Анализ переносимости Ксефокама в клинических исследованиях
Статьи| Предупреждение! Препарат рецептурного отпуска! Использовать только после назначения врача! |
В недавнем обзоре и мета-анализе всех клинических экспериментов, проводимых на Xefocam®, были собраны более чем 100 клинических исследований разной продолжительности и включающих более 11 000 пациентов ((Grarup, Olsen et al. 2001) Clinical Safety Report, Nycomed 2001). 6 000 пациентов принимали Xefocam® (данные первой фазы не были включены) безотносительно к возрасту, полу и состоянию органов.
В таблице 1 предоставлены суммарное количество пациентов, подвергшихся воздействию Xefocam® и других лекарств. Эти данные репрезентируют свыше 1 100 пациентов в год, принимающих Xefocam®, и охватывают более чем 6 538 пациентов, пролечиваемых Xefocam®.
Таблица 7. Количество пациентов по времени экспозиции, дозам Xefocam® и способу лечения ((Таблица 9 из (Grarup and others 2001)
| Время экспозиции (месяцы) | Всего | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Лечение | Xefocam® суточная доза | ≤1 | 1-2 | 2-3 | 3-6 | 6-9 | 9-12 | 12-18 | >18 | Кол-во пациентов | Пациентов в год |
| Xefocam® | 874 | 5 | 3 | 1 | 2 | 4 | 889 | 28.0 | |||
| 8 мг | 1,716 | 77 | 23 | 36 | 40 | 174 | 16 | 22 | 2,104 | 351.2 | |
| 12 мг | 880 | 25 | 10 | 24 | 28 | 123 | 15 | 56 | 1,161 | 339.2 | |
| 16 мг | 1,403 | 22 | 18 | 26 | 45 | 208 | 14 | 14 | 1,750 | 339.8 | |
| > 16 мг | 578 | 8 | 6 | 6 | 2 | 33 | 1 | 634 | 54.7 | ||
| Xefocam® всего | 5,451 | 137 | 60 | 93 | 117 | 538 | 50 | 92 | 6,538 | 1,112.9 | |
| Диклофенак | 334 | 125 | 14 | 473 | 53.0 | ||||||
| Напроксен | 278 | 126 | 34 | 438 | 54.3 | ||||||
| Индометацин | 78 | 23 | 2 | 103 | 9.2 | ||||||
| Пироксикам | 10 | 40 | 20 | 70 | 15.1 | ||||||
| Аспирин | 148 | 148 | 0.4 | ||||||||
| Ибупрофен | 168 | 168 | 1.0 | ||||||||
| Кеторолак | 56 | 56 | 0.2 | ||||||||
| Теноксикам | 8 | 8 | 0.3 | ||||||||
| НПВП всего | 1,080 | 314 | 70 | 1,464 | 133.5 | ||||||
| Стандартные анальгетики | 1,910 | 1,910 | 14.7 | ||||||||
| Морфин | 133 | 133 | 0.5 | ||||||||
| Трамадол | 66 | 66 | 0.5 | ||||||||
| Петидин | 20 | 20 | 0.1 | ||||||||
| Пиритрамид | 3 | 3 | 0.0 | ||||||||
| Опиоиды всего | 222 | 222 | 1.1 | ||||||||
| Плацебо | 1,189 | 3 | 1,192 | 40.4 | |||||||
| Всего | 9,852 | 454 | 130 | 93 | 117 | 538 | 50 | 92 | 11,326 | 1,302.7 | |
Общая доля пациентов в клинических исследованиях, испытывавшая как минимум один ПЭП составляла 21%. Другими словами приблизительно 4 из 5 пациентов не имели ПЭП вообще (Grarup and others 2001).
На рисунке ниже предоставлен обзор описанных ПЭП, разделенных по системам органов. Как ожидалось, большинство общих ПЭП относятся к гастроинтестинальной системе, но также сравнительно часто наблюдались симптомы ЦНС.
Рисунок 41. Преобладание ПЭП в разных группах органов (WHO-Art) (На основании таблицы 19 из (Grarup and others 2001))
Наиболее частые ПЭП представлены на рисунке внизу (Рисунок 42).
Рисунок 42. Наиболее частые ПЭП, описанные для Xefocam® (Рисунок 3 из (Grarup and others 2001))
Как и ожидалось, тошнота, абдоминальная боль и диспепсия доминировали между гастроинтестинальными синдромами, тогда как головная боль и головокружение были наиболее распространенными симптомами со стороны ЦНС.
