Клинические результаты применения Нооклерина® (Деанола ацеглумата) в лечении алкогольного абстинентного синдрома

Опубликовано в журнале : "Наркология", 2017 №1, с. 45-54

Брюн Е.А.^1,2 д.м.н. профессор, заведующий кафедрой наркологии¹, директор²
Соболев Е.А.¹ к.м.н., доцент кафедры наркологии
Новиков Е.М.¹ д.м.н., профессор кафедры наркологии
Савченко Л.М.¹ к.м.н., доцент кафедры наркологии
Булатников А.Н.¹ к.м.н., доцент кафедры наркологии
Соборникова Е.А.¹ к.м.н., доцент кафедры наркологии
Матис О.А.² психиатр-нарколог, заведующий отделением
Вдовин А.С.² психиатр-нарколог, заведующий отделением
Романов А.С.² психиатр-нарколог, заведующий отделением
Скрябин В.Ю.² психиатр-нарколог, ординатор
Орлов А.В.² психиатр-нарколог
Нечаев М.О.¹ клинический ординатор
Застрожин М.С.² клинический ординатор

1 — ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
2 — Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы

Приведены результаты сравнительной оценки эффективности лечения больных с алкогольным абстинентным синдромом, получавших нооклерин в суточной дозе 2 г в форме раствора для приема внутрь 200 мг/мл в сочетании с традиционной (базовой) терапией (основная группа, 46 больных), и пациентов, получавших только традиционное лечение (группа контроля, 40 больных). Выявлены преимущества терапии с включением нооклерина по большинству показателей психического и физического состояния. Включение нооклерина в комплексную терапию достоверно ускоряет наступление лечебного эффекта, снижает интенсивность патологического влечения к алкоголю и оказывает психогармонизирующее влияние. Активирующее действие нооклерина не сопровождается усилением тревоги, раэдражительности, расстройством сна, напротив, отмечается нормализация эмоционального состояния, повышение уровня эмоционального самоконтроля больных при отсутствии избыточной седации, заторможенности, сонливости. Объективные клинические результаты подтверждаются данными субъективной самооценки по шкалам астении, выражающимися в повышении активности, работоспособности.

Ключевые слова: алкогольный абстинентный синдром, базовая терапия, нооклерин, психоэнергизирующий, ноотропный эффект

linical results of Nooklerin^® (deanolaatseglumat) in the treatment of alcohol withdrawal syndrome

Bryun E.A.^1,2, Sobolev E.A.¹, Novikov E.M.¹, Savchenko LM¹, Bulatnikov A.N.¹, Sobornikova E.A.¹, Matis O.A.², Vdovin A.S.², Romanov A.S.², Skryabin V.Yu.², Orlov A.V.², Nechaev M.O.², Zastrozhin M.S.²

Keywords: alcohol withdrawal syndrome, the basic therapy, nooklerin, psycho energizing, nootropic effects.

Введение
Совершенствование терапии алкогольного абстинентного синдрома по-прежнему остается актуальной задачей наркологической практики, несмотря на имеющиеся успехи. Остается достаточно большое количество больных, эффективность лечения которых по глубине, качеству редукции симптоматики, скорости наступления лечебного эффекта не достигает ожидаемого уровня. Нередко отмечается резистентность к традиционно используемым средствам и появление нежелательных побочных явлений или осложнений при повышении лечебных доз препаратов с целью ее преодоления. Синдром отмены хронической алкогольной интоксикации, являясь мощным стрессогенным фактором для организма в целом, вызывает изменения на молекулярном, клеточном и органном уровнях, сопровождается грубыми нарушениями нервно-гуморальной и вегетативной регуляции метаболических процессов, что лишь усугубляет ситуацию. В этой связи внедрение в практику безопасных в применении, эффективных лекарственных средств, способствующих нормализации баланса нейромедиаторов и функциональной активности ЦНС, а также улучшению метаболических процессов, восстановлению ферментной активности печени и повышению энергетических ресурсов организма создает предпосылки для повышения эффективности лечения больных, в том числе с алкогольным абстинентным синдромом (ААС), в котором в «концентрированной» форме представлены все наиболее характерные для алкоголизма соматические, неврологические, вегетативные, психические и поведенческие нарушения, создающие полиморфную картину данного синдрома. Этим требованиям в полной мере отвечает препарат Нооклерин^® (деанола ацеглумат), включенный Приказами Минздрава России от 04 октября 2012 г. №124н—135н в список средств стандарта терапии различных состояний, в том числе связанных со злоупотреблением психоактивных веществ, включая этанол.

Деанола ацеглумат — вещество, оказывающее нейрометаболическое действие, влияет на систему основных нейромедиаторов (возбуждающих и тормозящих), аминокислот и обмен холина, что позволяет эффективно применять его для купирования алкогольного абстинентного синдрома. В исследованиях на животных показано положительное влияние нооклерина на систему антиоксидантной защиты организма в виде повышения активности фермента супероксиддисмутазы (СОД) и снижения уровня первичных продуктов перекисного окисления липидов [1]. Накопленный опыт клинико-экспериментальных исследований дал основание для включения нооклерина в группу ноотропных средств. Эта неоднородная по химическому строению, механизмам действия и точкам приложения группа лекарственных средств, общим свойством которой является положительное влияние на метаболические процессы клеток организма и, в первую очередь, нервных клеток центральной и вегетативной нервной системы, нашла широкое применение в медицинской практике при лечении соматических, неврологических, психических, наркологических заболеваний, восстановлении и поддержании работоспособности здоровых людей в неблагоприятных условиях деятельности.

Клинические исследования нооклерина свидетельствуют о его ноотропной, церебро- и гепатопротектиной активности, влиянии на нервно-вегетативную систему регуляции жизнедеятельности организма. Выявлена эффективность назначения препарата при лечении астенических, астено-депрессивных состояний разной структуры и тяжести, соматических, неврологических, психических, инфекционных заболеваниях, алкогольном абстинентном синдроме, энцефалопатиях, в том числе алкогольного генеза [2—6]. В то же время, несмотря на позитивные отзывы в научных публикациях, нооклерин по-прежнему остается недостаточно известным в наркологической практике. Между тем, речь идет об отечественном препарате, активное внедрение которого, при подтвержденной эффективности, полностью отвечало бы задачам импортозамещения лекарственных средств, заявленных Президентом и Правительством Российской Федерации.

Целью настоящего исследования стала оценка возможности повышения эффективности терапии ААС при использовании препарата нооклерин (деанола ацеглумат), в форме раствора для приема внутрь 200 мг/мл.

Ставились задачи:

• изучить влияние деанола ацеглумата на скорость и глубину редукции основных симптомов ААС (нейровегетативных, астенических, психических, соматических), а также на интенсивность патологического влечения к алкоголю;
• изучить побочные эффекты, осложнения терапии с включением деанола ацеглумата, а также влияние этой терапии на длительность пребывания пациента в стационаре.

Объект и методы исследования
Вид исследования: открытое, рандомизированное, сравнительное клинико-динамическое.

В исследование включались больные алкоголизмом 2-й стадии (F10.22, согласно критериям МКБ-10) мужчины и женщины, в возрасте от 25 до 65 лет с неосложненной формой абстинентного синдрома (F10.30, согласно критериям МКБ-10), признаками алкогольной болезни печени (К70.0—К70.9, по МКБ-10). От всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Больные с сопутствующими психическими заболеваниями (шизофрения, эпилепсия, расстройства настроения), с тяжелыми декомпенсированными соматическими состояниями, печеночными заболеваниями неалкогольной этиологии, а также больные, принимавшие ноотропные или гепатотропные средства менее чем за 30 дней до госпитализации, в исследование не включались.

