Формирование предрасположенности к развитию заболеваний на ранних этапах развития у детей

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале: «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА» ноябрь-декабрь; 2016; стр. 18-24.

М. Каскин-Беттаг, профессор, доктор медицины, Германия
Пренатальное развитие, как и первые годы жизни ребенка, являются первоначальной фазой, в ходе которой под влиянием различных факторов эндогенного характера, а также под воздействием окружающей среды способны сформироваться последующие структурные и функциональные изменения, приводящие к заболеваниям у взрослого человека. Это явление получило название «программирование предрасположенности на ранних этапах развития» (1).

Ключевые слова: предрасположенность к заболеваниям, иммунная система, дети, пренатальное развитие, бронхиальная астма
Keywords: predisposition to disease, the immune system, children, prenatal development, bronchial asthma

Концепция такого раннего «программирования» развития физиологических процессов или «импринтинга», по-видимому, способна объяснить взаимосвязи между событиями пренатальной фазы, изменениями в росте и развитии плода и последующими заболеваниями у взрослого человека (как это было показано в обзоре, 9). К факторам импринтинга относят особенности питания, эндогенного гормонального статуса, а также влияние окружающей среды в форме биологических факторов риска, среди которых всевозможные химические вещества, наркотики, лекарственные препараты, воздействие медицинских и бытовых приборов (излучение) (2).

Программирование предрасположенности к заболеваниям на ранних этапах развития отражает суммарное воздействие различных факторов на специализированную ткань в ходе так называемой фазы «окна», характеризующейся высокой степенью восприимчивости к ним, а также вероятный эффект этого воздействия на последующий рост, организацию и функционирование организма взрослого человека. Повышенная восприимчивость различных тканей и клеток отмечается в специфичные для них моменты времени; следовательно, эффект воздействия факторов окружающей среды способен вызвать различные последствия в зависимости не только от природы этих факторов, но и от момента, в который это влияние актуализировалось.

Иммунотоксичность на ранних фазах развития и риск для здоровья у взрослого человека

Иммунотоксичность на ранних фазах развития (ИТРР) представляет собой серьезный предмет для опасений в отношении развития у детей предрасположенности к различным заболеваниям. В частности, в последние десятилетия возросла распространенность таких болезней, как детская астма, аллергические заболевания, аутоиммунные болезни, рецидивирующие инфекции (3). Повышенная чувствительность развивающейся иммунной системы к воздействию факторов окружающей среды связана с особенностями созревания иммунной системы, ярко проявляющимися в раннем возрасте в виде критических моментов формирования иммунного ответа (например, негативная селекция в отношении аутореактивных Т-клеток в развивающейся вилочковой железе).

Факторы окружающей среды и их воздействие на пренатальное развитие, а также на иммунный ответ организма

Внутриутробное развитие считают наиболее уязвимым периодом с точки зрения риска проявления тех или иных патологий у взрослого человека. Семиаллогенный (когда в организме присутствуют не только собственные гены, но и чужеродные) статус беременности характеризуется подавлением отторжения чужеродных клеток плода, потому что в ходе его созревания потенциал аллогененных реакций «мать-плод» должен сводиться к минимуму. Эта ситуация связана с ослаблением иммунной системы плода и новорожденного, что может влиять на специфическую природу последствий ИТРР (4). Плод в последнем триместре беременности и новорожденный ребенок имеют, в норме, сниженный уровень функциональной активности Т-хелперных клеток (Th-1). Поэтому, с учетом возможной ИТРР, одной из главных задач постнатального развития иммунной системы становится достижение нормального уровня этого параметра активности защитной системы организма (4). Доказательством снижения функциональной активности Th-1 у новорожденных может служить снижение уровня синтеза гамма-интерферона (признак функциональной активности Th-1, синтез специфических цитокинов) в неонатальной фазе развития.

Воздействие на плод в фазе пренатального развития таких факторов, как пестициды, вдыхание сигаретного дыма, как известно, приводит к ряду иммунотоксических последствий (например, иммуносупрессии, развитию аутоиммунного статуса, тканевому воспалению дисрегуляторного характера). Наряду с Т-клетками, восприимчивыми «мишенями» для химических веществ становятся также дендритные клетки и макрофаги, что приводит к дисрегуляции макрофагов, отрицательным изменениям в деятельности врожденного иммунитета, а также развитию воспалительных процессов.

