Испытание еженедельной монотерапии паклитакселом по фазе II при раке яичников, устойчивом к схеме платина/паклитаксел

Опубликовано в журнале: Journal of Clinical Oncology, 20: 2365-2369 (2002)

М. Маркмэн, Дж. Холл, Д. Спитц, Ш. Вайнер, Л. Карсон, Л. Ван Ли и М. Бэйкер

Цель исследования.

Мы хотели критически проанализировать уровень активности еженедельно вводимого паклитаксела в группе больных с хорошо охарактеризованным раком яичников, устойчивым к схеме платина/паклитаксел (один раз в три недели).

Больные и методы.

Использовались следующие критерии для включения в настоящее испытание по фазе II: опухоль яичников, фаллопиевых труб или первичная карцинома брюшины; ранее проводившаяся исходная терапия комбинацией платина/ паклитаксел; отсутствие ответа на лечение (ответ в виде прогрессии или стабильного заболевания), или продолжительность ответа, составляющая менее трех месяцев, или, если продолжительность ответа составляла более трех месяцев, повторное лечение требовавшее применения обоих препаратов, причем во второй раз ответ отсутствовал или его продолжительность была менее трех месяцев. Для участия в испытании требовалось наличие измеряемой или оцениваемой (по маркеру СА-125) опухоли.

Больные получали паклитаксел еженедельно (80 мг/м²) до прогрессии заболевания, развития неприемлемой токсичности или прекращения лечения по их выбору.

Результаты.

В настоящее многоцентровое испытание были включены пятьдесят три больные (52 удовлетворявшие критериям для оценки на токсичность и 51 - для оценки ответа на лечение). Из общего числа 248 курсов (887 доз), только 13 (1%) были изменены (снижение дозы или отсроченное введение) из-за побочных эффектов.

Лечение было прекращено у пяти больных из-за токсических эффектов (в четырех случаях из-за периферической нейропатии и в одном случае из-за болезненности оснований ногтей на руках). У 13 больных (25%; 95%-ный ДИ от 13,5 до 30,5%) отмечался объективный ответ на лечение (в четырех случаях по критериям СА-125, и в девяти случаях по критерию уменьшения измеряемой опухоли более чем на 50%).

Выводы.

Еженедельно вводимый паклитаксел (80 мг/м²) обычно является хорошо переносимой и активной схемой лечения второй линии при раке яичников, резистентном к схеме препарат платины/паклитаксел один раз в три недели

* * *

Паклитаксел признан одним из наиболее активных цитотоксических препаратов для лечения рака яичников [1-3] и является компонентом схемы исходного лечения этого злокачественного заболевания [4, 5]. Несмотря на значительный клинический опыт применения паклитаксела при раке яичников, исследователи продолжают оценку альтернативных методов применения этого препарата для оптимизации его терапевтических возможностей [6-10].

Поскольку известно, что паклитаксел является препаратом, специфическим в отношении клеточного цикла [11, 12], высказывается предположение, что повышение длительности экспозиции опухоли препарату может повысить цитотоксический эффект. Например, было показано, что вливание паклитаксела на протяжении 24 часов повышает токсичность в отношении костного мозга по сравнению со схемами, когда препарат вливали на протяжении 3 часов [7].

Таким образом, возможно, что применение паклитаксела при раке яичников по схеме один раз в неделю, а не по стандартной схеме один раз в три недели, может обеспечить больший губительный эффект на опухолевые клетки. В одном ранее описанном испытании еженедельно применяемый паклитаксел (вливание на протяжении 1 часа) приводил к объективному ответу опухоли на лечение у больных, ранее получавших паклитаксел по схеме один раз в три недели [9].

Чтобы далее проанализировать возможности этого так называемого «плотнодозного» еженедельного режима применения паклитаксела у больных с раком яичников, резистентным к комбинации платина/паклитаксел (один раз в три недели), мы начали испытание еженедельного применения препарата по фазе II у больных с заболеванием, документированным как резистентное к ранее проводившейся химиотерапии.

Результаты этого испытания приведены в настоящей публикации.

