Амиодарон и щитовидная железа

Статьи C.П. Голицын, С.А. Бакалов, Н.Ю. Свириденко, Н.М. Платонова, Н.В. Молашенко, С.Е. Сердюк

---

Предыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел

ГЛАВА II
АМИОДАРОН И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

1.1. ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В щитовидной железе синтезируется два гормона, непосредственно контролирующие деятельность сердечно-сосудистой системы и обеспечивающие изменение гемодинамики в ответ на меняющиеся метаболические потребности организма, тироксин и трийодтиронин. Тиреоидным гормонам принадлежит существенная роль в регуляции разнообразных физиологических функций, включая рост, размножение, дифференцировку тканей. Гормоны щитовидной железы способны не только активировать обмен веществ в организме, но и изменять гемодинамическую, дыхательную, дренажную функции сердечно-сосудистой системы и крови, приспосабливая их к разнообразным физиологическим и патологическим состояниям. Ежедневно щитовидная железа при достаточном поступлении йода секретирует 90-110 мкг Т₄ и 5-10 мкг Т₃.

Основным субстратом для синтеза гормонов щитовидной железы является йод. Суточная потребность в нем составляет 100-200 мкг. После поступления в организм йод избирательно накапливается в щитовидной железе, где проходит сложный путь превращений и становится составной частью Т₄ и Т₃ (цифры означают количество атомов йода в молекуле) (рис. 1). В организме здорового человека содержится около 15-20 мг йода, из которых 70-80% находится в щитовидной железе. Обычно йод поступает в организм с пищевыми продуктами, но при определенных условиях, например, при проведении диагностических процедур или лечебных мероприятий, доза вводимого йода может значительно превышать физиологическую потребность. В таких случаях избыточное количество йода может приводить к изменению синтеза тиреоидных гормонов и нарушению функции щитовидной железы с развитием гипотиреоза или тиреотоксикоза.

Рис. 1. Основные пути обмена тироксина

Большое количество тиреоидных гормонов хранится в самой щитовидной железе, в составе белка - тиреоглобулина, и по мере необходимости Т₄ и Т₃ секретируются в кровь, при этом концентрация Т₄ в 10-20 раз превышает концентрацию Т₃. Физиологический смысл такого различия заключен в разном функциональном предназначении гормонов. Хотя тироксин - основной продукт щитовидной железы и он способен оказывать ряд эффектов через собственные рецепторы в клетках-мишенях, в крови и периферических тканях под действием ферментов, отщепляющих йод (дейодиназ), из Т₄ образуется Т₃ и реверсивный (неактивный) рТ₃ (рис. 2). На уровне клеточного ядра действует преимущественно Т₃, биологическая активность которого в 5 раз выше, чем Т₄. Таким образом, клетки сами регулируют количество более активного гормона - Т₃ или его реверсивной формы, чтобы в тех или иных ситуациях перераспределить расход и сохранение энергии.

Рис. 2. Регуляция синтеза и секреции гормонов щитовидной железы

В крови Т₄ и Т₃ циркулируют в двух состояниях: в свободной и связанной с транспортными белками форме. Между связанными и свободными фракциями гормонов установлено динамическое равновесие. Падение концентрации свободного гормона ведет к уменьшению связывания и наоборот. Эта буферная система позволяет сохранять постоянную концентрацию свободных гормонов в крови. Это очень важно для организма, так как внутрь клетки проникают только свободные фракции гормонов. Т₃ обладает меньшим сродством к белкам плазмы, чем Т₄, и, следовательно, Т₄ сохраняется в крови дольше, чем Т₃ (период полувыведения Т₄ из организма составляет примерно 7-9 дней, Т₃ - 1 -2 дня).