Нооклерин назначался в форме раствора 200 мг/мл для приема внутрь, дважды в день по 1 г — 1 мерная ложка (5 мл) чистого вещества, в комплексе с другими препаратами, традиционно применяемыми для лечения алкогольного абстинентного синдрома, в соответствии с принятыми «Стандартами», за исключением ноотропов и гепатотропных средств (базовая терапия) — основная группа больных — и без использования нооклерина — группа сравнения (контрольная группа). Длительность исследования составила 20 дней.

Для оценки состояния больных в обеих группах использовалась стандартная карта клинико-динамического наблюдения, применяемая обычно в клинико-фармакологических исследованиях [7, 8]. Регистрация результатов обследования осуществлялась на начало, 5-, 10- и 20 -й дни лечения по 4-балльной шкале: «0» — отсутствие признака, «1» — его слабую, «2» — умеренную и «3» — максимальную выраженность. Карта включала в себя паспортную часть, краткую характеристику болезни, перечень средств базовой терапии, 21 признак клинического состояния и 8 показателей лабораторного исследования, проводимого на начало терапии, 10 -й день, а при необходимости — и на 20-й день лечения. Помимо балльной, в карту заносилась обобщенная оценка лечащего врача эффективности лечения в произвольной форме. Дополнительно использовалась методика самооценки состояния по шкалам «Астения» МFI-20 по 20 параметрам на начало и конец терапии с регистрацией данных в индивидуальной карте. Группировка показателей позволяла оценить в динамике уровень общей астении, понижение активности, снижение мотивации, физической и психической астении.

Широкий диапазон регистрируемых показателей, использование методики самооценки состояния по стандартизованным шкалам астении, а также наличие группы сравнения давали воможность всестороннего клинико-статистического анализа динамики изменений клинических данных и объективизации полученных результатов, отвечающих требованиям доказательной медицины.

Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью пакета прикладных программ Statistica V10.0 («StatsoftInc», США). При выборе метода брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk's W-test). Однородность дисперсий оценивали с применением F-теста Фишера для двух выборок непрерывных данных и критерия Левена для нескольких выборок. Для анализа ненормально распределенных данных непрерывного типа зависимых двух выборок применяли тест Уилкоксона, а нескольких выборок — тест Фридмана с критерием конкордантности τ Кендалла. Для сравнения данных независимых выборок использовали тест Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (при статистической мощности 80%). Данные описательной статистики представлены в форме Среднее значение ± Стандартное отклонение (для нормально распределенных данных) и Медиана ± Стандартное отклонение (для данных, не подчиняющихся закону нормального распределения).

Результаты исследования и их обсуждение
Всего изучено 86 больных (57 мужчин и 29 женщин) в возрасте от 25 до 65 лет (средний возраст — 48 лет), поделенных на две группы: основную (46 больных, в том числе мужчин — 31, женщин — 15) и контрольную (40 больных, мужчин — 26, женщин — 14). У всех больных был диагностирован синдром зависимости от алкоголя средней стадии (Р10.22, по критериям МКБ-10) с признаками развернутого неосложненного синдрома отмены (Р10.30, по критериям МКБ-10) тяжелой и средней степени тяжести. Последние преобладали (28 чел. в основной и 26 чел. в контрольной группах).

Сравнительный анализ больных по клинико-анамнестическим и паспортным характеристикам основной и контрольной групп не выявил статистически значимых различий между ними на момент начала исследования (табл. 1). Имеющиеся различия по ряду показателей не выходили за рамки статистически значимой величины ошибки. Это позволяло считать группы сопоставимыми для проведения сравнительного анализа.

Таблица 1

Результаты сравнительного анализа больных по клинико-анамнестическим и паспортным характеристикам основной и контрольной групп

Все больные получали базовую терапию с первого дня лечения, включавшую в себя общеукрепляющие средства, витамины, седативные и сердечно-сосудистые препараты. Их выбор был дифференцированным и определялся клиническим состоянием больных. Помимо этого, в комплексную терапию больных основной группы включался нооклерин.