БОЛЬНЫЕ И МЕТОДЫ

Критерии включения

Для включения в данное многоцентровое нерандомизированное испытание по фазе II больные должны были удовлетворять следующим критериям: (1) гистологически подтвержденный диагноз эпителиального рака яичников, первичной карциномы брюшины или рака фаллопиевой трубы; (2) больные должны были получать исходную схему химиотерапии, включавшую препарат платины (цисплатин или карбоплатин) и таксана и не реагировать на нее (прогрессирующее или стабильное заболевание как наилучший ответ); если же больная отвечала на такую схему (полный или частичный ответ), заболевание должно было дать рецидив в пределах трех месяцев после завершения терапии; если же больная отреагировала на лечение, но прогрессия заболевания наблюдалась более, чем через три месяца после завершения терапии, она должна была получить, по крайней мере, один дополнительный курс комбинации платина/таксан и не ответить на ее применение или дать рецидив в пределах трех месяцев после прекращения лечения второй линии; (3) не разрешалось применение никаких других цитотоксических препаратов; (4) ранее проводившаяся больной терапия таксанами должна была проводиться по схеме один раз в три недели или реже; (5) общий статус здоровья по ECOG ≤2; (6) возраст ≥18 лет; (7) ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяца; (8) данные лабораторных анализов должны были быть следующими: абсолютное содержание нейтрофилов ≥1500/мкл; содержание тромбоцитов ≥100000/мкл; общий билирубин ≤2 × верхний предел нормы для данного учреждения; креатинин сыворотки ≤2,0 мг/дл; сыворотчные АСТ или АЛТ ≤2,5 верхнего предела нормы для данного учреждения; (9) заболевание должно было быть измеримым ли оцениваемым. Оцениваемое заболевание определялось по критериям СА125 следующим образом: минимальный уровень СА125 на момент включения в испытание должен был составлять более 70 ед./мл. Этот уровень СА125 должен был, по крайней мере, вдвое превышать исходный уровень, демонстрируя таким образом прогрессию заболевания на ранее проводившейся схеме лечения (со значениями, подтвержденными, по крайней мере, двумя определениями в пробах крови, полученных с интервалом ≥ 4 недели, или при наличии других клинических указаний на прогрессирующее заболевание); (10) больные были должны после информирования подписать формуляр о согласии на участие в испытании; в формуляре указывалось, что они понимали экспериментальный характер данной программы лечения.

Больные не могли участвовать в испытании по любой из перечисленных ниже причин: (1) крупная хирургическая операция ≤ 2 недели до начала испытания; (2) лучевая терапия ≤3 недели до начала испытания или лучевая терапия на более чем 30% костного мозга; (3) химиотерапия, гормональная терапия или иммунотерапии в сроки ≤3 недели до начала испытания; (4) заболевание сердца, относящиеся к классу III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; (5) серьезное заболевание сердца в истории болезни, с которым не удалось в достаточной степени справиться: документированный инфаркт миокарда в пределах 6 месяцев до включения в испытание, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически существенный выпот в перикард или аритмия; (6) активная серьезная инфекция или другое серьезное заболевание, которое могло нарушить возможность лечения по протоколу, включая ранее отмечавшиеся серьезные аллергические реакции на препараты, содержащие Кремофор; (7) присутствующая периферическая нейропатия любого происхождения, более выраженная, чем степени I.

Схема лечения

Больные должны были получать паклитаксел в дозе 80 мг/м² путем внутривенного вливания в объеме 250 мл нормального физиологического раствора на протяжении 1 часа один раз в семь дней. Один курс включал четырех недель лечения. Лечение проводилось амбулаторно, если госпитализация не требовалась по иным показаниям.

Дозу паклитаксела рассчитывали по фактическому весу на момент введения первой дозы каждого курса. Дозу округляли с точностью до 5 мг.

Использовалась стандартная профилактика гиперчувствительности, связанной с паклитакселом, включавшая применение однократной дозы дексаметазона за 30-60 минут перед каждым введением паклитаксела. Хотя исходная схема требовала введения дексаметазона в дозе 20 мг, в последующем эта доза была снижена до 10 мг.