В клинической практике мы имеем возможность определять и свободные, и связанные с белками фракции гормонов. Величина общих Т₄ и Т₃ в большей степени зависит от концентрации связывающих белков, чем от степени нарушения функции щитовидной железы. При увеличении содержания транспортных белков (контрацептивы, беременность) или при их снижении (андрогены, цирроз печени, нефротический синдром, генетические нарушения) происходит изменение обшей концентрации гормонов, при этом содержание свободных фракций не меняется.

Изменение концентрации связывающих белков может осложнять интерпретацию результатов исследования общих Т₄ и Т₃. В этой связи определение свободных фракций Т₄ и Т₃ имеет большую диагностическую значимость.

Главным стимулятором синтеза и секреции тиреоидных гормонов является тиреотропный гормон гипофиза, который, в свою очередь, находится под контролем гипоталамуса, вырабатывающего тиролиберин (ТРГ). Регуляция секреции ТРГ и ТТГ осуществляется при помощи механизма отрицательной обратной связи и тесно связана с уровнем Т₄ и Т₃ в крови (рис. 3). Если уровень тиреоидных гормонов в крови снижается, секреция ТРГ и ТТГ быстро возрастает и концентрация тиреоидных гормонов в крови восстанавливается. Эта жесткая система позволяет поддерживать оптимальную концентрацию гормонов в крови.

Рис. 3. Регуляция генов, определяющих синтез белков в сердечных миоцитах посредством трийодтиронина

(Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system, N Engl J Med. 2001; 344: 501-509) с дополнениями.

Лабораторная диагностика патологии щитовидной железы включает тестирование ТТГ, св. Т₄ и св. Т₃. Приоритет тестирования отдается прежде всего определению ТТГ. В настоящее время исследование уровня ТТГ производится высокочувствительным методом третьего поколения, который с большой долей достоверности характеризует функцию щитовидной железы. Тестирование сывороточного ТТГ является единственным, надежным методом диагностики первичного гипотиреоза и тиреотоксикоза. В тех случаях, когда уровень ТТГ не укладывается в диапазон нормальных значений, проводится определение св. Т₄. В ряде случае (например, низкий ТТГ, св. Т₄ в норме) в рамках диагностического поиска проводится определение св. Т₃ (рис. 4).

Рис. 4. Действие трийодтиронина на сердечно-сосудистую систему

В тиреоидологии выделяют три состояния функциональной активности щитовидной железы:

• Эутиреоз - ТТГ, Т₄, Т₃ в норме.
• Тиреотоксикоз - ТТГ снижен, Т₄ повышен, Т₃ повышен или нормальный (исключением является ТТГ - продуцирующая аденома гипофиза и синдром «неадекватной» секреции ТТГ, обусловленный гипофизарной резистентностью к тиреоидным гормонам).
• Гипотиреоз - ТТГ повышен, Т₄ снижен, Т₃ снижен или нор мальный.

Субклинические варианты нарушения функции щитовидной железы характеризуются нормальными показателями Т₃ и Т₄ при измененном уровне ТТГ:

• Субклинический гипотиреоз - ТТГ повышен, Т₄ и Т₃ в норме.
• Субклинический тиреотоксикоз - ТТГ снижен, Т₄ и Т₃ в норме.

1.2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА КАРДИОМИОЦИТЫ

Действие гормонов щитовидной железы на кардиомиоциты осуществляется двумя путями: через прямое влияние тиреоидных гормонов на транскрипцию генов в сердечной мышце и опосредованно, через изменение проницаемости плазматических мембран, функционирования митохондрий и саркоплазматического ретикулума. В настоящее время выделен ряд чувствительных к действию тиреоидных гормонов генов. Они представлены в таблице 3. Тиреоидные гормоны могут оказывать как позитивную, так и негативную регуляцию. Позитивная регуляция приводит к возрастанию транскрипционной активности гена и увеличению продукции мРНК. Результатом негативной регуляции является угнетение транскрипционной активности гена и снижение образования мРНК.

