Новые лекарственные препараты в терапии взрослых пациентов с рефрактерной эпилепсией

д.м.н. Л.Е. Мильчакова, профессор А.Б. Гехт
Кафедра неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Минздравсоцразвития России

Несмотря на успехи современной фармакологии последних десятилетий, сохраняется потребность в новых эффективных лекарственных средствах, с благоприятным профилем безопасности созданных для лечения эпилепсии [1; 2; 3; 5]. Отчасти, эта потребность связана с недостаточной эффективностью существующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) - около 30% пациентов остаются фармакорезистентными [24], отчасти - из-за побочных эффектов, встречающихся более чем у 25% пациентов [15] и следствием которых может быть отмена терапии, снижение комплаентности, применение ПЭП в дозах, недостаточно высоких для достижения желаемого ответа на терапию [4]. Механизмы действия современных ПЭП могут частично перекрываться, поэтому в настоящее время и в обозримом будущем можно будет говорить, что не существует «идеального ПЭП», но может существовать «идеальный» спектр препаратов, позволяющей осуществлять эффективную терапию, обеспечивающую высокое качество жизни пациентов. Появление новых ПЭП, особенно с инновационными механизмами действия, на начальном этапе может вселять надежду, что спектр приближается к своему «идеальному» варианту. В последние годы появился целый ряд новых противоэпилептических препаратов: бриварацетам, эсликарбазепина ацетат, ганаксолон, лакосамид, ретигабин, валроцемид. Отдельные препараты давно применяются в ряде европейских стран, в нашей стране недостаточно известны.

В данном обзоре мы сфокусируемся на двух препаратах, применяемых в качестве дополнительных и расширяющих возможности терапии больных рефрактерной эпилепсией с парциальными приступами: эсликарбазепина ацетат и зонисамид.

Эсликарбазепина ацетат

Эсликарбазепина ацетат - новый блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов, - является третьим поколением в ряду: карбамазепин, окскарбазепин. После завершившихся клинических испытаний III фазы эсликарбазепина ацетат был одобрен Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency (EMEA)) и в настоящее время доступен для лечения в качестве препарата дополнительной терапии для лечения резистентной парциальной эпилепсии у взрослых пациентов в большинстве европейских стран. Тогда как окскарбазепин метабилизируется как в R- так и в S-licarbazepine, эсликарбазепина ацетат в основном в S-licarbazepine. Разработка эсликарбазепина базировалась на предположениях, что S-licarbazepine более эффективен, обладает меньшими побочными действиями и легче преодолевает гематоэнцефалический барьер по сравнению с R-licarbazepine.

Фармакокинетика

После перорального введения уровень концентрации эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объем его метаболитов, выводимых с мочой превышает 90% соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание S-licarbazepine с белками плазмы относительно низкая - менее 40%. В интервале доз от 400 до 1200 мг препарат обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Прием пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбамазепина ацетата [32; 20].

Эсликарбазепина ацетат быстро и почти полностью метаболизируется в свой главный активный метаболит S-licarbazepine путем гидролиза первого порядка. Время полувыведения после однократного введения в исследованиях у здоровых испытуемых 10-20 часов, у больных эпилепсией - 13-20 часов. Время достижения максимальной концентрации 2-3 часа. Стационарная концентрация в плазме достигается через 4 - 5 дней после ежедневного однократного введения. Второстепенными метаболитами являются R-licarbazepine и оксикарбазепин, а также конъюгаты глюкуроновой кислоты эсликарбазепина ацетата, окскарбезепина, R-licarbazepine и S-licarbazepine. Более чем 90% эсликарбазепина ацетата выводится в виде метаболитов с мочой, при этом две трети в нетрансформированном виде, а треть - в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты. Клиренс эсликарбазепина ацетата зависит от состояния почек и рекомендуется уточнять режим дозирования при клиренсе креатинина меньшем 60 мл/мин. Нарушения функций печени средней тяжести не оказывало влияния на фаркмакокинетику эсликарбазепина ацетата [32; 19; 6]

В исследованиях in vitro не было выявлено влияния варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина на связывание эсликарбазепина ацетата с белками плазмы [18]. В клинических исследованиях не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между эсликарбамазепина ацетатом и ламотриджином [7]. На фармакокинетику эсликарбамазепина ацетата не влиял одновременное использование топирамата в дозе 200 мг, однако при этом биодоступность последнего снижалась [23]. Не было выявлено влияния эсликарбамазепина ацетата на действие варфарина [30], дигоксина [31], метформина [24].

