Антибиотик-ассоциированная диарея -новая проблема цивилизации

Ю.П.Успенский, Ю.А.Фоминых
ГБОУ ВПО СЗГМУ им.И.И. Мечникова, Санкт-Петербург

Несмотря на прогресс во многих областях медицинской науки, современная цивилизация вынуждена сталкиваться с новыми и новыми проблемами. Известно, что одной из них является развитие нежелательных реакций на фоне применения разных фармакологических препаратов. В частности, данная информация верна для средств антибактериальной терапии. Высокая частота использования разнообразных антибиотиков, а также нерациональное и порой необоснованное назначение данных препаратов оказывает свой негативный вклад на организм человека в целом. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями на фоне проводимой антибактериальной терапии являются аллергические, токсико-аллергические и диспепсические реакции. Кроме того, отдельного внимания заслуживают развитие антибиотик-устойчивых штаммов патогенных микроорганизмов, нарушение микробного баланса и возникновение антибиотик-ассоциированных состояний. Разработка новых мощных антибактериальных препаратов широкого спектра действия способствует актуализации проблемы дисбактериозов. Учитывая изложенную информацию, определенное опасение вызывает возможность приобретения многих препаратов антибактериального ряда в фармацевтической сети без рецепта доктора, неосведомленность населения и некоторых практикующих врачей о высоком риске неоправданного и нерационального применения этих средств. Таким образом, развитие антибиотик-ассоциированных состояний является новой проблемой цивилизации и представляет одну из актуальных задач современной медицины.

Антибактериальная терапия и внутренняя экосистема организма
В настоящее время доказано, что антибактериальные средства оказывают влияние на внутреннюю экологическую систему человека. Известно, что микробная составляющая организма человека представлена на коже, в дыхательных путях, мочеполовых органах, но главным образом в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В пищеварительной системе численность и разнообразие разных микроорганизмов возрастает в прокто-каудальном направлении, максимальное количество представлено в толстой кишке. Микробиота представляет собой уникальную надорганизменную структуру, находящуюся в организме здорового человека в равновесном состоянии. Система «организм человека (макроорганизм) - нормальная микрофлора (микроорганизм)» находится в состоянии баланса [1]. Однако поддержание сбалансированного состояния данной системы является сложным процессом и подвергается воздействию ряда факторов. Количество разнообразных влияний на организм человека и его микробиоценоз очень выраженное. К числу наиболее значимых негативных факторов для микробиоты принято относить следующие влияния [2-7]:

Таким образом, вследствие негативного воздействия на организм человека все перечисленные факторы, в том числе антибактериальная терапия, способствуют нарушению микробиоты и приводят к формированию дисбиоза кишечника. Согласно определению отраслевого стандарта (ОСТ 91500.11.004-2003), дисбактериоз кишечника представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся нарушением качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника с последующим развитием иммунологических, метаболических нарушений и желудочно-кишечных расстройств. В данной связи актуально высказывание академика РАМН директора Института питания ВА.Тутельяна (2002 г.) о том, что «...относительно недавно кишечная микрофлора, в частности бактерии толстой кишки, стали расцениваться как основная детерминанта здоровья и заболеваний у людей...». Таким образом, неудивительно, что нарушение микробиоты кишки способствует развитию разнообразных гастроинтестинальных симптомов (абдоминального болевого синдрома, проявлений кишечной диспепсии, нарушений стула, изменения аппетита и др.), ослабления иммунной системы и многих других патологических состояний в организме человека [8].

В литературе данные изменения, развивающиеся на фоне антибактериальной терапии, получили название антибиотик-ассоциированных состояний, а нозологические формы - антибиотик-ассоциированных колитов или антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) [9- 15].

Взаимосвязь антибактериальных средств и частоты возникновения ААД

Согласно современному определению ААД представляет собой наличие 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, развившихся на фоне или в течение 2 мес после применения антибактериальных препаратов. В общей популяции населения появление симптомов ААД встречается у 5-30% лиц, получающих антибиотики [16].

Сопряженность использования разных антибактериальных препаратов и риска развития антибиотик-ассоциированных состояний разная [17, 18] (см. таблицу).