Таблица 3. Регуляция генов, определяющих синтез белков в сердечных мио-цитах посредством трийодинина

Позитивная регуляция	Негативная регуляция
а-изоформы тяжелой цепи миозина	β-изоформы тяжелой цепи миозина
СА++-АТФазы саркоплазматического ретикулума	Фосфоламбана
В1-адренэргического рецептора	Аденилатциклазы типа V и VI
Тропинина 1
Гуанин-нуклеотид регуляторного белка	1 формы ядерного рецептора Т3
Потенциал зависимых К+-каналов

Механизм проникновения тиреоидных гормонов через клеточную мембрану недостаточно изучен. Установлено, что клеточные мембраны кардиомиоцитов содержат специфические транспортные белки для Т₃. Хотя в сердечных миоцитах обнаружена дейодиназа 2 типа, наличие которой может опосредовано свидетельствовать о конверсии Т₄ в Т₃, четких доказательств в пользу такой конверсии не получено. Наибольшим сродством к ядерным рецепторам обладает именно Т₃. Проникая в клетку, Т₃ поступает в ядро и связывается с ядерными рецепторами, образуя ядерно-рецепторный комплекс, который, в свою очередь, распознает специфический участок ДНК - Т₃ чувствительный элемент промотора гена, инициируя транскрипцию гена и синтез мРНК (рис. 3).

Координированное движение сердечной мышцы возможно благодаря циклическому процессу образования и диссоциации комплекса миозина и актина. Физиологическим регулятором мышечного сокращения является Са2+, действие которого опосредуется тропомиозином и тропониновым комплексом. Последовательность передачи информации такова: Са2+ - тропонин - тропомиозин - актин - миозин. Известны три изоформы молекул миозина сердечной мышцы: α/α, α/β, β/β. Они различаются уровнем АТФазной активности, а-изоформа тяжелой цепи миозина обладает более высоким уровнем АТФазной активности и более высокой скоростью укорочения мышечных волокон, чем b-изоформа. Синтез каждой изоформы миозина кодируется различными генами, экспрессия которых контролируется тиреоидными гормонами.

В сердечной мышце человека преобладают b-изоформы тяжелых цепей миозина, имеющие более низкую сократительную активность. Т₃ стимулирует синтез а-изоформы тяжелой цепи миозина, обладающей более высокой АТФазной активностью и сократительной способностью, что сопровождается улучшением насосной функции миокарда. Другим механизмом регуляции сокращения и расслабления волокон миокарда является скорость выхода Са2+ в саркоплазму и его возврата в саркоплазматический ретикулум. Т₃ регулирует транскрипцию генов, ответственных за продукцию белков саркоплазматического ретикулума, Са-активированной АТРазы (Са2+-АТФазы). Са2+-АТРаза обеспечивает возврат Са2+ из саркоплазмы в саркоплазматический ретикулум. Скорость обмена Са между саркоплазмой и саркоплазматическим ретикулумом определяет систолическую сократительную функцию и диастолическую релаксацию. Таким образом, Т₃ регулирует транспорт кальция в кардиомиоцитах, изменяя систолическую и диастолическую функцию миокарда.

Помимо прямого действия на миокард, Т₃ оказывает и непрямой эффект через активацию синтеза b-адренорецепторов в сердечной мышце. Под действием тиреоидных гормонов происходит увеличение числа b-адренергических рецепторов, увеличение аффинности этих рецепторов к катехоламинам и увеличение скорости оборота норадреналина в синапсах. Тиреоидные гормоны могут оказывать свое влияние и независимо от катехоламинов, используя общие пути внутриклеточной передачи сигналов. Увеличивая плотность b-адренорецепторов, Т₃ повышает чувствительность сердца к b-адренергической стимуляции, приводя к увеличению ЧСС, пульсового давления и минутного объема сердца.

Кроме того, тиреоидные гормоны оказывают дополнительное влияние на гемодинамику за счет внеядерных эффектов. Изменяя проницаемость плазматических мембран для глюкозы, натрия и кальция, тиреоидные гормоны увеличивают активность водителя ритма 1-го порядка.