Оценивая эффективность лечения больных, можно сказать, что на конец исследования, т.е. на 20 -й день у всех пациентов, и в основной, и в контрольной группах, наблюдалась положительная динамика со значительной и, отчасти, полной редукцией всех болезненных нарушений — соматовисцеральных, неврологических, вегетативных, психических, — что показано в табл. 2. Из этого следует, что, во-первых, традиционно проводимая терапия алкогольного абстинентного синдрома является достаточно эффективной, в том числе, вероятно, благодаря участию собственных саногенетических механизмов, а, во-вторых, полученный результат лишний раз свидетельствует об обратимости абстинентного синдрома и никак не умаляет лечебной роли нооклерина. Напротив, как видно из табл. 2, и на 20 -й день лечения, несмотря на сходство полученных результатов в целом, такие показатели, как пассивность, истощаемость, раздражительность, заторможенность, влечение к спиртному и другие оказались по степени их редукции достоверно выше в группе больных, получавших нооклерин, чем в контрольной группе (р = 0,05).

Таблица 2

Сравнительная эффективность лечения в основной и контрольной группах

Динамичность редукции болезненных нарушений в основной группе по сравнению с контрольной была достоверно выше в первые 5 дней лечения, в интервалах от 1-го до 5-го дня терапии.

Она касалась таких показателей в баллах, как заторможенность — 1,08 к 0,7, р=0,04, тревога — 1,28 к 0,94, р=0,06, раздражительность — 0,96 к 0,94, р=0,03, апатия — 1,2 к 0,65, р= 0,004, гиперемия кожных покровов — 1,16 к 1,23, р=0,002, тремор — 1,76 к 1,59, р=0,06, влечение к алкоголю — 1,38 к 1,23, р=0,003 (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная эффективность лечения в основной и контрольной группах

В дальнейшем, с 10-го по 20-й день, отмечалась нивелировка различий интенсивности редукции симптоматики в сравниваемых группах за счет ее ускорения в группе контроля и некоторого замедления в основной группе, что, в конечном счете, сопровождалось сближением результатов терапии к концу лечения. Тем не менее, терапия с включением нооклерина имеет несомненные преимущества перед базовой по времени наступления лечебного эффекта.

Анализ изменений в структуре абстинентного синдрома в группе больных, получавших нооклерин, позволил выявить его влияние на полярную симптоматику. С одной стороны, раздражительность, тревожность, беспокойство, расстройства сна, которые можно отнести к симптомам возбуждения, с другой — пассивность, заторможенность, подавленность, апатия, истощаемость, характерные для проявлений угнетения психической деятельности. Динамика этих изменений в баллах, по датам регистрации, в сравниваемых группах показана в табл. 3.

Из данных, приведенных в табл. 3, видно, что проявления тревожности, беспокойства, раздражительности уменьшились в основной группе больных на 5-й день лечения в совокупности на 2,24 балла, в среднем на 1,12 балла по каждому показателю, а к 10-му дню — в среднем на 1,3 балла по каждому показателю и эти результаты были достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной группе. Сходная динамика, хотя и не столь однородная, наблюдалась и по проявлениям «угнетенности». Так, если подавленность, заторможенность, истощаемость и, особенно, апатия, редуцировались достоверно лучше, чем в контрольной группе (р = 0,02, р = 0,04, р = 0,02, р = 0,004 соответственно), то редукция проявлений пассивности хотя и превосходила в абсолютных величинах показатели контрольной группы, но различия между ними не достигали статистической достоверности. Стимулирующий эффект действия нооклерина существенно отличается от действия типичных стимуляторов, которое сопровождается истощением энергетических ресурсов организма, усилением астении и других психопатологических нарушений — тревоги, беспокойства, раздражительности, нарушений сна и пр. Здесь, напротив, отмечается успокоение больных, упорядочение их поведения, улучшение сна. Седативный эффект отличается от действия типичных «седатиков» отсутствием избыточной сонливости, заторможенности, вялости, миорелаксации, снижения побуждений. Таким образом, можно говорить о гармонизирующем, сбалансированном эффекте действия нооклерина, обусловленного его метаболотропным, энергизирующим влиянием на клеточный и тканевой обмен центральной и вегетативной нервной системы с восстановлением баланса функционирования.

