Пробиотики в комплексной профилактике респираторных инфекций

Опубликовано в журнале:
« Вопросы практической педиатрии » №5, том 9, 2014.
А.В. Горелов, А.А. Плоскирева, А.В. Бондарева, Е.В. Каннер
Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация

Острые респираторные заболевания занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости населения в большинстве стран мира, при этом основным поражаемым контингентом являются дети. Поэтому расширение арсенала эффективных средств для лечения с высоким профилем безопасности в педиатрической практике является актуальной проблемой. В последние годы получены данные об эффективности использования пробиотиков в профилактике и лечении ОРЗ. В статье приведены патофизиологические и клинические аспекты применения пробиотиков с профилактической целью при ОРЗ.

Ключевые слова: дети, лечение, острые респираторные инфекции, пробиотики, профилактика

По данным Роспотребнадзора, на долю острых респираторных инфекций из всех случаев инфекционных заболеваний приходится около 90%. Данные инфекции были диагностированы в 2013 г. у более 30 миллионов россиян, что составило 21 276,4 человек на 100 тыс. населения. При этом острые респираторные заболевания в более чем 70% случаев приходятся на детское население и являются самой частой причиной обращения к педиатру [1].

Так, взрослые болеют острыми респираторными заболеваниями не менее 1 раза в год, а в среднем – по 2 раза, дети, особенно посещающие детские сады и школы, сталкиваются с этой категорией инфекционных заболеваний от 2 до 12 раз в год, школьники болеют в среднем 3 раза в год [2].

Известно, что существует более 250 вирусов, способных вызвать острые респираторные заболевания. В педиатрической практике риновирусы являются наиболее частой при­ чиной инфекций верхних дыхательных путей и регистрируются в 47,9% случаев заболевания. Среди других возбудителей острых респираторных инфекций следует отметить метапневмовирус (4,8%), вирус парагриппа (7,7%) и респираторно­синцитиальный вирус (5,3%), бокавирус (15,8%) [3]. Респираторные вирусы могут выявляться и у клинически здоровых детей, что вносит свой вклад в поддержание высокого уровня заболеваемости среди детей [4].

Сходство всех респираторных заболеваний, в особенностях эпидемического процесса, заключается в том, что, с одной стороны, в сезон подъема заболеваемости здоровый человек может с очень большой долей вероятности столкнуться с источником инфекции. Это и пациенты, считающие острые респираторные инфекции неопасными заболеваниями и предпочитающие переносить болезнь «на ногах», заражая окружающих, в том числе и детей (доказано, что 1 человек, болеющий ОРВИ или гриппом, может заразить до 30 здоровых людей). С другой стороны, это носители вирусов, доля которых в педиатрической популяции достигает трети всех случаев. В связи с этим особую актуальность приобретают средства и способы профилактики острых респираторных инфекций, особенно у детей с отягощенным преморбидным фоном, часто болеющих и посещающих детские учреждения. Однако наличие большого числа видов возбудителей острых респираторных инфекций, частота сочетанного инфицирования до одной трети всех заболевших, биологические особенности респираторных вирусов (способность вирусов к мутации, выработка устойчивости к противовирусным химиопрепаратам) существенно ограничивают арсенал профилактических возможностей.

Основные направления профилактики респираторных инфекций можно разделить на две основные группы: специфические и неспецифические.

К специфическим методам профилактики традиционно относят использование вакцин и сывороток, а также экстренную, в случае контакта с больным, и текущую химиопрофилактику противовирусными препаратами (римантадин, осельтамивир). Недостатком последнего метода является быстро развивающаяся резистентность к лекарственным средствам, в том числе и к ингибиторам нейраминидазы вируса, что в дальнейшем ограничивает терапевтические возможности [5].

Применительно к острым респираторным инфекциям наиболее изучена и получила широкое применение вакцинопрофилактика гриппа. Вакцинация против гриппа проводится ежегодно у детей старше 6 мес. Наиболее оправдано проведение этого вида вакцинопрофилактики у детей с отягощенным преморбидным фоном, посещающих детские учреждения. Для специфической профилактики бактериальных острых респираторных инфекций в педиатрической практике используется также вакцинация против инфекции Haemophilus influenzae типа b и пневмококковой инфекции, проведение которой возможно у лиц старше 2 мес. Однако, к сожалению, проведение вакцинации против конкретного возбудителя не влияет на возможность заболеть острой респираторной инфекцией другой этиологии.

Одним из методов специфической профилактики гриппа и острых респираторных инфекций, согласно международным и отечественным рекомендациям, является проведение химиопрофилактики. Для этих целей используют три труппы препаратов:
1) производные амантадина (римантадин);
2) ингибиторы нейраминидазы (занамивир и осельтамивир);
3) ингибитор фузии (умифеновир).