Всем больным, участвовавшим в испытании, было предложено паллиативное лечение и поддержка в связи с симптомами, связанными с заболеванием. Потребность в лучевой терапии во время участия больного в испытании считалась указанием на прогрессию заболевания, и больную снимали с испытания. Лечение паклитакселом по схеме один раз в неделю должно было продолжаться у больных с объективным ответом (полным или частичным) или у больных со стабильным заболеванием до появления признаков прогрессии заболевания или неприемлемых токсических эффектов. Больные с неприемлемой токсичностью в любой момент в ходе испытания должны были сниматься с программы лечения.

Модификации дозы

 Дозу паклитаксела снижали на один уровень (до 70 мг/м²) по следующим показаниям: (1) в день лечения абсолютное содержание нейтрофилов ≤800/мкл или содержание тромбоцитов ≤50000/мкл; (2) моторная или сенсорная нейропатия степени ≥2; (3) любой другой токсический эффект степени ≥2. Если после исходного снижения дозы больной продолжал испытывать неприемлемую токсичность (как определено выше), последующее еженедельное применение паклитаксела осуществлялось в дозе 60 мг/м².

Лечение приостанавливали у больных с указанными токсическими эффектами, до тех пор, пока нужные параметры восстанавливались до уровня, когда лечение было разрешено. Если лечение было необходимо приостанавить более, чем на 2 недели, больную снимали с испытания.

Использование факторов стимулирования костного мозга в данном испытании не приветствовалось. В случаях миелотоксичности проводили снижение дозы. Однако если у больной развивалось тяжелое подавление функции костного мозга (степень 4), использование костномозгового колониестимулирующего фактора разрешалось в отношении индивидуальной ситуации.

Оценка в ходе испытания

Больным проводили полный анализ форменных элементов крови, определение содержания тромбоцитов и оценку токсичности перед введением каждой дозы паклитаксела. В конце каждого четырехнедельного курса определяли уровень СА125.

Измерение опухоли у больных с измеримым заболеванием проводили через каждые три курса лечения. После года лечения измерения проводили один раз в шесть месяцев. У больной, давшей объективный ответ на лечение, измерения опухоли повторяли через четыре недели для подтверждения ответа. Информацию в отношении статуса больных получали каждые три месяца вплоть до летального исхода или до тех пор, пока больные не были потеряны для дальнейшего наблюдения.

Критерии ответа

Измеримое заболевание: опухоль, измеримая в двух направлениях за счет физического обследования или радиографического обследования, и опухоль размером по крайней мере 1х1 см.

Полный ответ: исчезновение всех клинических проявлений опухоли, определенных путем двух наблюдений с интервалом не менее четырех недель.

Частичный ответ: 50%-ное или большее снижение суммы произведений, измеренных опухолей по сравнению с исходной картиной, по данным двух определений с интервалом не менее четырех недель. Отсутствие одновременного увеличения (≥25%) размеров любого поражения или появления нового очага опухоли. Чтобы больная была включена в эту категорию, опухоли, которые невозможно было измерить, должны были оставаться в стабильном состоянии или регрессировать.

Стабильное заболевание: отсутствие существенных изменений в отношении статуса, по крайней мере, на протяжении четырех недель. Опухоль могла обнаруживать менее чем 50%-ное снижение суммы произведений, измеренных размеров или увеличение меньше, чем на 25%. Чтобы больная считалась относящейся к группе стабильного заболевания, не должны были появляться новые очаги опухоли.

Прогрессирующее заболевание: 25%-ное увеличение площади любого злокачественного очага более 2 см² или суммы площадей индивидуальных очагов данной органной локализации. Если удавалось измерить только один очаг, ≥50%-ное увеличение размера, если площади очага составляли ≤2 см². Появление новых очагов также представляло собой признак прогрессии заболевания.

Сравнение размера опухоли проводилось спредыдущим минимальным размером у больных, давших частичный ответ, или неподтвержденный частичный ответ; у больных со стабильным заболеванием или прогрессирующим заболеванием сравнение проводилось с исходными размерами. Прогрессия опухоли также определялась как существенное клиническое ухудшение, которое нельзя было обьяснить проводившимся лечением или какими-либо другими заболеваниями.

СА-125

Ответ считался равным 75%, когда имело место серийное снижение уровня сывороточного СА-125 в трех образцах более чем на 75%. В каждом случае последующая проба должна была быть взята ≥28 дней после предыдущего образца [13, 14].

Для вывода о прогрессии заболевания уровень СА-125 в сыворотке должен был составлять по крайней мере 70 ед./мл и удвоиться по сравнению с предыдущим значением. Анализы следовало повторить через 28 дней, и они должны были удовлетворять аналогичным критериям. Дата прогрессии представляла собой дату, когда были получены значения, подтверждающие удвоение уровня СА-125, причем полученный уровень должен был составлять по крайней мере 70 ед./мл. Появление нового выпота в плевру или асцита также считалось признаком прогрессии заболевания, если это подтверждалось положительными результатами цитологического исследования.

От больных требовалось, чтобы они прошли, по крайней мере, одну запланированную оценку их заболевания (исключая исходную), для удовлетворения требования о пригодности для оценки ответа на лечение. Больные, снятые с испытания до этого момента, не считались пригодными для оценки ответа на лечение, если не было четких указаний прогрессии заболевания.

Контроль качества исследования

Проводилось независимое радиологическое обследование всех больных, у которых был сделан вывод о объективном ответе заболевания на лечение на основе результатов компьютерной томографии абдоминальной/тазовой области. Theradex (Принстон, Нью-Джерси) собирал информацию о больных и о лечении от учреждений, участвовавших в данном многоцентровом испытании, и обеспечивал контроль качества в отношении управления данными.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Выборка больных

В данное многоцентровое испытание по фазе II было включено 53 больных.

Характеристики контингента больных приведены в Таблице 1.

Токсичность лечения

Пятидесяти двум больным, получавшим лечение в ходе этого испытания, было введено 887 доз препарата (248 курсов) (одна больная вообще не получила никакого лечения по данному протоколу). Из указанного числа больных 86 доз (10%) не были введены своевременно и в соответствии с запланированной дозой. Однако только 13 доз (1%) было изменено из-за токсичности, причем основная часть изменений была следствием запросов со стороны больной и врача (например, отпуск) или из-за интеркуррентных заболеваний (например, эпизод опоясывающего лишая).

Таблица 1. Характеристики больных (N=53)

*Один курс=4 недели лечения.
**Эмболия легочной артерии

В общем и целом, схема лечения переносилась довольно хорошо (Таблица 2). Лишь пять больных прекратили лечение из-за токсичности (четыре из-за периферической нейропатии, и одна больная из-за болезненных ощущений в основаниях ногтей).

Таблица 2. Токсические эффекты степени 2-4 на программе еженедельного лечения паклитакселом (n=52)

У семи больных (13%) отмечалась периферическая нейропатия степени 2 или более тяжелая (Таблица 2). Если рассматривать всех больных, включенных в данное испытание, то медиана числа курсов лечения по данному протоколу до развития нейропатии степени 2 или 3 составляла три и пять, соответственно. За исключением 18 больных, у которых лечение было начато в условиях исходной нейропатии степени 1, медиана числа курсов лечения до развития нейропатии степени 1, 2 и 3 составляла 2, 2,5 и 7, соответственно. Хотя мы конкретно не оценивали продолжительность нейропатии в данной группе больных, ранее полученный опыт нейропатии в условиях применения паклитаксела указывает, что симптомы должны постепенно уменьшаться (частично или полностью) у большинства больных после прекращения программы лечения.

Ответы

Всего 51 больная удовлетворяла критериям для оценки ответа на лечение (одна больная вообще не получила лечения по данному протоколу, и у одной больной заболевание не носило ни измеримого, ни оцениваемого характера). Из 15 больных, оценить состояние которых можно было только по уровню СА-125, четыре (27%) дали по крайней мере 75%-ное снижение содержания данного опухолевого маркера. Из 36 больных с измеримым заболеванием у девяти (25%) обнаружился объективный ответ (один полный и восемь частичных). Семь из девяти ответов были продемонстрированы данными компьютерной томографии. Все семь случаев были подтверждены независимым радиографическим исследованием. Таким образом, общий процент объективных ответов (за счет измерения опухолей и определения СА-125) в этом испытании, по фазе II, составляет 25% (95%-ный доверительный интервал от 13,5 до 37,5%).