ААД
Принято подразделять ААД на 2 варианта: идиопатическую ААД и диарею, обусловленную микроорганизмом Clostridium difficile.

Идиопатическая ААД неинфекционной природы обусловливает до 80% всех случаев антибиотик-ассоциированных состояний. Согласно используемому статистическому рубрификатору МКБ-10 вариант клинического диагноза К52.9 -неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный. Термин «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие заболевания. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, стафилококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибы.

Факторами риска для развития идиопатической ААД являются:

Патогенетические механизмы развития идиопатической ААД остаются недостаточно изученными. Диарея может развиваться из-за стимуляции двигательной активности кишечника собственно антибактериальным препаратом (например, клавулановой кислотой) - гиперкинетическая диарея; за счет неполного всасывания некоторых антибиотиков из просвета кишечника (цефоперазон и цефиксим) - гиперосмолярная диарея). Наиболее вероятным патогенетическим механизмом возникновения идиопатической ААД считается нарушение состава кишечной микрофлоры, в результате которого развивается чрезмерная деконъюгация желчных кислот, поступающих в просвет толстой кишки и стимулирующих секрецию хлоридов и воды (секреторная диарея) [19-21].

Риск развития идиопатической ААД зависит от дозы применяемого препарата. Как правило, данный вариант ААД протекает с умеренным диарейным синдромом, наличие патологических примесей в кале, лихорадки не характерно. Иногда нарушение стула сопровождается болевым абдоминальным синдромом, связанным с усилением двигательной активности кишечника. При эндоскопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, развитие осложнений для идиопатической ААД не характерно.

ААД инфекционной природы (10-20% случаев) принципиально отличается от идиопатической ААД, обусловлена колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами разных бактерий. Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, называется «псевдомембранозный колит» - (ПМК). Причина развития данного заболевания почти в 100% случаев - инфекция C. difficile.

C. difficile является облигатно-анаэробной грам-положительной спорообразующей бактерией с природной резистентностью к большинству антибиотиков, токсинобразующие штаммы которой являются основным возбудителем госпитальных колитов, в том числе и наиболее тяжелого ПМК с высокой летальностью до 15-30% случаев [9, 10, 12, 22].

Впервые данный микроорганизм был описан в 1935 г. американскими микробиологами I.Hall и E.O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных [23]. Частота бессимптомного носительства C. difficile у новорожденных достигает 50%, среди взрослого населения - 3-15%, существенно возрастает (до 15-40%) при приеме антибиотиков. Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности к резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения C. difficile и перехода их в токсинобразующие формы. C. difficile продуцирует несколько токсинов, не инвазируя слизистую оболочку кишечника. Токсин А (энтеротоксин) инициирует повреждение колоноцитов и вызывает диарею, обладает просекреторным и провоспалительным действием, способен активировать провоспалительные клетки, высвобождая медиаторы воспаления и субстанцию Р. Токсин В (цитотоксин) оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Провоспалительное и дезагрегирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника [24-26].

Впервые клинический случай ПМК был описан в 1893 г. американским хирургом J.Finney. Однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК была установлена позднее, в 1997 г., американским исследователем J.Bartlett. Согласно МКБ-10 клинический диагноз А04.7 - энтероколит, вызванный C. difficile.

К доказанным факторам риска развития диареи, обусловленной микроорганизмом C. difficile, относятся:

В отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы антибиотика, ни от кратности, ни от способа введения препарата. Клиническая картина ПМК характеризуется наличием интенсивных схваткообразных болей в животе (до развития диареи или на фоне развития пареза кишечника наблюдается клиническая картина «острого живота») [27], жидкого стула до 20-25 раз в сутки с патологическими примесями крови, слизи, фебрильной лихорадкой. Кроме того, у пациента прогрессируют признаки интоксикации, в случае выраженного диарейного синдрома на первый план выходят проявления, связанные с дегидратацией организма и нарушением водно-электролитного баланса. В ряде случаев ПМК осложняется развитием кишечного кровотечения, токсического мегаколона, перфорации толстой кишки, сепсиса, электролитных нарушений, дегидратации, шока.

