Артериальная гипертензия: значение индивидуального выбора лекарственных средств и место b-адреноблокаторов

Опубликовано в журнале:
«Системные гипертензии» №4, 2009, С. 42-47

Т.Е.Морозова
ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова
Одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в экономически развитых странах, с которым приходится сталкиваться практическим врачам, является артериальная гипертония (АГ).

В Российской Федерации, как и во всем мире, АГ остается одной из самых актуальных проблем кардиологии. Распространенность ее среди взрослого населения в нашей стране, по данным ГНИЦ профилактической медицины РФ, на сегодняшний день достигает 40%, осведомленность больных о наличии у них заболевания возросла до 77,9%, принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных с АГ, однако эффективно лечится лишь 21,5% пациентов [1]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных с АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практического врача в настоящее время.

Внедрение современной тактики ведения больных с АГ, стандартов диагностики, оптимальной фармакотерапии в повседневную практику поликлиник становится насущной задачей и одним из путей решения проблемы этого заболевания в масштабах страны.

Диагностический подход
Основными задачами, которые должен решить практический врач на этапе диагностического поиска (опрос, осмотр, лабораторные и инструментальные методы), у больных с впервые выявленным повышением артериального давления (АД) являются:

- оценка степени АГ по данным офисных измерений, суточного мониторирования и самоконтроля АД;
- исключение вторичного характера АГ
- выявление факторов риска, признаков субклинического поражения органов-мишеней, заболеваний сердечно-сосудистой системы или почек, сахарного диабета (СД) и сопутствующей патологии.

Впервые выявленные повышенные цифры АД требуют дополнительных диагностических мероприятий для исключения симптоматической природы АГ, причинами которой могут быть патология паренхимы и сосудов почек, феохромоцитома, первичный гиперальдостеронизм, синдром Кушинга, коарктация аорты и др. Также надо учитывать, что причиной повышения АД могут быть лекарственные средства, в частности пероральные контрацептивы, стероиды, нестероидные противовопалительные препараты, кокаин, амфетамин, эритропоэтин, циклоспорины, лакрица (корень солодки), такролимус и др.

Выбор тактики антигипертензивной терапии
Результаты клинико-инструментального обследования позволят провести стратификацию сердечно-сосудистого риска и оценить принадлежность пациента к одной из четырех категорий: низкий, умеренный, высокий, очень высокий добавочный риск (табл. 1), и в соответствии с этим выбрать наиболее оптимальную тактику ведения пациента.

Проведенные в мире широкомасштабные популяционные и клинические исследования наглядно продемонстрировали важность эффективного лечения АГ в снижении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В результате многоцентровых проспективных исследований были сформулированы главные принципы немедикаментозной и лекарственной терапии, оптимальные режимы лечения, в том числе в особых популяциях больных.

Главная долгосрочная цель лечения больных c АГ - максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Достижение этой цели возможно путем коррекции модифицируемых факторов риска, лечения ассоциированных клинических состояний и снижения уровня АД до целевых значений АД. Современными руководствами у большинства больных c АГ рекомендуется снижение АД ниже уровня 140/90 мм рт. ст. У больных c СД рекомендуется более строгий контроль АД (табл. 2).

В настоящее время дискутируется вопрос: должно ли быть ниже целевое АД при неосложненной АГ?

Эффективность и преимущества строгого контроля систолического АД - САД (<130 мм рт. ст.) в сравнении с обычным контролем САД - (<140 мм рт. ст.) у больных с неосложненной АГ (без СД) изучены в рандомизированном клиническом исследовании CARDIO-SIS (Studio Italiano Sugli Effetti CARDIOvascolari del Controllo della Pressione Arteriosa SIStolica), проведенном в 44 центрах Италии. Показано, что у больных с АГ без СД контроль САД< 130 мм рт. ст. приводит к меньшей частоте развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ)и основных сердечно-сосудистых событий в сравнении с контролем САД< 140 мм рт. ст., рекомендуемым в настоящее время [3].

