Эффективность и безопасность применения селективного b1–адреноблокатора Кординорма у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких
СтатьиПрофессор Т.В. Адашева, профессор В.С. Задионченко, С.В. Павлов, И.В. Федорова, В.В. Ли, М.В. Мациевич, З.О. Гринева
МГМСУ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – второе по распространенности неинфекционное заболевание в мире. Смертность от этого заболевания постоянно растет, и по прогнозам ВОЗ, к 2020 году ХОБЛ будет занимать 5–е место среди всех причин смертности после ИБС, депрессии, дорожных происшествий и цереброваскулярных заболеваний [1].
В настоящее время не вызывает сомнений влияние ХОБЛ на ассоциированные сердечно–сосудистые заболевания, такие как ИБС, АГ и развитие атеросклероза. Эпидемиологические исследования на больших популяциях доказали, что пациенты с ХОБЛ имеют в 2–3 раза больший риск развития кардиоваскулярной смертности [2]. В исследовании Multifactor Primary Prevention Trial в Швеции было продемонстрировано, что у пациентов с ежедневным кашлем и выделением мокроты вероятность умереть от сердечно–сосудистых заболеваний на 42% больше, чем у тех, кто не имеет каких–либо респираторных симптомов [3]. В исследовании The Lung Health Study установлено, что 10%–е уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) увеличивало общую смертность на 14%, сердечно–сосудистую – на 28%, риск развития ишемической болезни сердца – на 20% [4].
Среди патогенетических механизмов АГ у больных ХОБЛ ведущая роль принадлежит активизации симпато–адреналовой системы. По мнению Н.М. Мухарлямова, основным механизмом артериальной гипертонии на фоне ХОБЛ, как системной, так и легочной, является гипоксия. Гипоксия может разными путями способствовать развитию АГ. Даже относительно короткие периоды гипоксии повышают симпатическую вазомоторную активность. Увеличение выработки катехоламинов приводит к включению в патогенез почечного звена формирования гипертонии, к повышению активности юкстагломерулярного аппарата, гиперпродукции ренина и ангиотензина II, и почечный механизм формирования артериальной гипертонии при ХОБЛ быстро становится доминирующим [5–7].
Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение препаратов, не только эффективно снижающих АД, но и соответствующих ряду требований. Помимо достаточного снижения АД в течение суток, необходим адекватный контроль цифр АД в ночные и ранние утренние часы с учетом максимальной степени выраженности бронхиальной обструкции в данное время суток. Антигипертензивный препарат должен быть совместим с базисными средствами лечения ХОБЛ, не должен негативно влиять на тонус бронхов, бронхиальную проходимость и бронхореактивность, не изменять фармакодинамику в условиях гипоксии.
Применения β1–адреноблокаторов (БАБ) часто избегают у пациентов с сопуствующей ХОБЛ из–за возможной стимуляции бронхоспазма. На фоне терапии БАБ у пациентов с ХОБЛ требуется более жесткий клинический контроль и мониторирование показателей функции внешнего дыхания. Проведенное в США исследование The Cooperative Cardiovascular Project показало, что применение β–блокаторов больными ХОБЛ с сердечно–сосудистой патологией (после перенесенного инфаркта миокарда) снижает кардиоваскулярный риск смерти, не увеличивая смертность от легочной патологии [8]. Особого внимания заслуживают данные двух систематических обзоров The Cochrane Library, которые на основании анализа 48 рандомизированных слепых контролируемых исследований выявили, что кардиоселективные БАБ не вызывают статистически значимого снижения ОФВ1 и ухудшения клинического течения бронхообструктивных заболеваний [9].
Исходя из вышеизложенного, актуальными являются дальнейшие исследования по применению БАБ у больных ХОБЛ.
Целью нашей работы явилось изучение эффективности и безопасности препарата Кординорм (бисопролол, Actavis) у пациентов с АГ на фоне ХОБЛ.
Материалы и методы исследования
Дизайн исследования – одноцентровое, открытое, несравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Кординорм у больных АГ в сочетании с ХОБЛ. Нами обследован 31 пациент мужского пола с ХОБЛ II–III стадии (GOLD 2006) в период ремиссии, страдающий АГ 1 и 2 степени (23 и 8 пациентов), определяемой в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (ESH 2007, ВНОК 2008). Средний возраст больных составил 63,8 (51;74) года, средняя продолжительность АГ – 10,5±5,4 лет, длительность ХОБЛ – 11,4±5,7 лет, стаж курения – 41,9±5,9 пачко–лет.