Диагностика
Для установления диагноза ААД, обусловленного микроорганизмом C. difficile, необходимы тщательный сбор анамнеза пациента, обнаружение токсинов А или В в анализе кала, цитотоксиновый метод с использованием тканевой культуры (недостатки: длительный период ожидания результатов исследования, дорогостоящий), реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А (быстрая диагностика, менее чем за 1 ч, чувствительность метода около 80%, специфичность более 86%), иммуноферментный анализ (обладает высокой специфичностью, ложноотрицательные результаты фиксируются в 10-20% случаев, недостаток: данный метод не позволяет дифференцировать непатогенные и патогенные штаммы, чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%). При эндоскопическом исследовании кишечника выявляют псевдомембраны - морфологический признак ПМК - фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза клеток эпителия слизистой кишки, макроскопически выглядящие как бледные сероватожелтые или желтовато-белые бляшки размером от 0,2 до 2 см и более в диаметре на слегка приподнятом основании, покрывающие язвы слизистой кишечника. Эти бляшки (псевдомембраны) являются специфическим признаком ПМК. При среднетяжелой и тяжелой формах течения заболевания псевдомембраны могут полностью обтурировать просвет кишечника. При микроскопическом исследовании биоптата определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. Ультразвуковое исследование выявляет значительное утолщение стенок толстой кишки [28].

Лечение
Терапия антибиотик-ассоциированных состояний является важной задачей практикующих врачей. Лечение идиопатической ААД требует полной отмены проводимой антибактериальной терапии, применения препаратов с минимальным риском развития ААД (см. таблицу) или изменения пути введения «виновного» антибиотика (отмена перорального назначения препарата и перевод пациента на парентеральное введение лекарственного средства), а также диктует необходимость назначения препаратов для нормализации состава и функций кишечной микрофлоры.

Терапия ААД, обусловленной микроорганизмом C. difficile, является более трудной задачей ввиду выраженности клинических проявлений заболевания, возможного развития осложнений, высокой летальности. Лечение ПМК включает следующие основные направления [26, 29, 30]:

1-е направление терапии обеспечивается назначением одного из двух препаратов, перечисленных ниже. При среднетяжелой и тяжелой формах заболевания данные средства назначаются в комбинации [31, 32]:

2-е терапевтическое направление реализуется назначением разных энтеросорбентов (активированный уголь, лигнин гидролизный, диоксид кремния) и препаратов цитопротективного действия, уменьшающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит). Энтеросорбция проводится в течение 7-10 дней и, как правило, прекращается после нормализации стула.

С целью адекватной регидратационной терапии, восстановления нарушенного водно-электролитного баланса назначают парентеральные препараты: раствор Рингера, раствор Хартмана, лактосоль, ацесоль, мафусол, поляризующую смесь и пероральные: регидрон, глюкосолан, оралит. Длительность терапии - до 10-14 дней в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома и степени нарушений водноэлектролитного баланса.

Восстановление микробной экологии кишки в случае терапии идиопатической и инфекционной ААД может осуществляться следующими группами препаратов [32-41]:

Пробиотики
Термин «пробиотики» впервые был использован в 1965 г. D.Lilly и R.Stilwell для обозначения микробных субстратов, стимулирующих рост других микроорганизмов. Согласно современному определению рабочей группы ВОЗ пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина.

Список пробиотических бактерий достаточно широк, и в состав используемых в клинической практике входят: Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, L. acidophilus W37 и W55, L. reuteri, L. salivarius, L. shirota, L. shirota, L. Johnsoni, L. casei и paracasei, L delbrueckii subsp. bulgaricus, L salivarius, L. lactis, Bifidobacterium breve, B. lactis, B. longum, B. bifidum, B. infantis, S. boulardii, Streptococcus salivarius, S. thermophilus.

Доказано, что пробиотические микроорганизмы проявляют свою активность на 3 уровнях организма:

1. Взаимодействие микроб - микроб.
2. Взаимодействие микроб - эпителий пищеварительного тракта.
3. Взаимодействие микроб - иммунная система.