Результаты клинических исследований эффективности

В ходе мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы II приняли участие 143 пациента в возрасте от 18 до 65 лет, испытывающие, по крайней мере, 4 приступа в месяц. Длительность терапии составила 12 недель. Пациенты рандомизировались в одну из трех групп: получающие эсликарбазепина ацетат 1 раз в сутки (n=50), 2 раза в сутки (n=46), плацебо (n=47). Суточная доза титрировалась в интервале от 400 мг до 1200 мг в течение четырехнедельного интервала. Основной конечной точкой считалась доля ответивших на терапию пациентов (снижение частоты приступов более, чем на 50%). Доля ответивших на терапию была выше в группах терапии эсликарбазепина ацетатом: 54% - однократного введения, 41% - двукратного введения, 28% - плацебо, при этом различия были статистически значимыми только между группой однократного приема и плацебо. Не отмечено приступов по окончанию наблюдения у 24% пациентов в каждой из групп активной терапии. Группы активного лечения не различались по частоте наблюдаемых побочных эффектов, не было отмечено серьезных побочных эффектов связанных с терапией исследуемым препаратом [10].

В ходе III фазы исследований было проведено три плацебо-контролируемых исследования эсликарбазепина ацетата длительностью 22 недели, в которых приняло участие 1050 пациентов с простыми, сложными, в том числе с вторичной генерализацией, парциальными приступами, испытывающих, по крайней мере, 4 приступа в течение 4 недель. Исследование проводились в 125 центрах 23 стран мира по общему дизайну: 8 недель наблюдения, после которых следовали 2 недели фазы титрации дозы и 12 недель терапии. В двух исследованиях пациенты получали эсликарбазина ацетат в дозах 400 мг, 800 мг, 1200 мг и плацебо [8; 10], в одном - 800 мг, 1200 мг и плацебо [14]. От 64% до 75% пациентов в начале исследования получали два ПЭП, наиболее распространенным назначением был карбамазепин. Оценивались (ITT анализ): доля ответивших на терапию пациентов - со снижением частоты приступов по завершению исследования более, чем на 50%, а также процент снижения частоты приступов.

В двойном слепом плацебо-контролируемом в параллельных группах мультицентровом исследовании A Gil-Nagel с коллегами [14], пациенты были распределены на три группы 800 мг, 1200 мг и плацебо. В результатах, доля ответивших на терапию пациентов была статистически значимо выше в группах, получающих терапию эсликарбазепина ацетатом: 23% - плацебо, 35% - 800 мг, 38% - 1200 мг. Медиана относительного снижения частоты приступов: 17% - плацебо, 38% - 800 мг, 42% - 1200 мг. Часто (более 10%) наблюдаемые нежелательные явления: головокружение, сонливость, головная боль, тошнота.

В другом двойном слепом в параллельных группах мультицентровом исследовании С Elger [10], пациенты распределялись по четырем группам: 400 мг, 800 мг, 1200 мг и плацебо. Были использованы те же критерии эффективности, что и в исследовании A Gil-Nagel с коллегами [14]. Не было выявлено статистически значимых различий между группами пациентов, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 400 мг и плацебо: доля ответивших на терапию пациентов - 23% и 20%, медиана относительного снижения частоты приступов 26% и 16%. Результаты в группах - 800 мг и 1200 мг отличались статистически значимо от группы плацебо: доля ответивших на терапию - 34% и 43%, медиана относительного снижения частоты приступов 36% и 45%. Отмечалась хорошая переносимость терапии эсликарбазепина ацетатом.

Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируемом в параллельных группах мультицентровом исследовании E Ben-Menachem [8] пациенты сразу, за исключением группы эсликарбазепина ацетат 1200 мг, начинали получать терапию в целевых дозах: плацебо, эсликарбазепина ацетат 400 мг, эсликарбазепина ацетат 800 мг. Также как и в предыдущем исследовании не было выявлено статистически значимых различий между пациентами, получающими эсликарбазепина ацетат в дозе 400 мг и плацебо: доля ответивших на терапию пациентов - 16,7% и 13%, медиана относительного снижения частоты приступов 0,8% и 18,7%. Результаты в группах 800 мг и 1200 мг отличались статистически значимо от группы плацебо и группы пациентов, получающих эсликарбазепина ацетат в суточной дозе 400 мг: доля ответивших на терапию - 40% и 37,1%, медиана относительного снижения частоты приступов 32,6% и 32,8%. По причине нежелательных явлений терапию прервали 3% пациентов получающих плацебо, 12,5% - эсликарбазепина ацетат в дозе 400 мг, 18,8% - 800 мг, 26,5% - 1200 мг. Часто наблюдаемые нежелательные явления: головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, диплопия, нарушение координации, рвота, нечеткость зрения, утомляемость.

Было проведено долговременное исследование эффективности и безопасности однократного применения в сутки эсликарбазепина ацетата в качестве дополнительной терапии у взрослых больных резистентной эпилепсией с парциальными приступами. В открытое, длительностью один год исследование вошли пациенты, принявшие участие в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы [15; 13]. Стартовая доза 800 мг сохранялась в течение 4 недель, после чего могла остаться неизменной, увеличиться или уменьшиться. В ITT-анализ были включены данные 312 пациентов, из которых 239 (76,6%) полностью завершили исследования. По окончании наблюдения медиана дозы эсликарбазепина ацетата была равна 800 мг. В течение первых четырех недель терапии медиана снижения частоты приступов составила 39%, доля ответивших на терапию (снижение частоты приступов более, чем на 50%, по сравнению с исходной) - 41%. В последующие недели данные показатели увеличились: медиана снижения частоты приступов до 48%-56%, доля ответивших на терапию - до 48-53%. Доля пациентов без приступов в течение 12 недель лежала в интервале от 8,7% до 12,5%. Общий балл качества жизни пациентов, оцененного при помощи опросника QOLIE-31, достоверно повысился от 60,2 до 63,7 баллов [27], с статистически значимыми изменениями по субшкалам: Seizure worry, Medication effects, Overall score. Также отмечалось уменьшение выраженности депрессивных расстройств, оцененных по шкале Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). 51% пациентов отмечали нежелательные явления, в большинстве своем (97%) от слабой до умеренной степени выраженности. Наиболее часто регистрировались головная боль (10%), головокружение (10%), диплопия (5%), ринофарингит (5%). 11 пациентов (3,5%) были вынуждены прервать терапию вследствие нежелательных явлений.

Таким образом, в проведенных исследованиях отмечен высокий уровень приверженности к лечению на данном препарате, хорошая переносимость и профиль безопасности с низкой частотой сыпи и гипонатриемии. Препарат имеет удобный режим дозирования - 1 раз в сутки, а также простой и быстрый режим титрования дозы.

Зонисамид

Клинические испытания зонисамида активно проводились уже в 90-е годы. Зонисамид показал терапевтическое действие при различных типах приступов, в том числе при миоклонических и парциальных, а также хорошую переносимость и безопасность. В США показаниями к применению препарата является дополнительная терапия парциальных приступов у взрослых больных. В Японии, кроме того, препарат применяется у взрослых и у детей, в виде монотерапии парциальных и генерализованных приступов.

По своей химической структуре (1, 2- benzisoxazole-3-methanesulfonamide) зонисамид не похож ни на один из других ПЭП. Согласно исследованиям, проведенным на экспериментальных моделях животных, препарат имеет несколько механизмов действия. Во-первых, зонисамид, вероятно, ингибирует устойчивые вспышки потенциала действия, воздействуя на потенциал-зависимые натриевые каналы [21; 29; 25; 26]. Во-вторых, он также блокирует кальциевые каналы T-типа [28; 16]. Также предполагается, что зонисамид оказывает модулирующий эффект на ингибирование ГАМК. Эти действия препарата стабилизируют мембраны нейронов и подавляют гиперсинхронные повторяющиеся вспышки [25].