Однако использование противовирусных препаратов для профилактики острых респираторных инфекций и гриппа имеет существенное ограничение в применении. Это связано, в первую очередь, с возрастанием резистентности вирусов к используемым препаратам [6].

Среди неспецифических методов профилактики респираторных инфекций можно выделить три основные подгруппы.

1. Методы неспецифического воздействия на адаптационный потенциал организма в целом. К данным методам можно отнести различные методики закаливания, обеспечение рационального режима дня, соблюдение принципов правильного питания и так называемые «народные» средства, включая мед, чеснок и т.п.

2. Средства неспецифического воздействия на иммунную систему включают в себя несколько типов лекарственных средств и биологически активных добавок:
– витамины и микроэлементы;
– иммуномодуляторы и адаптогены;
– пробиотики.

3. Санитарно­гигиенические мероприятия, направленные на источник инфекции и разрыв путей передачи возбудителя (изоляция болеющего человека, ношение масок, частое мытье рук, проветривание помещений и др.).

Одним из самых безопасных способов неспецифического воздействия на иммунную систему является использование пробиотиков.

Механизм иммунотропного воздействия и обеспечения эффективной противоинфекционной защиты микробиотой сформировался в процессе эволюции. Все поверхности организма человека, контактирующие с внешней средой (кожные покровы, слизистая оболочка ЖКТ, дыхательные пути), выполняют защитную функцию – препятствуют проникновению во внутренние среды чужеродных микроорганизмов, при этом наличие микробиоценоза на данных поверхностях позволяет, с одной стороны, оказывать воздействие на иммунную систему человека, а с другой – препятствовать колонизации патогенными возбудителями. Формирование в онтогенезе микробиоценозов различных тканей организма человека определяет развитие не только местного, но и системного иммунитета, а также эффективность и адекватность противоинфекционной защиты [7].

Роль микрофлоры в обеспечении колонизационной резистентности и иммунотропного воздействия в ЖКТ изучена достаточно подробно: доказана продукция бактерицидных веществ, конкуренция c патогенными микроорганизмами за питательные субстраты, индукция синтеза иммуноглобулинов, в частности секреторного иммуноглобулина (Ig) A, лизоцима, интерферона, стимуляция фагоцитоза, регуляция неспецифического и специфического клеточного и гуморального иммунитета, влияние на систему цитокинов, например, стимуляция выработки интерлейкина­10 (ИЛ­10), усиление секреции муцина и др. [8].

Влияние на иммунорегуляторные механизмы за пределами пищеварительной системы, в частности в респираторном тракте, установлено не так давно. Полученные в последние годы экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что совокупность микробиоценозов различных тканей организма человека является своеобразным экстракорпоральным органом, обеспечивающим защитный эффект в отношении чужеродных микроорганизмов. Формирование дисбиотических нарушений на определенном участке слизистой неизбежно будет распространяться на другие отделы, нарушая функционирование системы иммунного гомеостаза и повышая вероятность возникновения иммунодезадаптационных состояний [9–11]. Это нашло подтверждение в исследованиях препаратов, влияющих на состояние микробиоценозов различных биотопов организма человека как в профилактике, так и в лечении ОРЗ [12]. Так, в исследовании De Vrese M. было проведено изучение эффективности и безопасности комплекса пробиотических бактерий (Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5) в терапии острых респираторных инфекций. Авторы получили существенное снижение выраженности основных симптомов, средней продолжительности заболевания, а также длительность лихорадочной реакции. Ведущим механизмом полученных эффектов явилась биоценозопосредованная активация клеточного иммунитета: повышение уровня цитотоксических T­лимфоцитов (CD8+) и T­хелперов (CD4+) [13]. В ходе другого исследования использование комплекса пробиотических штаммов (Lactobacillus GG, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium) приводило к снижению числа потенциально патогенных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и β­гемолитический стрептококк группы А) на слизистых оболочках верхних дыхательных путей. При этом в исследованиях было показано, что пробиотические микроорганизмы не обнаруживались в микрофлоре полости носа после их приема, что подтверждает иммунотропное влияние пробиотического комплекса, которое и обеспечило профилактический эффект за счет повышения иммунного ответа организма при респираторной патологии [14].