Критерии исключения из исследования – наличие у пациентов осложнений АГ, ИБС, декомпенсированного хронического легочного сердца, эндокринных заболеваний, требующих медикаментозной коррекции, патологии почек, хронической сердечной недостаточности, пероральной стероидной терапии более 10 дней за последние 6 месяцев до включения в исследование, онкологических заболеваний и любых других состояний, которые могли бы помешать интерпретации и оценке результатов исследования. Пациенты, не получавшие ранее антигипертензивного лечения, включались в исследование сразу, а остальные проходили отмывочный период в течение 2 недель.
В качестве антигипертензивной терапии на протяжении 3 месяцев пациенты получали препарат Кординорм. Эффективность терапии контролировалась с помощью суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Выбор в качестве критериев эффективности терапии параметров СМАД связан с литературными данными и собственными наблюдениями о преобладании у пациентов с АГ и ХОБЛ суточных профилей АД при отсутствии снижения или повышения АД в ночной период, когда офисные цифры АД в меньшей степени отражают эффективность проводимой антигипертензивной терапии. Начальная дозировка препарата составила 5 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 4–й неделе лечения доза препарата удваивалась. Дозировка и время приема определялись исходя из данных СМАД. Пациентам с суточной кривой по типу dippers и over dippers препарат назначался в утренние часы. Пациентам с типами non dippers и night pickers прием препарата переносился на вечернее время. Базисная терапия ХОБЛ не изменялась на протяжении всего времени исследования и включала антихолинергические препараты (ипратропия бромид, тиотропия бромид), β2–адреномиметик (фенотерол) или их комбинацию.
СМАД и Холтеровское мониторирование ЭКГ регистрировалось с использованием портативных комбинированных приборов Astracard (СМАД + 3–канальный ХМ).
Критерием безопасности проводимой терапии послужила оценка показателей функции внешнего дыхания и пульсоксиметрии. Оценка клинического статуса пациента и показатели спирометрии регистрировались каждые 2 недели. Остальные исследования (ХМ ЭКГ, СМАД, пульсоксиметрия), включая общеклинические (общий и биохимический анализ крови и ЭКГ), проводились вначале и через 3 месяца терапии.
Компьютерное мониторинговое пульсоксиметрическое исследование проводилось с помощью прибора MirOxi фирмы Medical International Reseach (MIR). Обработка результатов – с помощью программы winspiro PRO. При суточной пульсоксиметрии анализировались следующие параметры: Ср%SpO2 – средний уровень сатурации за сутки; Мин%SpO2 – минимальное значение сатурации за сутки; Макс%SpO2 – максимальное значение сатурации за сутки; индекс десатурации (1/ч) – среднее количество эпизодов десатурации за час; максимальная продолжительность (с) – максимальная продолжительность десатурации.
Вентиляционная функция легких оценивалась на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» компании «Erich Jeger» (Германия) методами спирографии с компьютерным расчетом показателей.
Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Статистическое сравнение средних изменений значений количественных показателей во времени проводилось с помощью парного t–критерия Стьюдента для показателей с нормальным распределением признака. Данные представлены в виде M±SD, где M – среднее значение, SD – стандартное отклонение. Достоверными считались различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
По данным СМАД на фоне лечения целевых цифр АД достигли 84% пациентов. Увеличение дозы препарата до 10 мг/сут потребовалось 52% пациентов. Побоч ных эффектов в процессе терапии зарегистрировано не было. Клинически и статистически значимой динамики лабораторных показателей не зафиксировано. По результатам СМАД в 66% случаев для улучшения антигипертензивной эффективности в ночные и ранние утренние часы потребовалось перемещение приема препарата на вечернее время.
Под влиянием терапии произошло статистически значимое снижение как среднесуточных показателей САД и ДАД, так и показателей АД в дневной и ночной периоды, показателей нагрузки давлением и вариабельности АД (табл. 1). При анализе суточного профиля АД до терапии обращало на себя внимание преобладание пациентов с повышением или отсутствием снижения АД в ночном периоде (night–peakers – 5%, non–dippers – 48%), что связано с усугублением бронхиальной обструкции в ночные часы с активацией нейро–гуморальных систем (САС, РААС) и повышением АД [7,10]. В процессе терапии произошло уменьшение типа non–dippers (до 16,5%) с увеличением числа пациентов с физиологическим ночным снижением АД с 35,5 до 68% (табл. 2).