Фармакокинетика [22]

После однократного перорального введения зонисамида в дозах 200-400 мг здоровым испытуемым, пик концентрации в плазме достигался через 2-6 часов. Прием пищи смещал данный интервал до 4-6 часов, но не оказывал влияния на биодоступность зонисамида. Зонисамид связывается с эритроцитами, где концентрация препарата в 8 раз выше, чем в плазме. В дозах 200-400 мг фармакокинетика зонисамида линейна, однако в дозах выше 800 мг максимальная концентрация и AUC непропорционально возрастала, что, по-видимому, связано с насыщением связывания с эритроцитами. Квазистационарная концентрация при ежедневном введении достигается через 14 дней. Время полуэлиминации (полувыведения) из плазмы 63 часа, из эритроцитов - 105 часов. Около 40% препарата связывается с белками плазмы. На данный процесс не оказывает влияние присутствие фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина в терапевтических концентрациях.

Зонисамид выводится главным образом с мочой: в неизменном виде - 35% или в виде метаболитов. Зонисамид не влияет на свой метаболизм. Тем не менее, снижение метаболизма зонисамида до 2-sulfamoylacetyl phenol обуславливается действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Клиренс зонисамида на фоне приема фермент-индуцирующих ПЭП возрастал с 0,35 мл/мин до 0,5 мл/мин. Почечный клиренс зонисамида 3,5 мл/мин.

На фармакокинетику зонисамида не влиял возраст пациентов. Величина клиренса зависела от состояния функции почек и снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина. Снижение клиренса креатинина (менее 20 мл/мин) приводило к увеличению AUC на 35%.

Одновременное использование препаратов индуцирующих ингибирование изофермента CYP3A4 может изменять концентрацию зонисамида в сыворотке. Применение фенитоина и карбамазепина увеличивало клиренс из плазмы с 0,3-0,35 мл/мин до 0,35-0,5 мл/мин. Время полувыведения зонисамида уменьшалось до 27 часов на фоне приема фенитоина, до 38 часов - фенобарбитала и карбамазепина, 46 часов - вальпроата.

Результаты клинических исследований эффективности

В 2005 году DW Chadwick и AG Marson [9] опубликовали систематический обзор применения зонисамида в качестве дополнительной терапии у больных с фармакорезистентной эпилепсией. В качестве конечных точек оценивалось снижение частоты приступов на 50% и более, а также частота прерывания терапии и частота побочных эффектов. Рассчитывался суммарный относительный риск и границы доверительного интервала между исследуемыми и контрольными группами.

В мета-анализ были включены данные 4 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования, в которых приняли участие 850 пациентов. Относительный риск снижения частоты приступов на 50% и более при терапии зонисамидом в интервале суточных доз 300-500 мг по сравнению с плацебо составил 2,44 (95%ДИ: 1,81 - 3,30), в интервале суточных доз 100-500 мг - 2,35 (95%ДИ: 1,74 to 3,17). Было отмечено, что в двух исследованиях наблюдался дозо-зависимый эффект терапии. Относительный риск отмены терапии при дозах 300-500 мг составил 1,64 (95%ДИ: 1,20 - 2,26), 100-500 мг - 1,47 (95% ДИ: 1,07 - 2,02).

Были отмечены побочные эффекты, при которых относительный риск был достоверно ассоциирован с терапией зониграном: атаксия - 4,50 (99%ДИ: 1,05 - 19,22); головокружение - 1,77 (99%ДИ: 1,00 - 3,12); сонливость 1,96 (99%ДИ: 1,12 - 3,44); ажитация, - 2,37 (99%ДИ: 1,00 - 5,64); анорексия 3,00 (99%ДИ: 1,31 - 6,88). Авторы заключили, что препарат обладает доказанной эффективностью при дополнительной терапии пациентов с фармакорезистентной парциальной эпилепсией. Также было отмечено, что в исследованиях не были установлены минимальная эффективная и максимальная токсическая (переносимая) дозы. Исследования были кратковременными - 12 недель и не позволяли сделать заключение о контроле приступов в более продолжительном интервале времени.