Пробиотики при пероральном применении не вызывают отрицательных, потенциально вредных системных воспалительных эффектов. Так, в исследованиии при пероральном введении комбинации пробиотиков Lactobacillus rhamnosus GR­1 и Lactobacillus fermentum RC­14 уровни сывороточного IgA и IgM не менялись в течение всего исследования и были также в пределах нормы для здоровых взрослых лиц, все титры антител (IgG, IgA и IgM) были сопоставимы с титрами контрольных лиц, не принимавших пробиотические лекарственные средства, доказывая, что терапия пробиотиками не влияет на системные уровни антител у здоровых лиц. Аналогичные параметры были получены при оценке сывороточных цитокинов: ИЛ­2, ИЛ­6 и интерферон­γ (ИФН­γ). Данное исследование убедительно показало, что прием пробиотиков не изменяет иммунные параметры у здоровых иммунокомпетентных лиц, что свидетельствует о дифференцированном влиянии на иммунитет данной категории препаратов в зависимости от состояния макроорганизма и подчеркивает высокий профиль безопасности применения пробиотиков [15].

Среди молекулярных механизмов, за счет которых пробиотические штаммы бактерий оказывают влияние на противовирусный ответ, в последние годы доказана роль стимуляции Toll­подобных рецепторов (TLR) и NOD­подобных рецепторов. TLR­2 распознают липотейхоевые кислоты и липопротеины бактериальных клеточных стенок. TLR­4/MD­2 являются сенсорами липополисахаридов грамотрицательных бактерий, TLR­9 распознают неметилированные СpG­ последовательности бактериальной ДНК. Ректальное введение лигандов TLR мышам восстанавливало подавленный антибиотиками противовирусный иммунный ответ и устойчивость к интраназальному заражению вирусом гриппа А. Это подтверждает тот факт, что стимулирующие противоинфекционную защиту сигналы, полученные в нижних отделах ЖКТ, передаются в слизистые других биотопов, в частности в респираторный тракт. Роль NOD­подобных рецепторов (NLR) и включающих их инфламмасом как сенсоров бактериальных компонентов заключается в активации противовирусного ответа. Продукты деградации клеточных стенок бактерий­комменсалов, в частности мурамилпептиды, являясь лигандами этих рецепторов, существенно усиливают противовирусную защиту организма, в частности от возбудителей гриппа [3].

Способность препаратов, влияющих на микробиоценоз кишечника, благоприятно влиять на неспецифическую иммунологическую резистентность организма человека и повышать адаптационный потенциал, была показана в клиническом исследовании у детей, больных ОРЗ, а также в эксперименте с использованием биологической модели [16]. Данное исследование показало развитие адаптационных реакций при использовании пребиотика в комплексной терапии осложненных форм острых респираторных инфекций у детей, что обеспечило более быстрое выздоровление пацентов.

Надо отметить, что не все пробиотические штаммы одинаково эффективны в обеспечении достаточного по выраженности иммуномодулирующего действия. Это диктует необходимость соблюдения ряда правил при выборе лекарственного средства, используемого для профилактики острых респираторных инфекций.
1) Выбор препарата должен основываться на знаниях о клинических, в частности, иммуномодулирующих свойствах пробиотических штаммов, входящих в состав лекарственного средства. При этом преимуществом обладают комбинированные формы препаратов, для которых характерно комплексное действие (таблица).
2) Наличие в составе не только современных пробиотиков, но и микронутриентов, обеспечивающих эффективный иммунный ответ, а также факторов, потенцирующих рост микроорганизмов, повышает эффективность терапии.
3) Лекарственная форма пробиотического препарата должна гарантировать сохранение активности бактерий при контакте с агрессивными средами организма и обеспечивать высокую биодоступность компонентов. Одним из таких средств с доказанной клинической эффективностью в профилактике острых респираторных инфекций является синбиотическая биологически активная добавка «Флувир» (СГР № KZ.16.01.78.003.Е.003648.12.13 от 24.12.2013 г.). «Флувир» является противовирусным им­ мунокорректором, он содержит комплекс, состоящий из 5 штаммов пробиотических бактерий Lactobacillus plantarum (штаммы LP01 и LP02), Lactobacillus rhamnosus (штаммы LR04 и LR05), Bifidobacterium lactis (штамм BS01) и пребиотики (фруктоолигосахариды).

Пробиотические штаммы микроорганизмов, входящие в состав «Флувира», обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами, проявляют высокую антагонистическую активность в отношении широкого спектра патогенных и условно патогенных микроорганизмов (стафилококков, шигелл, ротавирусов, протея, энтеропатогенной кишечной палочки, некоторых дрожжеподобных грибов) и вирусов. Они потенцируют рост собственной микрофлоры кишечника, поддерживают и регулируют физиологическое равновесие кишечной микрофлоры, способствуют нормализации микробиоценоза ЖКТ. Фруктоолигосахариды являются питательным субстратом для микрофлоры кишечника и тем самым потенцируют действие пробиотических штаммов препарата.

