heart failure on admission: incidence risk factors and outcome. AmJ Med 94:265-273,1993.

75. Vik-Mo H. Mjos 0: Influence of free fatty acids on myocardial. oxygen consumption and ischemic injury. AmJ Cardiol 48:361-365,1981.

76. Chavers BM, Bilous RW, Ellis EN, Steffes MW, Mauer SM: Glomerular lesions and urinary albumin excretion, in type I diabetes without overt proteinuria. N Engi J Med 320:966-970,1989.

77. Shultz PJ, Schorer AE, Raij L: Effects of endotheliumdenved relaxing factor and nitric oxide on rat mesangial cells. AmJ Physiol 258:F162-F167, 1990.

78. Bakris GL, Fairbanks R, Traish AM: Arginine vasopressin stimulates human mesangial cell production of endothelin. J Clin Invest 87:1158-1164, 1991.

79. Sowers JR, Epstein M: Diabetes mellitus and hypertension: emerging therapeutic perspectives. Cardiovasc Drug Rev 13:149-210, 1995.

80. Zhang E, Sowers JR, Ram JL, Standley PR, Peuler JD: Effects of pioglitazone on L-type calcium channels in. vascular smooth muscle. Hypertension 24:170-175,1994.

81. Song J, Walsh MF, Igwe R, Ram JL, Barazi M., Dominguez EJ, Sowers JR: Troglitazone reduces contraction by inhibition of vascular smooth muscle cells Ca" currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes 46:659-664,1997.

82. Dominguez EJ, Davidoff AJ, Srinivas PR, Standley PR, Walsh MF, Sowers JR: Effects of metformin on tyrosine kinase activity, glucose transport, and intracellular calcium in rat vascular smooth muscle. Endocrinology 137:113-121,1996.

83. Ruiz J, Blanche H, Cohen N: Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronary lieart disease in non-insulin dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 91:3662-2665,1994.

84. Schunkert H, Hense HW, Holmer SR: Association between deletion polymorphism of the angiotensinconverUng enzyme gene and left ventricular hypertrophy N EnglJ Med 330:1634-1638,1994.

85. Doria A, Warram JH, Krolewski AS: Genetic predisposition to diabetic nephropathy: evidence for a role of the angiotensin I-converting enzyme gene. Diabetes 43:690-695,1994.

86. Berk ВС, Duff JE, Marrero MB, Bernstein KE: Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle. In Endocrinology of the Vasculature. Sowers JR, Ed. Totowa, NJ, Humana Press, 1996, p. 187-204.

87. Eggena P, Banett JD: The vascular renin system. In Endocrinology of the Vasculature. Sowers JR, Ed. Totowa, NJ, Humana Press, 1996, p. 205-214.

88. Meyer TW, Anderson S, Rennke HC, Brenner BM: Reversing glomerular hypertension stabilizes established, glomerular injury Kidney Int 31:752-759, 1987.

89. Ravid M, Savin H.Jutrin I, Bental T, Katz B, Lishner M: Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients, Ann Intern Med 118:577-581,1993.

90. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Summary of the second report on the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 269:3015-3023,1993.

91. Bakris GL, Weir MR, Sowers JR: Therapeutic challenges in the obese diabetic patient with hypertension. Am J Med 101:33S-46S, 1996.

92. Babey A V, Gebicki JM, Sullivan DR, Willey K: Increased oxidizability of plasma lipoproteins in diabetic patients can be prevented by probacal therapy and is not due to glycation. Biochem Pharm 43:995-1000, 1992.

93. Paolisso G, Baibi V, Voipe C: Metabolic benefits derived from chronic vitamin supplementation in aged non-insulin dependent diabetics. J Am Coll Nutr 14:387-392, 1995.

94. Ting HH, Timimi, FK, Boles KS, Creager SJ, Ganz P, Creager MA: Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetesmellitus. J Clin Invest 97:22-28,1996.

95. Reaven PD, Herald DA, Bamett J, Edelmann S: Effects of vitamin E on susceptibility of low-density lipoprotein and subtractions to oxidation and on protein glycation in NIDDM. Diabetes Care 18:807-816,1995.

96. Scala Moy C, Laporte R, Dorman J: Insulin dependent diabetes mellitus mortality: the risks of cigarette smoking. Circulation 82:37-43,1990.

Diabetes Care, vol. 22, Supplement 3, April, 1999.

1 августа 2000 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика