Особенности и преимущества Ксеникала: Безопасность и переносимость

Безопасность и переносимость

Ксеникал обладает прекрасным профилем переносимости и безопасности. В исследованиях Ксеникала приняли участие, в общей сложности, 7027 пациентов и здоровых добровольцев. Более 4800 пациентов приняли препарат хотя бы один раз. Более половины из принимавших Ксеникал (2847 человек) участвовали в клинических исследованиях III фазы длительностью 1 и 2 года. 2153 из них получали Ксеникал не менее 1 года, 884 - в течение 2 лет и более 2000 получали препарат в рекомендованной терапевтической дозе (120 мг 3 раза в сутки). В данном разделе будет представлен обобщенный анализ длительных исследований III фазы.

Параметры, оценивавшиеся в клинических исследованиях III фазы, включали нежелательные явления, лабораторные анализы (например, общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи), сбор анамнеза, физикальный осмотр, рентгенографию грудной клетки, оценку жизненно-важных показателей, электрокардиографию, ультразвуковое исследование желчного пузыря и почек и определение концентрации витаминов в крови. Клинически значимых различий между группами Ксеникала и плацебо в отношении частоты отклонений по большинству из этих параметров выявлено не было.

Частота выбывания пациентов из длительных исследований

В клинических исследованиях суммарная частота выбываний была низкой (2 - 35%), по сравнению с таковой в публикациях по результатам годичных исследований других препаратов для лечения ожирения (17, 18). В 1-й год наблюдения частота выбывания больных, принимавших плацебо, была выше, чем у пациентов получавших Ксеникал, что свидетельствует о хорошей переносимости и эффективности Ксеникала. В ходе второго года частота выбывания сильно уменьшилась в обеих группах (5).

Нежелательные явления

Переносимость, обусловленная механизмом действия. Как и можно было ожидать, благодаря минимальному всасыванию и отсутствию кумуляции Ксеникала, его переносимость была хорошей, а частота тяжелых нежелательных явлений - низкой и одинаковой в обеих группах (6%). Большинство нежелательных явлений, связанных с приемом Ксеникала, относились к желудочно-кишечному тракту и отражали фармакологическое действие препарата - подавление активности липазы и последующее уменьшение всасывания жиров. Частота нежелательных явлений возрастала при увеличении содержания жира в пище. Как правило, они были выражены слабо и носили транзиторный характер. Большинство больных отметило лишь по одному эпизоду побочных реакций, как правило, в первые 12 недель лечения Ксеникалом. Около половины эпизодов продолжалось менее недели. Препятствием для продолжения терапии они не послужили (5).

Распределение других нежелательных явлений со стороны систем органов в двух группах было одинаковым.

В ходе исследований III фазы и последующего наблюдения у женщин >45 лет, получавших Ксеникал по 120 мг 3 раза в сутки сроком до 2 лет, было выявлено 11 случаев рака молочной железы. В группе плацебо таких случаев было всего 3. С учетом такой разницы, было проведено тщательное изучение размеров опухолей, их гистологических характеристик, наличия карциномы, метастазов в лимфатические узлы. Группа из семи независимых экспертов в области гистопатологии, маммографии и онкологии единодушно пришла к заключению, что 8 из упомянутых случаев рака имели место еще до начала исследования, а 1 случай представлял собой карциному in situ. Эксперты пришли к выводу, что 3 случая в группе Ксеникала и 2 случая в группе плацебо "возникли, возможно, после начала исследования". Таким образом, различий в частоте рака молочной железы при приеме Ксеникала и плацебо не было (0.4% и 0.35% в группе женщин старше 45 лет; у женщин моложе 45 лет случаев рака молочной железы не было).

Далее, в исследованиях генотоксичности и канцерогенности на животных не было получено данных, указывающих на то, что Ксеникал может инициировать или стимулировать рост опухолей молочной железы или другой локализации. Системная экспозиция к препарату в этих исследованиях была во много раз больше, чем у человека.

Экспертная оценка данных показала, что ни Ксеникал, ни его метаболиты, ни прямо, ни косвенно не инициируют, не ускоряют и не усиливают рост злокачественных новообразований молочной железы (26).

Жирорастворимые витамины и бета-каротин

Поскольку Ксеникал блокирует всасывание жиров пищи, на повестку дня встало его возможное влияние на всасывание жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К). Поэтому была проведена оценка влияния длительной терапии Ксеникалом на концентрации жирорастворимых витаминов и бета-каротина (предшественника витамина А) в плазме.

Двухлетний прием Ксеникала сопровождался лишь незначительными изменениями концентраций витаминов. Все средние показатели оставались в пределах нормального диапазона. Если снижение концентрации жирорастворимых витаминов или бета-каротина и возникало, это происходило в первый месяц терапии, после чего концентрации оставались постоянными до конца исследования (новое равновесное состояние). Клинических признаков, которые можно было бы связать с изменением концентраций витаминов, не наблюдалось (5).

В клинических исследованиях с применением Ксеникала не обнаруживалось никаких лабораторных или клинических нарушений костного или кальциевого метаболизма, хотя уровни витамина D (25-ОН-D) несколько снижались. Концентрации кальция и паратгормона в крови не повышались. Паратгормон напрямую влияет на метаболизм костной ткани и очень чувствителен к изменениям уровня кальция. Следовательно, отсутствие повышения его концентрации позволяет прогнозировать, что прием Ксеникала не окажет какого-либо влияния на обменные процессы в костной ткани. В соответствии с этими данными, в небольших группах больных, у которых такие исследования проводились, усиления остеокласто-остеобластной активности или снижения костной массы выявлено не было.

Существует гипотеза о протективном действии витамина Е в отношении атерогенеза, опосредованном через окисление холестерина ЛНП. Соотношение уровней витамина Е и холестерина ЛНП является индикатором этого предполагаемого протективного эффекта. Это соотношение с течением времени повышалось в обеих группах больных, несмотря на незначительное снижение концентраций витамина Е. На вводном этапе исследований, когда больные находились только на диетотерапии, средние концентрации бета-каротина в плазме повышались. В пределах 1 месяца после начала терапии они снижались до нового равновесного состояния, которое находилось в пределах нормы, и оставались такими в течение 2 лет терапии . Протромбиновое время (косвенный показатель активности витамина К), а также концентрации витамина А оставались неизменными на протяжении 2 лет в обеих терапевтических группах.

Камни желчного пузыря

Поскольку быстрое уменьшение массы тела сопровождается повышением риска образования камней желчного пузыря, а угнетение всасывания жиров может повлиять на секрецию желчи, больных с желчнокаменной болезнью, сопровождающейся клинической симптоматикой, исключали из исследований Ксеникала III фазы. До и после лечения всем пациентам проводили ультразвуковое исследование желчного пузыря.

Лечение Ксеникалом (120 мг 3 раза в сутки) не увеличивало риск камнеобразования в желчевыводящих путях. Нежелательные явления, относящиеся к печени и желчевыводящей системе, возникли лишь у 1% пациентов в группах плацебо и Ксеникала (5). В ряде исследований было также установлено, что Ксеникал не вызывает клинически значимых нарушений физиологических процессов в желудочно-кишечном тракте (опорожнения желудка и кислотности желудочного сока, моторной активности желчного пузыря, литогенных свойств желчи, секреции поджелудочной железы и времени транзита) (5).

В основе благоприятного профиля нежелательных явлений Ксеникала - нетяжелых и самопроизвольно проходящих - лежит его механизм действия. Всесторонние клинические исследования не выявили никаких системных эффектов, которые явно можно было бы приписать Ксеникалу. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, если они и возникали, не особенно беспокоили пациентов, так как сохранялись непродолжительное время. Для некоторых больных эти реакции служили как бы своеобразным напоминанием о необходимости ограничить потребление жиров и еще раз укрепляли пациентов в стремлении соблюдать низкожировую диету.

Иными словами, врачи могут быть уверены в том, что у пациентов, принимающих Ксеникал, будет сохраняться мотивация соблюдать принципы здорового питания, продолжать терять в весе и уменьшать выраженность или отсрочить появление заболеваний, сопутствующих ожирению.

Предыдущий раздел | В начало | Следующий раздел

Комментарии