С учетом большой доли неконтролируемой АГ в общей популяции и наличия прямой связи между снижением АД и снижением сердечно-сосудистой заболеваемости очевидна значимость результатов исследования CARDIO-SIS в отношении целесообразности и потенциальной эффективности более строго контроля АД.

Возможности лекарственной терапии
Назначение адекватной медикаментозной терапии является одним из ключевых моментов снижения сердечно-сосудистого риска. Для практического врача чрезвычайно важной является проблема выбора конкретного антигипертензивного препарата для конкретного больного в конкретной ситуации из широкого арсенала лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке. Зачастую врачу непросто сделать правильный выбор. Чем же следует руководствоваться при решении данного вопроса?

Современными критериями оптимального антигипертензивного лекарственного средства являются способность обеспечивать эффективный контроль АД в течение 24 ч, способность замедлять или предотвращать поражение органов-мишеней; безопасность в применении (низкая частота побочных эффектов), удобство приема (1 раз в сутки); оптимальное сочетание цена/эффективность.

В соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов (РМО-АГ/ВНОК) в настоящее время для лечения больных с АГ рекомендуются пять групп препаратов с доказанной эффективностью на степень сердечно-сосудистого риска и не имеющих существенных различий по степени антигипертензивнго эффекта - это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА), β-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и тиазидные диуретики [2].

Каждая из этих лекарственных групп имеет свои особенности применения, преимущества и ограничения, связанные с возможностью развития нежелательных реакций.

Важным принципом является индивидуализированный подход к лечению больных с АГ и в связи с этим выбор конкретного антигипертензивного препарата определяется целым рядом факторов, в частности уровнем АД, наличием корригируемых и некорригируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, наличием метаболического синдрома и/или СД, органных поражений, заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек, а также особенностями гемодинамики больного, наличием и характером сопутствующей патологии.

Крупные клинические исследования последних лет, посвященные изучению сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов у разных категорий пациентов (например, у пожилых больных, в сочетании с другими заболеваниями - СД, ишемической болезнью сердца - ИБС, хронической почечной недостаточностью -ХПН), при исследовании суррогатных точек (динамика ГЛЖ,толщина комплекса интимамедия сосудов, микропротеинурия) позволили выявить дополнительные показания к дифференцированному применению отдельных классов препаратов, которые нашли отражение в рекомендациях РМОАГ/ВНОК [2]. Рекомендации призваны помочь практическому врачу при индивидуализированном выборе антигипертензивных препаратов в различных клинических ситуациях (рис. 1).

В данной статье мы более подробно остановимся на том, какие позиции в современной антигипертензивной терапии занимают БАБ.

Место БАБ в лечении АГ
Современную кардиологию невозможно представить без БАБ, которые за последние 50 лет заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, ХСН.

БАБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, которые имеют значимые различия в фармакокинетике и фармакодинамике, касающиеся двух основных показателей - кардиоселективности и липофильности.

Общим свойством всех БАБ является конкурентный антагонизм в отношении β₁-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β₁-адренергических рецепторов БАБ могут блокировать и β₂-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных, во втором - о β₁ -селективных препаратах.

Препараты, применяемые для длительной терапии АГ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от β₁-адреноселективности, а также наличия или отсутствия дополнительных вазодилатирующих свойств:

1. БАБ без вазодилатирующих свойств:
а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
б) β₁ -селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. БАБ с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (карведилол, буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);
б) β₁ -селективные (небиволол, целипролол и др.).

Исследования показали важное клиническое значение такого физико-химического свойства БАБ, как растворимость в жирах и воде, в зависимости от которой БАБ разделяют на липофильные, гидрофильные и амфофильные.