Кроме перечисленных побочных эффектов, в клинических исследованиях препарата также отмечались: спутанность сознания, утомляемость, описаны редкие случаи поведенческих расстройств и дефицита иммуноглобулинов IgA и IgG2, дозо-зависимые нежелательные эффекты зонисамида могут быть уменьшены путем более медленной эскалации дозы. Примерно у 2,6 % европейцев и 0,2 % японцев зонисамид вызывал образование камней в почках, что связывают с угнетением под его влиянием скорости гломерулярной фильтрации. После кратковременной терапии отмена зонисамида сопровождается восстановлением фильтрации, однако не известно, является ли этот эффект обратимым после длительной (более 30 дней) терапии, поэтому до назначения препарата и ежегодно в период лечения рекомендуется ультразвуковое обследование пациентов. Поскольку по химической структуре зонисамид является сульфаниламидом, он противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к последним [5]. В ходе открытого исследования, проведенного SJ Wroe [33] с соавторами, наблюдалось 317 пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией, получавших терапию зонисамидом в качестве дополнительной. Отмечалось, что зонисамид хорошо переносился и обладал предсказуемым профилем безопасности. Через 1, 2 и 3 года терапию продолжали получать 65,3%, 44,5% и 28,78% пациентов. Терапия зонисамидом характеризовалась устойчивым снижением частоты приступов. Некоторые пациенты не испытывали приступов в течение продолжительного времени. Таким образом, в проведенных исследованиях зонисамида отмечен, хороший профиль переносимости, длительный период полувыведения, простой режим дозирования 1 раз в сутки. Препарат благоприятен для пациентов с высоким индексом массы тела.

* * *

В заключение можно отметить, что ПЭП нового поколения в ряде случаев могут быть близки по своей терапевтической эффективности, переносимости и безопасности. Можно предположить, что эсликарбазепина ацетат и зонисамид, расширят арсенал применяемых препаратов, поскольку в ходе как кратковременной, так и длительной терапии показали устойчивый терапевтический эффект, хорошую переносимость и безопасность терапии. Следует также отметить, что эсликарбазепина ацетат, достоверно уменьшает степень выраженности депрессивных расстройств у части пациентов, их испытывающих, а зонисамид - имеет более широкую сферу применения: может применяться при различных типах приступов. Возможность применения большего числа ПЭП нового поколения расширяет спектр современных ПЭП, применяемых у взрослых пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией, что, как следует надеяться, может повысить качество терапии.