Иммунный ответ организма в неонатальный период

Кесарево сечение может негативно повлиять на иммунный ответ организма новорожденного, а также повысить риск развития атопии. С помощью мультивариантного анализа была выявлена достоверная связь между рождением с помощью кесарева сечения и повышенной частотой аллергического ринита (увеличение степени риска 1.8; 95% ДИ, 1,0-3,1), но не астмы (5). Данное исследование продемонстрировало, что кесарево сечение может быть ассоциировано с аллергическим ринитом и атопией, особенно у детей, родители которых также страдают аллергией. Это может быть объяснено с помощью недостаточного контакта с вагинальной/фекальной микрофлорой матери вследствие кесарева сечения.

Результаты новейших исследований показали, что именно микрофлоре, нарушениям ее нормального развития в неонатальной фазе принадлежит определяющая роль в формировании воспалительного заболевания слизистых оболочек и, впоследствии, манифестации патологии в виде микозов, аутоиммунных состояний и аллергий. Токсическая нагрузка в ранний период развития, представленная в виде ксенобиотических инфекционных агентов или стресса, играет решающую роль в формировании дальнейшей неустойчивости организма по отношению к детским инфекционным заболеваниям, неврологическим расстройствам, синдрому хронической усталости, аутоиммунным заболеваниям, аллергиям (включая астму), пищевым аллергиям и даже раку (детской лейкемии, 6).

Рисунок 1
Дисрегуляция иммунной системы в детском возрасте: преобладание Т-хелперных клеток (Th-2) связано с опасностью развития атопии

Аллергические заболевания у детей

Стремительное увеличение количества случаев заболевания астмой в промышленно развитых странах, отмечаемое в последние десятилетия, привело к значительному росту расходов на здравоохранение. В 2002 году распространенность этого диагноза у подростков достигла 16 миллионов случаев (4). В качестве факторов риска развития аллергической астмы и, среди прочего, аллергического ринита рассматриваются сегодня различные токсины, инфекционные патогены, загрязняющие агенты в воздушной среде, курение в период беременности (2). Обсуждается также и гипотеза о том, что аномальная экспрессия гена, отвечающего за синтез Th-2-клеток, в пренатальный период может сохраняться и у новорожденного, что приводит к повышению риска заболевания астмой.

В ходе проспективного исследования, проводившегося в течение восьми лет с участием 308 детей в возрасте до 7 лет с рецидивирующей астмой, было выявлено, что в качестве прогностических факторов риска выступают аллергические заболевания, наличие астмы у родителей, атопия и позднее проявление симптомов самой астмы. Происхождение заболевания можно было проследить вплоть до самого раннего периода развития (в частности, за многие годы до контакта с инициировавшим астму аллергеном, 7).

В рамках данного исследования было выдвинуто предположение, что корректирующее воздействие на иммунную систему на внутриутробной и неонатальной стадиях развития способно снизить вероятность формирования фетального иммунного фенотипа, а также ускорить и повысить эффективность созревания Th-1-клеток, что позволит снизить риск развития астмы у детей (4, рис. 1). Далее было отмечено, что у детей, матери которых принимали антибиотики в течение беременности, впоследствии чаще развивались аллергические заболевания (2).

Неврологические заболевания у детей

Следующим примером может служить синдром хронической усталости (СХУ) у детей, причиной которого, несомненно, являются события, произошедшие в период раннего развития (8). Иммунная дисфункция признается составляющей СХУ-фенотипа, но привлекает меньше внимания со стороны врачей, по сравнению с эндокринными и неврологическими нарушениями. Однако результаты современных исследований подтверждают, что недостаточность или нарушение функции иммунной системы в ранний период развития, включая ИТРР, вызванную ксенобиотиками, может рассматриваться как важная причина СХУ. Детская фибромиалгия представляется вариантом СХУ с преобладающей гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА, 9) дисфункцией (рис. 2). Чаще всего фибромиалгия встречается у людей среднего возраста, однако может наблюдаться и у детей. Типичным проявлением служит хронический, широко распространенный по всем регионам тела болевой синдром (10), ассоциированный с целым спектром различных симптомов, таких как слабость, не приносящий отдыха сон, а также воспалительные заболевания кишечника. Основным патофизиологическим аспектом фибромиалгии является повышенная чувствительность центральной нервной системы; развитию синдрома также могут способствовать различные внешние стимулы, такие как травма или стресс.