Энергетическое истощение, присущее астении вне зависимости от ее генеза, отражается на состоянии всех органов и систем организма и, прежде всего, систем центральной и вегетативной нервной регуляции. Деэнергизация сопровождается нарушением реципрокных отношений между симпатическим и парасимпатическм отделами вегетативной нервной системы с дисбалансом в соматической, неврологической и психической сферах, что сопровождается симтоматикой, наблюдавшейся у исследуемых больных. Отсюда следует, что нооклерин, являясь предшественником основных нейромедиаторов (ГАМК, глутаминовая кислота), оказывает патогенетическое лечебное воздействие, направленное на восстановление метаболических процессов и энергетических ресурсов в клетках и тканях, нарушенных хронической алкогольной интоксикацией и стрессовым влиянием синдрома отмены, способствует восстановлению энергетического баланса и нормализации гомеостаза. Наряду с непосредственным влиянием на клеточный и тканевой обмен нооклерин оказывает влияние на активацию лечебных ресурсов базовой терапии, о чем свидетельствуют результаты данного исследования, показывающие ускорение лечебного эффекта у больных, получавших наряду с базовой терапией нооклерин.

Исследование выявило статистически значимые различия в интенсивности снижения показателей патологического влечения к алкоголю. К концу исследования, к 20 -му дню терапии, оно сохранялось в основной группе больных на уровне 0,22 балла, в контрольной группе — 0,77 балла (р= 0,008). Особенно выраженными эти различия были на 5-й и 10-й дни обследования. В баллах — 1,38 к 2,24 и 0,79 к 1,59 соответственно (р = 0,002 и 0,0003). К 20 -му дню различия в интенсивности снижения выраженности влечения между группами нивелировались так же, как и по другим показателям, о чем говорилось ранее (табл. 4).

Таблица 4

Выраженность (в баллах) патологического влечения к алкоголю в основной и контрольной группе в динамике на фоне терапии

Полученные данные не могут полностью обьяснить механизм непосредственного влияния нооклерина на патологическое влечение к алкоголю. Можно лишь предположить возможность его косвенного воздействия за счет нормализации метаболических процессов в системах, обеспечивающих восстановление необходимого уровня концентрации эндогенного этанола, а также влияния на баланс основных нейромедиаторных систем. В то же время, сам факт существенного снижения интенсивности патологического влечения к алкоголю под влиянием терапии с включением нооклерина, несмотря на отсутствие убедительных объяснений механизмов его возникновения, несомненно имеет важное значение в клинической практике.

Прежде всего, интенсивная редукция патологического влечения к алкоголю существенно сокращает время его существования, что наряду с уменьшением выраженности других соматических, вегетативных, неврологических и психических симптомов абстинентного состояния создает предпосылки к удержанию больного в лечебной программе, изменению его отношения к врачу, формированию более ответственного и заинтересованного отношения к лечению, а также, при отсутствии противопоказаний, к сокращению времени пребывания в стационаре и вовлечению в реабилитационный процесс, что, несомненно, способствует формированию ремиссии заболевания.

В ходе исследования выявлено также положительное влияние терапии с включением нооклерина на вегетативную симптоматику. Динамика изменения показателя сухости слизистых, в частности, к 5-му дню регистрации составила -1,32 к -0,85 балла в контрольной группе (р = 0,01). Пульс — 74 к 81 к 5-му дню (р = 0,03) и 72 к 77 к 10 -му дню терапии (р = 0,04). Сходную динамику можно отметить по показателям гипергидроз, сухость и гиперемия кожных покровов (табл. 5).