Несколько пациентов жаловались на ПЭП со стороны мочевой системы (0,3%) или печени (0,2% в целом). Изменения тестируемых ферментов печени и почек оставались на уровне плацебо (Grarup and others 2001). Данные анализа подтверждают, что в отличии от других НПВП, таких как диклофенак, Xefocam® не имеет или имеет минимальное воздействие на эти две системы органов.
Таблица 8. Обобщение наиболее частых ПЭП, индуцированных применением Xefocam® (из (Grarup and others 2001))
| Побочный эффект | % пациентов | Часто встречающиеся осложнения |
|---|---|---|
| Гастроинтестинальная система | 14 | Тошнота, абдоминальная боль, диспепсия, диарея и рвота |
| Центральная нервная система | 6 | Головная боль, головокружение |
| Реакции на коже | 1 | Эритема и везикулярный зуд |
| Общие эффекты | 2 | Астения, утомление, недомогание, отек |
Таблица 8. обобщает наиболее часто встречающиеся ПЭП при применении Xefocam®. Эти ПЭП являются общеизвестными реакциями на НПВП.
Новые исследования
Xefocam® Rapid сравнивался с диклофенаком калия среди пациентов с наиболее острой болью в спине в рандомизированном двойном, слепом исследовании 220 пациентов из России. Начальная доза Xefocam® Rapid составляла 16 мг, а диклофенака – 100 мг, увеличиваясь до 8 мг и 50 мг соответственно; прием осуществлялся дважды в сутки в течении одной недели.
Всего 123 ПЭП было зарегистрировано на протяжении 7-ми дневного периода: 56 случаев среди 27 пациентов, принимавших Xefocam® Rapid, и 67 случаев среди 28 пациентов, принимавших диклофенак калия. Все зарегистрированные случаи не представляли какой-либо значительной угрозы и имели степень тяжести от легкой до средней. Велось наблюдение за: равномерностью распределение всех ПЭП между сравниваемыми группами, наиболее частыми ПЭП, степенями повреждения, причинностью и исключением из тестирования (Møller 2005).
Зависимость побочных эффектов препарата от способа применения
Основываясь на первой стадии исследования, была показана биологическая доступность Xefocam® в виде 8 мг таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и 8 мг Xefocam® в виде инъекций. Следовательно, считается справедливым, что соматическая переносимость Xefocam® стандартных таблеток и Xefocam® инъекций (парентеральной формы для внутримышечного и внутривенного использования) можно экстраполировать на другие формы, такие как Xefocam® Rapid и Xefocam® суппозитории.
С клинической фармакологической точки зрения Xefocam® Rapid является модификацией стандартных Xefocam® таблеток, так как способ применения и абсорбции обоих препаратов одинаков. Единственным преимуществом Xefocam® Rapid является его более быстрая абсорбция и, соответственно, достижение более высокого пика концентрации. Смах приблизительно на 25% выше, чем при использовании стандартных Xefocam® таблеток.
Еще один интересный результат фармакокинетического исследования показал, что кривая зависимости концентрации Xefocam® Rapid от времени фактически совпадает с таковой для внутримышечного Xefocam®. Это означает, что пик максимальной концентрации после применения Xefocam® Rapid также наблюдается после использования внутримышечного Xefocam®, и соответственно, эти данные могут использоваться для определения возможного эффекта в верхнем пике концентрации.
Исходным данным противопоставлена забота о безопасности, в связи с тем, что ранние, зависящие от концентрации, побочные явления вероятно относятся к реакции со стороны ЦНС. Такие симптомы, как головокружение и головная боль хорошо известны для всех НПВП, в том числе и для Xefocam®.
Таблица 9 предоставляет обзор заболеваемости с доверительными интервалами 90% среди пациентов, жалующихся на ПЭП после применения Xefocam®. В таблице сопоставляется парентеральное применения Xefocam® (Xefocam® инъекции – в/м), стандартные Xefocam® таблетки и Xefocam® Rapid.