Рисунок 2
Терапия дисфункции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА) оси у пациентов в состоянии стресса и с синдромом хронической боли препаратами Тонзилла композитум, Таламус композитум и Спаскупрель

Онкопатологии

Дисфункция иммунного ответа может стать причиной заболевания раком, в частности, детская лейкемия считается связанной с ИТРР (2, 6). Основным фактором риска детских инфекционных заболеваний также, по всей видимости, является раннее отклонение от нормы в ходе иммунной реакции организма.

Пренатальный импринтинг (программирование) метаболического синдрома. пренатальный стероидный стресс

Мощным медиатором процессов развития на ранних стадиях формирования организма человека являются кортикостероиды. То, что они обладают выраженным влиянием на тканевое развитие (ускоренное созревание органов, особенно легких), подтверждается их широким терапевтическим использованием в акушерской практике и в практике неонатологов, в частности, при уходе за недоношенными детьми. Напротив, кортикостероиды редко используются в рамках антенатальной терапии плода, подверженного риску врожденной адреналовой гиперплазии (1, 12-13). Однако применение стероидов во время беременности снижает вес ребенка при рождении. Обсуждается гипотеза, согласно которой пренатальный стресс, связанный с ИТРР (см. выше) или избыток кортикостероидов являются частью механизма, связывающего пренатальное развитие и формирование патологического состояния у взрослых (14). Согласно данным эпидемиологических исследований, недостаточный вес ребенка при рождении является фактором риска развития сердечно-сосудистых, метаболических и нейроэндокринных заболеваний в дальнейшем.

У человека мутации гена 11бета-Н8Б2 вызывают снижение веса новорожденного. Более того, дети с недостаточным весом при рождении имеют повышенный уровень кортизола в плазме. Как известно, кортизол является потенциальным гормоном стресса для взрослого человека (1, 12).

В период беременности у человека тяжелый стресс, переживаемый организмом матери, отрицательно воздействует на ось ГГА, а также ассоциируется с нейро-психиатрическими нарушениями; более того, терапия кортикостероидами в период внутриутробного развития может нарушить функции мозга у ребенка (12).

Недостаточный вес у ребенка и метаболические осложнения

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о существовании зависимости между недостаточным весом ребенка при рождении и последующим развитием распространенных сердечно-сосудистых и метаболических нарушений у взрослых (гипертония, резистентность к инсулину, диабет типа 2, смерть в результате сердечно-сосудистого заболевания) (1). Описанные выше нарушения в период раннего развития, негативно влияющие на вес при рождении, являются серьезными факторами, детерминирующими смертность взрослых.

Исследование (15) данных в отношении 22000 мужчин (США), вес которых при рождении был менее 2,2 кг, выявило уровень относительного риска гипертонии - 1,26, диабета типа 2 - 1,75 по сравнению с показателями для нормального среднего веса при рождении. Аналогичные исследования были проведены и среди женщин (16).

Пренатальное происхождение ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и резистентности к инсулину