С практических позиций важной является оценка состава пробиотического препарата. Принято подразделение на 3 типа пробиотических продуктов: одноштаммовые - содержащие 1 штамм; мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов 1 вида микроорганизмов; мультивидовые (многовидовые) - включающие в состав штаммы разных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам бактерий.

В 2004 г. группа исследователей из Нидерландов под руководством H.Timmerman, исследуя эффекты одноштаммовых, мультиштаммовых и многовидовых препаратов, доказала, что мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом [42], что объясняется наличием у них активности на разных уровнях организма (микроб-микроб, микроб-эпителий, микроб - иммунная система). Полученные данные важны, так как открывают возможности для создания пробиотических препаратов с направленным механизмом действия, т.е. средств для дифференцированной патогенетической терапии разных заболеваний.

В 2011 г. арсенал современных препаратов для коррекции микробиоценоза пополнился еще одним лекарственным средством: им стал относительно новый для отечественных специалистов препарат группы пробиотиков РиоФлора Баланс Нео, который был разработан дифференцированно для терапии антибиотик-ассоциированных состояний на основе инновационных технологий в Winclove Bio Industries (Нидерланды).

Препарат РиоФлора Баланс Нео является комплексным и содержит 8 штаммов пробиотических микроорганизмов: 2 штамма бифидобактерий -B. lactis, B. bifidum и 6 штаммов лактобацилл - L. plantarum, L. acidophilus W3 7, L acidophilus W55, L rhamnosus, L. paracasei, L. salivarius. Каждая капсула данного средства содержит не менее 500 млн (5х10⁸ КОЕ/г.) пробиотических микроорганизмов. Для бактерий, входящих в состав данного средства, характерна высокая и довольно узкоспециализированная функциональная активность, хорошая выживаемость в ЖКТ, а также способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее 2 лет. Важно отметить, что данный препарат относится к числу многовидовых пробиотиков, так как в его составе присутствуют штаммы разных кишечных бактерий. Таким образом, пробиотик способен воспроизводить эффекты разных видов и штаммов полезных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике здорового человека.

Препарат РиоФлора Баланс Нео, являясь мультивидовым, оказывает влияние на 3 уровнях организма: в просвете кишечника (защита от патогенных микробов), на стенке кишечника (восстановление плотного соединения клеток эпителия), в иммунной системе (активизация выработки секреторного иммуноглобулина класса А -sIgA и интерлейкина 10 (ИЛ-10) здоровой микрофлорой).

Применение РиоФлоры Баланс Нео оказывает доказанно широкий спектр положительных эффектов на организм человека:

С целью терапии идиопатической и инфекционной ААД препарат РиоФлора Баланс Нео рекомендуется назначать по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 14 дней, с целью профилактики рецидива диареи - до 1 мес.