Таблица 9. Заболеваемость с 90% доверительных интервалами среди пациентов, жалующихся на ПЭП после применения разных форм Xefocam®
| Форма | Xefocam®-вм | Стандартные Xefocam® таблетки | Таблетки Xefocam® Rapid | |
|---|---|---|---|---|
| Популяция | Общая | Общая | Кратко-временная | Всего |
| Кол-во пациентов | n=505 | n=3287 | n=926 | n=208 |
| Общая заболеваемость | 20.4% (17.4-23.4) | 25% (23.8–26.3) | 20.1% (17.9-22.3) | 15.4% (10.5-20.3) |
| Гастро-интестинальная система | 6.1% (4.5–8.2) | 16.4% (15.3-17.5) | 9.3% (7.8-11.0) | 9.1% (5.2-13.1) |
| Кожа | 0.8% (0.3–1.8) | 2.1% (1.7-2.6) | 0.5% (0.2-1.1) | 1.4% (0-3.1) |
| Общие расстройства | 2.8% (1.7–4.3) | 2.1% (1.7-2.6) | 2.8% (2.0-3.9) | 1.4% (0-3.1) |
| ЦНС | 4.5% (3.1–6.4) | 5.1% (4.5-5.8) | 8.3% (6.9-10.0) | 4.8% (1.9-7.7) |
| Психиатрические расстройства | 1.4% (0.7-2.6) | 2.0% (1.6-2.5) | 3.7% (2.7-4.9) | 0% |
Локальная переносимость (специфика формулировки)
Парентеральные: вызванные применением лекарства локальные расстройства были описаны у 7,43% пациентов (1,21% для морфина, 9,77% для трамадола)
Сопоставление побочных эффектов препарата и дозы
Общая доля ПЭП (включая гастроинтестинальные и другие ПЭП) растет в соответствии с ожиданием при повышении дозы (Рисунок 43). Это заключение основано на долгосрочных и краткосрочных исследованиях боли и других симптомов среди 6 260 пациентов (Grarup and others 2001).
Рисунок 422. Частота ПЭП в разных системах органов и доза Xefocam® (Рисунок 4 из (Grarup and others 2001))
Заболеваемость с 95% доверительным интервалом (основано на обследовании 6 260 пациентов)
Зависимость побочных эффектов препарата от возраста
В отчете по безопасности препарата были использованы результаты нескольких мета-анализов (Grarup and others 2001). Результаты представлены в виде коэффициентов относительного риска (ОР)4), включая все исследования, в которых использовался двойной слепой метод. Во внимание принимались только ПЭП (т.е. побочные эффекты, вызванные применением препарата).
4)Относительный риск (коэффициент вероятности события)
Мета-анализ частоты ПЭП среди пациентов в возрасте 65 лет включал 23 исследования. В общем 3 341 пациент в возрасте до 65 лет и 854 пациента старше этого возраста были обследованы.
По сравнению с картиной, наблюдаемой при применении других НПВП (Phillips and others 1997; Henry and others 1997; Rodriguez 1997; Hernandez-Diaz and Rodriguez 2000), зависимости частоты выявления нежелательных воздействий от возраста не было обнаружено; у пациентов старше 65 лет частота встречаемости побочных реакций была такой же как и в более младшем возрасте.
ОР составлял 0,95 (0,80-1,13). Следовательно, признаки повышения риска Xefocam®-индуцированных ПЭП у лиц в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. ОР для желудочно-кишечных ПЭП, вызванных применением Xefocam® у пациентов в возрасте 65 лет и старше составлял 1,01 (0,83 – 1,23) и не являлся статистически значимым. Риск возникновения побочных эффектов, вызванных применением Xefocam® с возрастом отсутствует
Зависимость побочных эффектов препарата от пола
Подобный мета-анализ был проведен по отношению к полу. Сравнение ОР для мужчин и женщин проводилось в 40 исследованиях, которые содержали значительное количество лиц обоих полов. ОР равнялся 0,78 (0,69 – 0,88), т.е. риск ПЭП был значительно ниже для мужчин (P<0,0001). Это обстоятельство в большой мере обусловлено данными клинического исследования КИ102 среди 1841 пациентов, принимающих Xefocam®, в котором у мужчин значительно реже чем женщин проявлялись ПЭП (ОР=0,65, Р<0,0001). Эти данные подтверждают, что риск возникновения побочных эффектов незначительно выше для женщин, как и при использовании других НПВП
Далее: Анализ способности к вызову побочных эффектов у Xefocam® и конкурентных препаратов