Пренатальное происхождение ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, а также резистентности к инсулину изучалось в ходе целого спектра исследований (эпидемиологические исследования, эксперименты на животных), которые позволили выявить адаптационную реакцию плода на пищевые факторы, направленную на сохранение энергетического гомеостаза и обеспечение выживания (17). Одним из следствий такой эволюционной гибкости может являться долговременная перестройка гомеостаза клеточной энергии, вероятно, с помощью эпигенетической модификации генов, участвующих во множестве ключевых регуляторных циклов (18). Например, сниженное питание в течение I и до II триместра беременности приводит к развитию жировой ткани у плода на фоне повышения концентрации клеток, предшественников адипоцитов (19). Но гораздо более важно то, что клинически значимая адаптация к пищевым изменениям, происходящая в период внутриутробного развития, способна проявиться в качестве первичного компонента метаболического синдрома только в том случае, если она сопровождается периодом ускоренного роста в ранний постнатальный период и/ или если у ребенка развивается ожирение. Следовательно, ожирение у взрослого - это не тривиальный результат неправильного образа жизни, а заболевание, детерминированное на ранних стадиях развития и не имеющее генетического характера. Поэтому для применения диетических и медикаментозных мероприятий в постнатальный период необходимо понимание механизмов, которые опосредуют эпигенетические изменения.

Недостаточное питание и гипоксия плода ассоциированы с повышенной вероятностью развития разнообразных метаболических нарушений у взрослого. Наряду с ожирением следует упомянуть заболевания сердечно-сосудистой системы, а также резистентность к инсулину. Представляется небезынтересным тот факт, что у детей, родившихся раньше срока, также отмечается повышенный в будущем, через десятилетия риск развития сердечнососудистых заболеваний (16). Наблюдения показывают, что различные режимы питания, в частности, у недоношенных детей, оказывают отдаленный по времени эффект в аспекте развития тех или иных хронических метаболических нарушений (17).

Метаболический синдром у детей. механизм развития метаболического синдрома в ранний период жизни ребенка

В силу вышеописанных причин риск развития ожирения или резистентности к инсулину может быть заложен еще в период внутриутробного развития.

Было показано, что развитие метаболического синдрома является следствием комплексного взаимодействия специфических генов и факторов окружающей среды (20). Первичным механизмом, ответственным за перинатальную адаптацию, является эпигенетическая модификация, опосредованная метилированием ДНК, с перманентным эффектом на экспрессию генов, выражающимся затем в форме эндокринных и поведенческих изменений, которые сохраняются и у взрослых. Далее, генетический полиморфизм на уровне регуляторных циклов может сочетаться с воздействием факторов окружающей среды, проявившимся в период внутриутробного развития, что создает основу для развития многих болезней человека. Полиморфизм на уровне инсулин-промоторных генов в сочетании с наследственной предрасположенностью к метаболическому синдрому создают условия для появления избыточного веса у новорожденного и формирования резистентности к инсулину (рис. 3).

Рисунок 3
Терапия метаболического синдрома и дисрегуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА) оси у детей препаратами Плацента композитум, Лимфомиозот, Гепар композитум и Коэнзим композитум

В дополнение к этому отмечается, что повышенный выброс провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкинов-1 и -6) напрямую связан с повышением вероятности ожирения у подростков. Подобное повышение уровня цитокинов снижает активность восприятия сигнала инсулиновыми рецепторами и, таким образом, способствует формированию состояния резистентности к инсулину.

Масса тела ребенка возрастает; ожирение, как было показано выше, ведет к общему увеличению риска смерти у взрослых, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно современным данным о частоте встречаемости метаболического синдрома у детей и подростков с избыточным весом в возрасте от 2 до 19 лет, отмечается рост коэффициента корреляции до 60%.

Неалкогольное ожирение печени у детей

Следующим осложнением при ожирении является неалкогольная жировая инфильтрация печени, распространенность которой у детей стала в настоящее время поводом для тревоги.

Возрастающая наряду с учащением случаев ожирения неалкогольная жировая болезнь печени может привести к жировому гепатозу, фиброзу и даже циррозу (22). Происхождение данного заболевания связывают с повышением выброса свободных жирных кислот висцеральными адипоцитами в систему кровообращения портальной вены. В результате возрастает уровень триглицеридов, и образуется избыток липидов в самой печени. Степень распространения заболевания среди детей оценивается в 9,6% (в США). Заболеваемость значительно различается в зависимости от расы и этнической принадлежности (азиаты 10,2%; афроамериканцы 1,5%, латиноамериканцы 11,8%; белое население 8,6%). Наибольшей распространенностью заболевание характеризуется у детей с ожирением (38%).