Таблица 1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии препаратом Кординорм
| Показатель | До лечения | После лечения | Δ (%) | p |
|---|---|---|---|---|
| САД24, мм рт.ст. | 152,1±24,0 (177,6;134,6) | 132,5±20,2 (158,7;115,8) | –12,9 | р<0,001 |
| ДАД24, мм рт.ст. | 83,9±12,7 (110,2;85,4) | 75,9±10,0 (94,2;61,7) | –9,6 | р<0,001 |
| ЧСС24, уд/мин | 86,1±14,4 (107.02;68,0) | 72,0±11,5 (93,4;52,7) | –16,4 | р<0,001 |
| cpСАД день, мм рт.ст. | 154,6±24,7 (177,7;137,0) | 137,7±22,6 (161,0;114,0) | –10,9 | р<0,001 |
| срДАД день, мм рт.ст. | 86,0±12,36 (106,1;69,0) | 81,0±10,7 (95,5;68,0) | –6.9 | р<0,01 |
| ВарСАД день >15 | 17,4±4,2 (26,0;8,6) | 15,0±4,6 (22,3;7,0) | –14.2 | р<0,01 |
| ВарДАД день>12 | 13,5±4,2 (19,0;7,8) | 11,9±4,1 (17,0;6,2) | –11,8 | р<0,01 |
| срСАД ночь, мм рт.ст. | 143,4±22,4 (161,0;124,8) | 120,0±19,2 (142,1;99,0) | –16,3 | р<0,001 |
| срДАД ночь, мм рт.ст. | 76,9±12,4 (100,7;59,5) | 69,1±9,9 (87,4;56,0) | –10,2 | р<0,001 |
| ВарСАД ночь >14 | 16,4±3,7 (22,7;8,6) | 14,0±4,8 (22,3;5,0) | –14,6 | р<0,01 |
| ВарДАД ночь >12 | 13,1±4,0 (19,5;7,8) | 11,5±4,2 (15,5;6,0) | –12,1 | р<0,01 |
| Индекс времени, % | ||||
| ИВСАД день | 80,0±22,1 (105,0;32,7) | 33,1±19,1 (22,3;5,0) | –58,6 | р<0,001 |
| ИВДАД день | 51,2±19,2 (81,8;22,60) | 29,8±18,2 (84,8;22,6) | –41,7 | р<0,001 |
| ИВСАД ночь | 65,5±27,0 (114,5;22,9) | 32,3±25,2 (84,8;0,0) | –50,7 | р<0,001 |
| ИВДАД ночь | 24,3±20,0 (83,0;0,00) | 12,0±13,4 (55,0;0,0) | –50,5 | р<0,001 |
Таблица 2. Динамика типов суточных профилей АД на фоне терапии препаратом Кординорм
| Суточные профили АД | До лечения | После лечения |
|---|---|---|
| Dippers | 11 (35,5%) | 21 (68%) |
| Non–dippers | 15 (48%) | 5 (16,5%) |
| Over–dippers | 0 | 1 (3%) |
| Night–peakers | 5 (16,5%) | 4 (12,5%) |
Исходно при исследовании показателей ХМЭКГ (табл. 3) у большинства пациентов зафиксированы наджелудочковые нарушения ритма (52%). У 42% больных обнаружена желудочковая экстрасистолия. По литературным данным, высокая частота нарушений сердечного ритма у больных ХОБЛ обусловлена гипоксическими, провоспалительными стимулами на фоне активации симпато–адреналовой системы. Поэтому использование β1–адреноблокаторов является патогенетически оправданным в этой группе пациентов. На фоне лечения произошло значительное уменьшение количества желудочковых (ЖЭС) и суправентрикулярных экстрасистол (р<0,05 и р<0,01 соответственно). У 5 пациентов исходно были зафиксированы эпизоды наджелудочковой тахикардии (НЖТ), в процессе терапии у 4 пациентов НЖТ не регистрировалась, у одного пациента значительно уменьшилось количество эпизодов НЖТ (с 7 до 1). Динамики сегмента S–T в исходе и в процессе терапии зарегистрировано не было.