Заключение
Антибиотик-ассоциированные состояния -это новая проблема цивилизации. Важным аспектом для их профилактики является просвещение врачей разных медицинских специальностей, уменьшение частоты бесконтрольного и необоснованного использования антибактериальных средств, назначение пробиотических препаратов. Предпочтение следует отдавать мультивидовым и мультиштаммовым пробиотикам, обладающим преимущественными положительными эффектами на здоровье человека. Препарат РиоФлора Баланс Нео может успешно применяться для лечения идиопатической и инфекционной ААД, профилактики рецидивов заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. СПб.: Наука, 1991.
2. Ардатская МА Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. Cons. Med. 2008; 10 (8): 86-92.
3. Ардатская МА, Минушкин ОН. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики фармакологической коррекции. Cons.Med. 2006; 2:4-18.
4.Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. ЕИТкаченко, АН.Суворова. СПб., 2008.
5. Hentges DJ. Human intestinal microflora in health and disease. New York Academic Press 1983.
6. Salminen S, Isolauri E, Onela T. Gut flora in normal and disorded states. Chemotherapy 1995; 41 (1): 5-15.
7. Ардатская МА Пре- и пробиотики в коррекции микро-экологических нарушений кишечника. Фарматека. Гастроэнтерология/гепатология. 2011; 12: 62-9.
8. Marteau P, Pochart P, Bouhnik Y, Rambaud JC. Fate and effects of some transiting microorganisms in the human gastrointestinal tract. World Rev Nutr Diet 1993; 74:1-24.
9. Иванов ГА., Лебедев В.Ф., Федоров ВГ, Шляпников СА Антибиотик-ассоциированные колиты у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Актуальные проблемы гнойно-септических инфекций. СПб, 1996.
10. Малов ВА, Бондаренко ВМ, Пак СГ. Роль Clostridium difficile в патологии человека. Журн. микробиологии. 1996; 1: 91-6.
11. Bartlett JG et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298: 531.
12. Borriello SP. Virulence factors of Clostridium difficile. In «Recent advances in Clostridium difficile and its toxins» Societe-Fransaise de Microbiologie, Tours, May 4 1995.
13. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
14. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. J.C.Rambaud and PRampal (eds), Paris, Doin 1993.
15. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» - следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестн. хирургии им. ИИ. Грекова. 1997; 156 (2): 108-11.
16. Шевяков МА Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49 (10): 26-9.
17. Privitera G, Ortisi G, Rizzardini G et al. Third generation cephalosporins as a risk factor for Clostridium difficile - associated disease: a four year survey in a general hospital. J Antimicrob Chemoter 1989; 23: 623.
18. Jaimes EC. Lincocinamides and the incidence of antibiotic-associated colitis. Clin Ther 1991; 13:270.
19. Clausen MR, Bonnen H, Tvede M, Mortensen PB. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterology 1991; 101 (6): 1497-504.
20. Cook SI, Sellin JH. Review article: short chain fatty acids in health and disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12 (6): 499-507.
21. D’Argenio G, Mazzacca G. Short-chain fatty acid in the human colon. Relation to inflammatory bowel diseases and colon cancer. AdvExp Med Biol 1999; 472:149-58.
22. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
23. Hall I, O'Toole E. «Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis». Am J Dis Child 1935; 49:390.
24. Lyerly DM, Krivan HC, Wilkins TD. Clostridium difficile: its disease and toxins. Clin Microbiol Rev 1988; 1: 1.
25. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. JC.Rambaud and P.Rampal (eds), Paris, Doin 1993.
26. Van Ness MM, Cattau EL. Fulminant colitis complicating antibiotic-associated pseudomembranous colitis: case report and review of the clinical manifestations and treatement. Am J Gastroenterol 1987; 82:374.
27. Triadafilopulos G, Hallstone AE. Acute abdomen as the first presentation of pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1991; 101: 685.
28. Downey DB, Wilson SR. Pseudomembranous colitis: sonographic features. Radiology 1991; 180: 61.
29. Жихарева Н.С., Хавкин АИ. Терапия антибиотик ассоциированного дисбактериоза. Рус.мед. журн. 2006; 14 (19).
30. Bergogne-Berezin E. Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea. Int J Antimicrob Agents 2000; 16 (4): 521 -6.
31. Teasley DG et al. Prospective randomized trial of metranidazole versus vancomycin for Clostridium difficile - associated diarrhea and colitis. Lancet 1983; 2:1043.
32. Корнеева ОН., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007; 3: 65-70.
33. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324 (7350): 1361.
34. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, Mulder L et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxycillin. Am J Gastroenterol 2008; 103 (1): 178-89.
35. Michael de Vrese, Philippe R. Marteau Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea. J Nutr 2007, 137: 803S-811S.
36. WcFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. Anaerobe 2009; 15 (6): 274-80. Epub 2009
37. Gill H, Prasad J. Probiotics, immunomodulation and health benefits AdvExp Med Biol 2008; 606:423-54.
38. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Холин СИ. Пробиотики в лечении диарейного синдрома. Фарматека. 2008; 13: 36-41.
39. Cremonini F et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (8): 1461-7.
40. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека. 2007; 6:16-23.
41. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis. Dig Dis Sci 2002; 11:2625-34.
42. Timmerman HM, Koning G, Mulder L et al. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics-A comparison of functionality and efficacy Int J Food Microbiol 2004; 96 (3): 219-33.

Комментарии