Следует отметить, что несколько других больных дали снижение размеров измеримых очагов опухоли, что можно было классифицировать как частичный ответ, однако последующий анализ через четыре недели после исходной демонстрации ответа (путем компьютерной томографии и физического обследования) не проводился. Эти больные были сочтены не реагирующими на лечение в соответствии с протоколом. В Таблице 3 приведена связь между наблюдаемым ответом на лечение (сочетание размера очага и ответа по СА-125) и предшествующей истории лечения больного. Следует отметить, что ответы отмечались у больных с предшествовавшей прогрессией заболевания или не давших ответ (например, в лучшем случае стабильное заболевание на исходной схеме платина/паклитаксел один раз в три недели).

Таблица 3. Связь между объективным ответом и статусом после ранее проводившейся химиотерапии комбинацией платина/паклитаксел (один раз в три недели) (n=51)

Медиана продолжительности ответа для 13 больных с объективными ответами (измеримое заболевание или по уровню СА-125), составляла 66 недель (интервал от 17 до 130 недель). Медиана времени до прогрессии у 52 больных, получивших лечение в данном испытании, составляла 24 недели (интервал от 0,4 до 130 недель), а медиана выживаемости - 58 недель (интервал от 0,7 до 130 недель).

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном многоцентровом испытании фазы II мы показали, что еженедельное введение паклитаксела дает объективный противоопухолевый ответ у больных раком яичников и первичной карциномой брюшины, ранее обнаруживших устойчивость как к препарату платину, так и к паклитакселу (использованным по схеме один раз в три недели).

Далее, в настоящем сообщении подтверждается относительная безопасность этой терапевтической стратегии у больных, ранее леченых паклитакселом и препаратом платины. Интересно отметить, что только у семи больных (13%), участвовавших в настоящем испытании, развилась периферическая нейропатия степени 2-4, и только пять женщин (10%) попросили о прекращении лечения из-за неприемлемой токсичности.

Общий процент объективных ответов (измеримое заболевание или определение СА- 125) в данном испытании (25%) был удивительно высоким для группы больных, заболевание которых было более резистентным по сравнению с теми, которых включали в большинство испытаний по терапии второй линии при раке яичников.

Например, в испытании новых препаратов по фазе II в случае резистентного к платине рака яичников группа GOG включает больных, заболевание которых рецидивирует в сроки до шести месяцев после завершения исходной химиотерапии [2, 15]; мы воспользовались более строгим трехмесячным пределом.

Возможно, что общий процент больных, давших ответ в настоящем испытании, зависел от некоторых невыявленных благоприятных характеристик контингента больных. Для других исследовательских групп будет важно попытаться подтвердить (или опровергнуть) результаты настоящего испытания. Кроме того, в отсутствие данных о хорошо спланированных рандомизированных испытаниях нецелесообразно делать вывод о том, что эта или какая-то другая стратегия лечения второй линии среди больных раком яичников, устойчивым к препарату платины/паклитакселу, является лучшей в отношении способности уменьшать симптоматику, связанную с заболеванием, и положительно влиять на общую выживаемость или выживаемость без прогрессии заболевания.

Однако на основании результатов этого относительно крупномасштабного многоцентрового испытания по фазе II разумно заключить, что паклитаксел в качестве индивидуального препарата является рациональным терапевтическим выбором для женщин с раком яичников, резистентным к схеме платина/паклитаксел (по схеме один раз в три недели). Для многих больных этот подход будет привлекателен из-за легкости применения препарата (одночасовое введение один раз в неделю) и в связи с их знаниями и опытом в отношении профиля токсичности паклитаксела. И, наоборот, для больных, которые должны ездить на большое расстояние для еженедельного лечения, или в тех случаях, если ранее наблюдавшаяся токсичность, связанная с паклитакселом, носила тяжелый характер (например, периферическая нейропатия, тяжелые артралгии, связанные с лечением), эта стратегия будет менее привлекательной.