Таблица 5

Динамика изменения выраженности вегетативной симптоматики у пациентов оцениваемых групп

Результаты обработки материалов самооценки самочувствия по шкалам общей астении (1), пониженной активности (2), снижения мотивации (3), физической (4) и психической (5) астении на 20 -й день исследования выявили заметное опережение положительной динамики — среднебалльных показателей по всем шкалам в основной группе больных по сравнению с контрольной (табл. 6).

Таблица 6

Результаты динамики степени выраженности симптомов астении у пациентов основной и контрольной групп (в баллах)

При этом, как видно из данных, представленных в табл. 6, по шкале 3 (снижение мотивации) это различие достигало 2,14 балла и было статистически достоверным (р = 0,02), из чего следует, что и субъективная оценка динамики самочувствия по формализованным показателям отражает преимущество базовой терапии с включением нооклерина в сравнении с ее изолированным применением.

Оценивая эффективность лечения в обеих группах с редукцией нарушений на 50% от исходного значения по отдельным симптомам и их совокупности на 5-, 10- и 20-й дни исследования, можно отметить существенное преимущество терапии с включением нооклерина по сравнению с контрольной группой (табл. 7). Разница в количестве респондеров по симптому «гиперэстезия» составило 21,09% на 10-й день, симптому «пассивность» — 21,8З% на З-й день и 17,б1% — на 10-й день, симптому «тревога» — 18,2б% на 10-й день, «истощаемость» — 21,З2% на З-й день, 1З,11% — на 10-й день, а по степени выраженности влечения к алкоголю разница в количестве респондеров составила 3З,З4% на З-й день, 37,61% — на 10-й день, 1б,3% на 20-й день исследования.

Таблица 7

Эффективность лечения в основной и контрольной группах, рассчитанная по количеству больных с редукцией нарушений на 50% от исходного значения по отдельным симптомам и их совокупности на 5-, 10- и 20-й дни исследования

Выводы

1. Нооклерин^® (деанола ацеглумат), включенный в комплексную терапию алкогольного абстинентного синдрома, проявляет выраженные ноотропные свойства, повышая эффективность терапии в целом, что проявляется в существенном, в среднем на 1—3 дня, опережении времени наступления лечебного эффекта по сравнению с результатами лечения только базовыми средствами;
2. Психогармонизирующее (мягкое седативное и психоактивирующее действие) нооклерина, обусловлены, вероятно, восстановлением метаболических процессов в клетках и тканях организма, повышением энергетических ресурсов и положительным влиянием на обмен основных нейромедиаторов (ГAMK, глутаминовая кислота), что подтверждается быстрой редукцией разнонаправленных проявлений AAC;
3. Эффект снижения выраженности патологического влечения к алкоголю в рамках AAC, достоверно превышающий таковой по интенсивности и скорости развития у больных контрольной группы, способствует удержанию больных в лечебной программе. Этот эффект можно связать с метаболотропным действием нооклерина, в том числе на механизмы регуляции уровня эндогенного этанола и нейромедиаторные системы;
4. Cущeствeннaя положительная динамика AAC и более быстрое купирование его симптомов на фоне приема нооклерина, включая дезактуализацию патологического влечения к алкоголю, создают предпосылки для более ранней выписки, сокращении времени пребывания больных в стационаре при отсутствии противопоказаний и возможности включения их в реабилитационные программы, что способствует формированию ремиссии;
5. Нооклерин хорошо переносится больными и сочетается с другими лекарственными средствами базовой терапии, не вызывает побочных явлений или осложнений;
6. Полученные результаты позволяют рекомендовать нооклерин к более широкому применению в лечении алкогольного абстинентного синдрома и астенических состояний различного генеза.

Комментарии