Неалкогольное ожирение печени у детей поддается терапии с помощью изменения образа жизни (нормализации массы тела, физической активности), а также использования факторов повышения чувствительности к инсулину. Поэтому выбор эффективной стратегии лечения и профилактики этого коморбидного по отношению к ожирению заболевания взрослых и детей является важным и в таком критическом для жизни аспекте, как предупреждение дальнейших сердечно-сосудистых заболеваний и улучшение здоровья пациентов.

Метаболические факторы риска и половое развитие девочек-подростков

Фактором риска для полового развития девочек-подростков, связанным с заболеванием диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, является поликистозный синдром (поликистоз яичников). Данный синдром связан с такими симптомами, как гиперандрогения, ановуляторный менструальный цикл или олигоменорея, гирсутизм, а также обнаружение при ультразвуковом исследовании поликистоза яичников (23). Резистентность к инсулину и повышенный уровень лютеинизирующего гормона в сыворотке крови также являются характерными признаками поликистоза яичников. Поликистозный синдром связан с повышенным риском диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Устойчивость к инсулину в сочетании с нарушением регуляции оси ГГА поддерживает гиперандрогенный статус на уровне яичников и надпочечников (20). Подростки, страдающие ожирением в сочетании с ПКС, подвержены гораздо более существенному риску нетолерантности к глюкозе, резистентности к инсулину и атерогенному уровню липидов по сравнению со сверстницами без избыточной массы тела, также страдающими ПКС.

Раннее созревание

Следующим важным социальным и медицинским фактором является раннее половое созревание у девочек. Исследования показывают, что раннее созревание у девочек становится все более частым явлением (24).

Проявление раннего созревания встречается у одного из пяти тысяч детей, причем в десять раз чаще оно отмечается у девочек. В США статистически подтвержденным явлением считают более раннее, чем отмечалось 30 лет тому назад, созревание девочек, а также рост случаев появления вторичных половых признаков в возрасте до 8 лет и наступление менархе в возрасте до 9 лет. Раннее наступление менархе связывают с повышенным риском рака грудных желез у взрослых женщин. Из этих соображений: раннее созревание повышает подобный риск.

Факторы, которыми обусловлено данное явление, весьма многообразны. К их числу относятся генетический и этнический фон, детское ожирение, экологические факторы нарушения эндокринных функций (химические вещества, токсины, растворители, методы вскармливания грудных детей, косметика для волос и кожи, технологии искусственного оплодотворения), психосоциальный стресс, раннее приобщение к сексуально ориентированному обществу (24). В этой связи часто упоминается и ожирение. За последние 20 лет вдвое возросло количество детей с ожирением в возрасте от 6 до 11 лет (с 7,0% в 1980 году до 18,8% в 2004), и более чем втрое - среди подростков в возрасте от 12 до 19 лет (с 5,0% в 1980 году до 17,1% в 2004).