«Флувир» подтвердил свою высокую эффективность в клинических исследованиях. Так, в исследовании, проведенном в Западноукраинском Центре клинической иммунологии и аллергологии в 2013 году, была проведена оценка влияния «Флувира» на регуляторные показатели иммунной системы часто болеющих детей младшего школьного возраста в период неустойчивой ремиссии респираторных заболеваний.

Под наблюдением находились 40 детей младшего школьного возраста 6–11 лет, которые на основе данных анамнеза, результатов клинического, инструментального, лабораторного обследования были отнесены к диспансерной группе часто болеющих детей (с частотой ОРЗ более 8 раз в год). У обследованных пациентов были диагностированы нарушения со стороны иммунной системы: синдром лимфоаденопатии (47,5%), синдром хронической усталости (80,0%), длительный субфебрилитет (10,0%), синдром респираторных иммунодефицитных нарушений с проявлениями хронического тонзиллита, отита, риносинусита (47,5%); аллергопатология с проявлениями IgE­зависимого атопического дерматита, аллергического ринита (12,5%). «Флувир» назначался всем больным по 1 саше в день перед приемом пищи. Курс приема составил один месяц. Была проведена оценка клинических и лабораторных данных (уровень секреторного IgA (sIgA) в слюне, концентрация в сыворотке крови ИНФ­α, IgA и IgE, ИЛ­17; число активированных лимфоцитов с маркерами СD25+, СD4+СD25+, СD4+СD25–, CD3+/HLA–DR+, CD3+/HLA–DR–).

Проведенное исследование выявило значительное улучшение общего состояния и регрессии клинических проявлений у 70% пациентов, показателей регуляторных иммунологических механизмов на 58,6%, усиление мукозального иммунитета у обследованных детей (увеличение sIgА в слюне и сывороточного IgA у 42,2% пациентов), снижение аллерго­ логической настороженности (стабилизация синтеза IgE у 44,4% пациентов или его снижение у 55,6%). Так же было показано, что «Флувир» повышает противовирусную активность иммунитета (повышение синтеза ИНФ­α у 40,0% детей и активацию CD3–/HLADR+­лимфоцитов с естественной киллерной активностью у 47,5%). В ходе исследования выявлена прямая корреляционная зависимость между абсолютным количеством CD4+CD25+­лимфоцитов и уровнем ИНФ­α (r = +0,49, р < 0,05) и между относительным количеством сегментоядерных нейтрофилов и уровнем sIgА (r = +0,40, р < 0,05) у больных после применения «Флувира», что доказывает его иммуномодулирующие свойства [17].

Также в Италии в 2003–2007 гг. было проведено 3­ступенчатое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование с несколькими синбиотическими препаратами, содержащими от 3 до 5 штаммов Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium lactis, лактоферрин и пребиотики, такие как фруктоолигосахариды [18].

Таблица. Основные свойства пробиотических штаммов

Исследование проводилось на здоровых добровольцах в три этапа.
Первый этап (237 здоровых добровольцев) включал назначение исследуемого препарата, в состав которого входило 3 пробиотических штамма Lactobacillus рlantarum, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium lactis и фруктоолигосахариды, в сравнении с плацебо; второй этап (234 здоровых добровольцев) – добавление в исходный состав лактоферрина по сравнению с плацебо; третий этап (250 здоровых добровольцев) – 2 новых синбиотических препарата, каждый из которых содержал по 5 пробиотиков и пребиотики (фруктоолигосахариды), также по сравнению с плацебо.

Исследование показало эффективность комбинации пробиотических бактерий и пребиотика, входящих в состав синбиотической биологически активной добавки «Флувир» в профилактике острых респираторных инфекций. Было получено статистически значимое снижение числа регистрируемых инфекций дыхательных путей у лиц, получавших синбиотик, уменьшение длительности и тяжести эпизодов острых респираторных инфекций, а также улучшение функций кишечника.

Применение «Флувира» способствовало снижению числа случаев заболевания гриппом – в 5 раз, ОРВИ – в 1,5 раза, и на 40% позволило уменьшить общее число случаев регистрации простудных заболеваний. Прием «Флувира» также способствовал сокращению сроков лечения ОРВИ на 25%.

Таким образом, использование комплексных пробиотических средств, в частности «Флувира», является эффективным компонентом неспецифической профилактики острых респираторных инфекций и гриппа, уменьшая частоту и тяжесть респираторных заболеваний при регулярном использовании в период сезонного подъема заболеваемости.

Информация о соавторах:

Горелов Александр Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель клинического отдела инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогирееевская, 3А

Плоскирева Антонина Александровна, кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3А

Бондарева Анастасия Валерьевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3А

Каннер Екатерина Валерьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3А

Комментарии