Точный механизм объясняющий активность еженедельно вводимого паклитаксела у больных с раком яичников или с другими злокачественными заболеваниями, которые дали прогрессию на менее частых дозах паклитаксела, пока остается неизвестным.

Возможно речь просто идет о повышении экспозиции находящихся в цикле (но не резистентных) опухолевых клеток к препарату, когда он применяется по схеме один раз в неделю.

Однако, безусловно, возможны и альтернативные объяснения. Например, в экспериментальных системах была показано, что специфические химиотерапевтические препараты способны воздействовать на рост опухолей и на прогрессию заболевания за счет нарушения снабжения опухоли кровью (речь идет об антиангиогенезе) [16]. Если еженедельное введение больших доз паклитаксела дает большее воздействие на ангиогенез, чем менее частое его применение по схеме один раз в три недели, это может помочь, по крайней мере, отчасти объяснить результаты, полученные в настоящем испытании.

Наконец, если уровень активности паклитаксела, вводимого еженедельно, продемонстрированный в настоящем испытании, будет подтвержден другими, будет важно проанализировать такой «плотнодозовый» режим использования паклитаксела в качестве компонента исходной химиотерапии рака яичников (вместе с препаратом платины) для определения воздействия этого подхода на процент ответов, выживаемость в отсутствие прогрессии заболевания и общую выживаемость в данном клиническом контексте. Оценка превосходства еженедельно вводимого паклитаксела по сравнению со схемой один раз в три недели при исходном лечении рака яичников потребует проведения соответствующим образом спланированных и реализованных рандомизированных испытаний.

Литература
1. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al: Taxol: A unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med 1l1:273- 279, 1989
2. Thigpen JT, Blessing JA, Ball H, et al: Phase II trial of paclitaxel in patients with progressive ovarian carcinoma after platinum-based chemotherapy: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 12:1748-1756, 1994
3. Trirr.' EL, Adams JD, Vena D, et al: Paclitaxel for platinum-refractory ovazan cancer: Results from the first 1,000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Reforral Center 9103. J Clin Oncol 11:2405-2410, 1993
4. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 334:1-6, 1996
5. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al: Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: Three-year results. J Natl Cancer Inst 92:699-708, 2000
6. Arbuck SG: Paclitaxel: What schedule? What dose? J Clin Oncol 12:233-236, 1994
7. Eisenhauer EA, ten Bokkel Huinink WW, Swenerton KD, et al: European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: High dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol 12:2654-2666, 1994
8. Markman M, Rose PG, Jones E, et al: Ninety-six hour infusional paclitaxel as salvage therapy of ovarian cancer patients previously failing treatment with 3-hour or 24-hour paclitaxel infusion regimens. J Clin Oncol 16:1849-1851, 1998
9. Fennelly D, Aghajanian C, Shapiro F, et al: Phase I and pharmacologic study of paclitaxel administered weekly in patients with relapsed ovarian cancer. J Clin Oncol 15:187-192, 1997
10. Markman M, Rowinsky E, Hakes T, et al: Phase I trial of intraperitoneal taxol: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 10:1485-1491, 1992
11. Rowinsky EK, Donehower RC, Jones RJ, et al: Microtubule changes and cytotoxicity in leukemic cell lines treated with taxol. Cancer Res 48:4093-4100, 1988
12. Lopes NM, Adams EG, Pitts TW, et al: Cell kill kinetics and cell cycle effects of taxol on human and hamster ovarian cell lines. Cancer Chemother Pharmacol 32:235-242, 1993
13. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P, et al: Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 14:1545-1551, 1996
14. Bridgewater JA, Nelstrop AE, Rustin GJS, et al: Comparison of standard and CA-125 response criteria in patients with epithelial ovarian cancer treated with platinum or paclitaxel.J Clin Oncol 17:501-508, 1999
15. Markman M, Blessing JA, DeGeest K, et al: Lack of efficacy of 24-h infusional topotecan in platinum-refractory ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group trial.Gynecol Oncol 75:444-446, 1999
16. Browder T, Butterfield CE, Kraling BM, et al: Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res 60:1878-1886, 2000.  

Комментарии