Тиреоидные гормоны стимулируют клеточное и тканевое дыхание. Они ускоряют поглощение митохондриями АДФ, активируют цикл трикарбоновых кислот, усиливают поглощение фосфата, стимулируют АТФ-синтетазу, митохондриальную цитохром с-оксидазу, стимулируют цепи транспорта электронов.

Усиление дыхания, увеличение образования АТФ и повышение теплопродукции митохондриями является результатом одновременного увеличения размеров митохондрий, синтеза структурных компонентов дыхательной цепи, числа ферментов и повышения уровня свободного Са2+ в митохондриях, изменения структуры и свойств мембран митохондрий.

Под действием тиреоидных гормонов ускоряется обмен веществ в обоих направлениях - как анаболизм, так и катаболизм, что сопровождается усилением гликолиза и бета-окисления жирных кислот, затратой энергии, повышением теплообразования. Таким образом, тиреоидные гормоны, оказывая транскрипционные и не транскрипционные эффекты, могут модулировать функцию миокарда и сердечно-сосудистой системы при физиологических и патологических состояниях.

1.3. ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ГЕМОДИНАМИКУ

Тиреоидные гормоны оказывают многообразные эффекты на сердечно-сосудистую систему и гемодинамику. Показатели сердечной деятельности, такие как частота сердечных сокращений, минутный объем сердца, скорость кровотока, артериальное давление, общее периферическое сопротивление, сократительная функция сердца, непосредственно связаны с тиреоидным статусом.

Тиреоидные гормоны влияют на уровень энергообразования, синтеза белка и функционирования клеток, т. е. обеспечивают жизнедеятельность организма. Кроме хорошо изученной способности тиреоидных гормонов увеличивать потребление кислорода тканями и основной обмен, вызывая вторичное изменение гемодинамики для обеспечения возросших метаболических потребностей организма, тиреоидные гормоны оказывают прямой положительный инотропный эффект на сердце, регулируя экспрессию изоформ миозина в кардиомиоцитах (рис. 4).

Рис. 4. Действие трийодтиронина на сердечно-сосудистую систему

Тиреоидные гормоны уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов, вызывая расслабление артериол. Вазодилатация осуществляется за счет прямого эффекта Т₃ на гладкую мускулатуру сосудов. В результате снижения сосудистого сопротивления артериальное давление снижается, что приводит к высвобождению ренина и активации ангиотензин-альдостероновои системы. Последнее, в свою очередь, стимулирует реабсорбцию натрия, приводя к увеличению объема плазмы. Тиреоидные гормоны также стимулируют секрецию эритропоэтина. Комбинированный эффект этих двух действий приводит к повышению массы циркулирующей крови, частоты сердечных сокращений, скорости кровотока и увеличению фракции сердечного выброса, что способствует удовлетворению возросших метаболических потребностей организма. Тиреоидные гормоны влияют и на диастолическую функцию, повышая скорость изометрического расслабления сердечных миофибрилл и снижая концентрацию кальция в цитозоле. Изменяя частоту сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект), тиреоидные гормоны ускоряют диастолическую деполяризацию синусового узла и улучшают проведение возбуждения через атриовентрикулярныи узел, оказывая положительный дромотропный и батмотропный эффекты (таблица 4).

Таблица 4. Влияние тиреоидных гормонов на сердечную деятельность

ЭФФЕКТЫ		ИЗМЕНЕНИЕ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
ИНОТРОПНЫЙ	положительный	Амплитуда сердечных сокращений	УСИЛЕНИЕ
ХРОНОТРОПНЫЙ	положительный	Частота сердечных сокращений	УЧАЩЕНИЕ
ДРОНОТРОПНЫЙ	положительный	Проведение возбуждения в сердце	УЛУЧШЕНИЕ
БАТМОТРОПНЫЙ	положительный	Возбудимость сердечной мышцы	ПОВЫШЕНИЕ

Предыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел

Комментарии