В целом по группе отмечались значительные нарушения бронхиальной проходимости (FEV1<50%). В процессе терапии объемные показатели достоверно не изменились. Получена положительная достоверная динамика вентиляционных характеристик бронхиальной проходимости. Однако динамика была клинически не значима (&DELTA;% – 3,5–5,8) (табл. 4). При этом следует еще раз подчеркнуть, что изменений базисной терапии ХОБЛ (антихолинергические препараты, β2–адреномиметики) в процессе наблюдения не было. В таблице 4 представлены лишь исходные данные и показатели через 3 месяца терапии. Промежуточные исследования (2 и 6–я недели терапии) также не выявили клинически значимой динамики исследуемых показателей. Положительная динамика спирометрических показателей доказывает безопасность изучаемого препарата у пациентов с ХОБЛ.
По литературным данным, в исследовании бисопролола у больных ИМ и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом, проведенном С.Н. Терещенко и соавт., не было отмечено ухудшения течения легочного заболевания, недостоверно увеличивалась жизненная емкость легких, остальные показатели спирометрии не менялись и, что особенно важно, не ухудшалась бронхиальная проходимость [11]. В другом исследовании было обнаружено ухудшение проходимости дыхательных путей при назначении бисопролола пациентам со стенокардией и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом [12].
Помимо контроля показателей бронхиальной проходимости на фоне применения β–блокаторов у больных ХОБЛ актуальным является исследование степени гипоксии. Пульсоксиметрия – это оперативный неинвазивный способ контроля сатурации (SpO2 или процентное содержание оксигемоглобина в артериальной крови). Компьютерная обработка данных позволяет с высокой точностью оценивать средние параметры сатурации, проводить визуальный анализ оксиметрических трендов, выявлять десатурации (кратковременное существенное падение сатурации менее 90%), проводить качественный и количественный анализ десатураций.
В исследуемой клинической группе наблюдались умеренно выраженные нарушения оксигенации крови, которые проявлялись как незначительным снижением средних и минимальных значений SpO2, так и более выраженными изменениями в виде появления эпизодов десатурации. На фоне проводимой терапии препаратом Кординорм не произошло статистически значимых изменений изучаемых параметров суточной пульсоксиметрии, что свидетельствует о безопасности применения селективного БАБ без усугубления гипоксии у больных ХОБЛ (табл. 5).
Таблица 3. Изменение показателей Холтеровского мониторирования на фоне терапии препаратом Кординорм
| Показатель | До лечения | После лечения | Δ (%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Ср. ЧСС, уд/мин | 87,0±12,7 (102;71) | 72,9±11,2 (93;57) | –16,2 | р<0,001 |
| Макс. ЧСС, уд/мин | 135,8±26,4 (182;111) | 104,06±18,8 (127;86) | –23,4 | р<0,001 |
| Мин. ЧСС, уд/мин | 58,7±9,5 (76;36) | 50,6±8,5 (75;39) | –13,8 | р<0,001 |
Таблица 4. Динамика показателей спирометрии на фоне терапии препаратом Кординорм
| Показатель | До лечения | После лечения | Δ (%) | p |
|---|---|---|---|---|
| VC % | 79,4±14,5 (98;53) | 81,0±14,9 (106;55) | 2,1 | не достоверно |
| FVC % | 78,2±12,8 (98;53) | 79,6±14,2 (106;55) | 1,7 | не достоверно |
| FEV1 % | 47,0±9,6 (67;30) | 49,7±10,2 (69;30) | 5,8 | р<0,05 |
| FEV1/FVC % | 54,2±11,9 (69;28) | 56,1±11,2 (69;29) | 3,5 | р<0,05 |
Таблица 5. Изменение показателей суточной пульсоксиметрии на фоне терапии препаратом Кординорм
| Показатель | До лечения | После лечения | Δ (%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Ср%SpO2 | 93,1±11,0 (95;91) | 93,8±11,2 (97;92) | 0,8 | Не достоверно |
| Мин%SpO2 | 80,8±14,3 (92;48) | 81,4±14,3 (93;49) | 0,8 | Не достоверно |
| Макс%SpO2 | 97,6±11,8 (99;95) | 96,8±11,9 (99;94) | –0,2 | Не достоверно |
Заключение
Препарат Кординорм продемонстрировал высокую эффективность и безопасность у больных АГ 1–2 степени в сочетании с ХОБЛ II–III стадии. Показаны антигипертензивные эффекты препарата, способность корригировать суправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма. Безопасность использования препарата в клинической группе с синдромом бронхообструкции подтверждена динамикой вентиляционных показателей по данным спирометрии и результатами суточной пульсоксиметрии, которые показали отсутствие усугубления гипоксии на фоне терапии.
Литература