Статья опубликована при поддержке компании Эйсай

Список использованной литературы

1. Власов П.Н., Наумова Г.И., Дрожжина Г.Р. Новые противоэпилептические препараты. Качественная клиническая практика, 2008 г., №3, с. 12-28.
2. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. Руководство для врачей , 2008, с.7.
3. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов А.В., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. С-Пб., 1999, с. 11-15.
4. Карлов В.А. Эпилепсия как комплексная многоликая проблема в кн. Современная эпилептология под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт с.219, 2011.
5. Ушкалова Е.А. Проблемы безопасности и качества противоэпилептических препаратов. Фарматека, №7(142), с.79-86, 2007.
6. Almeida L, Potgieter JH, Maia J, Potgieter MA, Mota F, Soares-da-Silva P. Pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate in patients with moderate hepatic impairment. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Mar;64(3):267-73. Epub 2007 Dec 21.
7. Almeida L, Nunes T, Sicard E, Rocha JF, Falcao A, Brunet JS, Lefebvre M, Soares-da-Silva P. Pharmacokinetic interaction study between eslicarbazepine acetate and lamotrigine in healthy subjects. Acta Neurol Scand. 2010 Apr;121(4):257-64. Epub 2009 Dec 28.
8. Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, Maia J, Almeida L, Soaresda-Silva P. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy. Epilepsy Res. 2010;89(2-3):278-285.
9. Chadwick DW, Marson AG. Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD001416.
10. Elger C, Halasz P, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Phase III study. Epilepsia. 2009; 50(3):454-463.
11. Elger C, Bialer M, Cramer JA, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P. Eslicarbazepine acetate: A double-blind, add-on, placebo-controlled exploratory trial in adult patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007;48(3):497-504.
12. EMEA/Committee for Proprietary Medicinal Products. (2000) Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of epileptic disorders. EMEA/CPMP, London, 16 November 2000 (CPMP/EWP/566/98 rev 1).
13. Guekht A, et. all Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate: results of a 1-year open-label extension study. Poster presented at 8th ECE2008 -301 EXT
14. Gil-Nagel A, Lopes-Lima J, Almeida L, Maia J, Soares-da-Silva P. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand. 2009;120(5):281-287.
15. Halasz P, Cramer JA, Hodoba D, et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: Results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia. 2010 Oct; 51(10):1963-9.
16. Kito M, Maehara M, Wantanabe K. Mechanisms of T-type calcium channel blockade by zonisamide. Seizure 1996;5:115-119.
17. Kwan P, Brodie MJ. (2000) Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 342:314-319.
18. Luszczki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: Mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Rep. 2009;61(2): 197-216.
19. Maia J, Almeida L, Falcao A, Soares E, Mota F, Potgieter MA, Potgieter JH, Soares-da-Silva P. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;46(3):119-30.
20. Maia J, Vaz-da-Silva M, Almeida L, Falcao A, Silveira P, Guimaraes S, Graziela P, Soares-da-Silva P. Effect of food on the pharmacokinetic profile of eslicarbazepine acetate (BIA 2-093). Drugs R D. 2005;6(4):201-6.
21. Masuda Y, Karasawa T, Shiraishi Y, Hori M, Yoshida K, Shimizu M. 3-Sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazole, a new type of anticonvulsant drug: pharmacological profile. Arzneimittelforschung 1980;30:477-483.
22. NDA 20-789/S-001; Zonegran (zonisamide) Capsules 25, 50, 100 mg FDA Approved Labeling Text - August 22, 2003.
23. Nunes T, Sicard E, Almeida L, Falcao A, Rocha JF, Brunet JS, Lefebvre M, Soares-da-Silva P. Pharmacokinetic interaction study between eslicarbazepine acetate and topiramate in healthy subjects. Curr Med Res Opin. 2010 Jun;26(6):1355-62.
24. Rocha JF, Vaz-da-Silva M, Almeida L, Falcao A, Nunes T, Santos AT, Martins F, Fontes-Ribeiro C, Macedo T, Soares-da-Silva P. Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of metformin in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009 Apr;47(4):255-61.
25. Rock DM, Macdonald RL, Taylor CP. Blockade of sustained repetitive action potentials in cultured spinal cord neurons by zonisamide (AD-810, CI-912), a novel anticonvulsant. Epilepsy Res 1989;3:138-143.
26. Schauf CL. Zonisamide enhances slow sodium activation in Myxicola. Brain Res 1987;413:185-188.
27. Soares-da-Silva et al - Assessment of Quality-Of-Life and Depressive Symptoms During Long-Term Treatment with Eslicarbazepine Acetate: BIA-2093-302, 2008 62nd AES
28. Suzuki N, Seki T, Yamawake H. Zonisamide blocks T-type calcium channel in cultured neurons of rat cerebral cortex. Epilepsy Res 1992;12:21-27.
29. Uno H, Kurokawa M, Masuda Y, Nishimura H. Studies on 3-substituted 1,2-benzisoxazole derivatives: 6: syntheses of 3-(sulfamoylmethyl)-1,2-benzisoxazole derivatives and their anticonvulsant activities. J Med Chem 1979;22:180-183.
30. Vaz-da-Silva M, Almeida L, Falcao A, Soares E, Maia J, Nunes T, Soares-da-Silva P. Effect of eslicarbazepine acetate on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects during a three-stage, open-label, multiple-dose, single-period study. Clin Ther. 2010 Jan;32(1):179-92.
31. Vaz da Silva M, Costa R, Soares E, Maia J, Falcao A, Almeida L, Soares da Silva P. Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of digoxin in healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol. 2009 Aug;23(4):509-14. Epub 2009 Jun 4.
32. Zebinix: EPAR - Product Information. ANNEX I SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS: ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_P… 2011
33. Wroe SJ, Yeates AB, Marshall A. Long-term safety and efficacy of zonisamide in patients with refractory partial-onset epilepsy. Acta Neurol Scand. 2008 Aug;118(2):87-93. Epub 2008 Jun 10.

Комментарии