Выводы

Все большее количество данных доказывает, что генетические и эпигенетические факторы (факторы воздействия внешней и внутренней среды на ранние фазы развития организма человека) оказывают выраженный эффект на пренатальное развитие. Они вызывают структурные и функциональные изменения, которые можно считать причиной дальнейших заболеваний, проявляющихся в детском и взрослом организме. Данная концепция программирования (или импринтинга) последующих физиологических реакций на этапе раннего развития (27) изучалась в аспекте пренатального и пост-натального воздействия со стороны эндогенных факторов (например, половых гормонов) и экзогенных агентов (включая токсины, наркотики и сильнодействующие медикаменты). Выявлен определенный порог или фаза уязвимости, в которой различные ткани, регуляторные циклы, в том числе и циклы регуляции оси ГГА, а также иммунная система проявляют повышенную чувствительность к воздействию этих факторов. Многие хронические заболевания, распространенность которых сегодня увеличилась (детская астма, аллергии, неврологические синдромы, метаболический синдром) запускаются посредством факторов окружающей среды на этапах раннего развития организма человека и в результате дисфункций иммунной системы. Поэтому идентификация и своевременная защита от воздействия факторов риска, угрожающих иммунной системе в аспекте нарушений ее функций и манифестации тканевых патологий представляется важнейшим направлением и возможностью профилактики большого числа распространенных хронических заболеваний у взрослых и детей.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Seckl JR. Prenatal glucocorticoids and long-term programming. Eur J Endocrinol. 2004; 151 (suppl 3):U49-U62
2. Dietert RR. Developmental immunotoxicology: focus on health risks. Chem Res Toxicol 2009; 22 (1): 17-23
3. Dietert RR. Developmental immunotoxicology (DIT): windows of vulnerability, immune dysfunction and safety assessment. J Immunotoxicol 2008; 5 (4): 401-412
4. Dietert RR, Piepenbrink MS. The managed immune system: protecting the womb to delay the tomb. Hum Exp Toxicol 2008; 27 (2): 129-134
5. Pistiner M, Gold DR, Abdulkerim H, Hoffman E, Celedyn JC. Birth by cesarean section, allergic rhinitis, and allergic sensitization among children with a parental history of atopy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122 (2): 274-279
6. Dietert RR. Developmental immunotoxicity (DIT), postnatal immune dysfunction and childhood leukemia. Blood Cells Mol Dis 2009; 42 (2): 108-112
7. Morais-Almeida M, Gaspar A, Pires G, Prates S, Rosado-Pinto J. Risk factors for asthma symptoms at school age: an 8-year prospective study. Allergy Asthma Proc 2007; 28 (2): 183-189
8. Dietert RR, Dietert JM. Possible role for early-life immune insult including developmental immunotoxicity in chronic fatigue syndrome (CFS) or myalgic encephalomyelitis (ME). Toxicology 2008; 247 (1): 61-72
9. Buskila D. Pediatric fibromyalgia. Rheum Dis Clin North Am 2009; 35 (2): 253-261
10. Nampiaparampil DE, Shmerling RH. A review of fibromyalgia. Am J Manag Care 2004; 10 (11): 794-800
11. Barlow BK, Cory-Slechta DA, Richfield EK, Thiruchelvam M. The gestational environment and Parkinson's disease: evidence for neurodevelopmental origins of a neurodegenerative disorder. Reprod Toxicol 2007; 23 (3): 457-470
12. Seckl JR, Holmes MC. Mechanisms of disease: glucocorticoids, their placental metabolism and fetal "programming" of adult pathophysiology. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3 (6): 479-488
13. Mercado AB, Wilson RC, Cheng КС, Wei JQ, New Ml. Prenatal treatment and diagnosis of congenital adrenal hyperplasia owing to steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (7): 2014-2020
14. Seckl JR, Meaney MJ. Glucocorticoid programming. Ann NY Acad Sci 2004; 1032: 63-84
15. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Spiegelman D, Ascherio AL, Stampfer MJ. Birth weight and adult hypertension, diabetes mellitus, and obesity in US men. Circulation 1996; 94 (12): 3246-3250
16. Curhan GC, Chertow GM, Willett WC et al. Birth weight and adult hypertension and obesity in women. Circulation 1996; 94 (6): 1310-1315
17. Gluckman PD, Hanson MA, Spencer HG, Bateson P. Environmental influences during development and their later consequences for health and disease: implications for the interpretation of empirical studies. Proc Biol Sci 2005; 272 (1564): 671-677
18. Joss-Moore LA, Lane RH. The developmental origins of adult disease. Curr Opin Pediatr 2009; 21 (2): 230-234
19. Symonds ME, Sebert SP, Hyatt MA, Budge H. Nutritional programming ofthe metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009; 5 (11): 604-610
20. Nathan BM, Moran A. Metabolic complications of obesity in childhood and adolescence: more than just diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008; 15(1): 21-29
21. Tailor AM, Peeters PH, NoratT, Vineis P, Romaguera D. An update on the prevalence ofthe metabolic syndrome in children and adolescents. Int J Pediatr Obes
22. Sundaram SS, Zeitler P, Nadeau K. The metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease in children. Curr Opin Pediatr 2009; 21 (4): 529-535
23. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81 (1): 19-25
24. Cesario SK, Hughes LA. Precocious puberty: a comprehensive review of literature. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2007; 36 (3): 263-274

Комментарии