Липофильные препараты - метопролол и близкий к нему карведилол - при попадании в организм метаболизируются в печени (эффект первого прохождения), вследствие чего их эффект значительно различается у пациентов (из-за разной активности метаболических процессов и функции печени). Они хорошо связываются с белками, проходят в органы и ткани, что определяет их способность надежно блокировать процессы ремоделирования сердца. Преимущественно гидрофильные БАБ (соталол и атенолол) хуже проникают в ткани, так как не метаболизируются в печени, не связываются с белками и выводятся из организма почками в неизмененном виде. Бисопролол занимает промежуточное положение, сочетая высокую эффективность на органном и тканевом уровнях и длинный период полувыведения, и имеет два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм и почечную экскрецию. Благодаря этим свойствам применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты.

Основанием для широкого использования БАБ послужило выявление роли хронической гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС) в развитии эндотелиальной дисфункции, ГЛЖ, злокачественных нарушений сердечного ритма и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4-8].

Повышение интереса к использованию БАБ в широкой клинической практике обусловлено тем, что они со времени их внедрения в 60-х годах прошлого столетия доказали свою эффективность и безопасность при длительном использовании с целью предотвращения сердечно-сосудистой смертности. Доказан хороший терапевтический эффект БАБ, уменьшение частоты повторных инфарктов миокарда (ИМ) и риск внезапной сердечной смертности в популяции больных, перенесших ИМ, ассоциированный с незначительной или умеренно выраженной сердечной недостаточностью и/или желудочковыми тахиаритмиями [9-12].

БАБ являются препаратами выбора у больных с АГ в сочетании с ИБС, особенно после перенесенного ИМ. Результаты недавно опубликованного крупного мета-анализа рандомизированных клинических исследований (РКИ) с использованием различных классов антигипертензивных лекарственных средств, в том числе БАБ, показали, что наибольший протективный эффект БАБ (снижение сердечно-сосудистого риска - ССР на 31 %; относительный риск - ОР - 0,69; 95% доверительный интервал -ДИ - 0,62-0,76) проявляется улиц с ИБС, перенесших ИМ. Это было продемонстрировано в 27 РКИ, включавших пациентов с недавно перенесенным ИМ (в 25 РКИ - в течение 1 мес, в 2 РКИ - в течение 4 мес от ИМ). Большинство событий произошло в первые 2 года наблюдения (77% - в течение первого года; 94% - в течение первых двух лет). В остальных 11 РКИ, 75% участников которых перенесли ИМ за несколько лет до включения (одно испытание включало пациентов как с недавно перенесенным ИМ, так и со «старым» ИМ), профилактическая эффективность БАБ была ниже - 13% (ОР - 0,87; 95% ДИ 0,71-1,06; р=0,04 для сравнения между РКИ с недавним и «старым» ИМ). Это снижение риска уже оказалось сопоставимым с пользой монотерапии другими классами антигипертензивных лекарственных средств [13].

Согласно современным представлениям, одно из главных мест в патогенезе ХСН отводится повышению активности САС увеличению циркуляции катехоламинов в крови. Поэтому в качестве дополнения к стандартному лечению диуретиками и ИАПФ всем пациентам с систолической дисфункцией ЛЖ ХСН II—IV функционального класса по классификации NYHA рекомендуется назначение БАБ. Показано, что их комбинирование с ИАПФ в большей степени снижает смертность и частоту госпитализаций от сердечно-сосудистых причин у больных c ХСН, чем лечение одними ИАПФ.

С антигипертензивной целью у больных с ХСН возможно использование различных представителей БАБ эффективность и безопасность которых у больных с ХСН достоверно доказаны в ходе крупных клинических исследований, таких как MERIT HF [14], CIBIS II и CIBIS III [15, 16], COPERNICUS [17]. Эти препараты демонстрируют сравнимо одинаковое влияние на снижение риска смерти или госпитализацию. Исследования ENECA и SENIORS продемонстрировали благоприятное влияние на гемодинамические параметры и выживаемость больных с ХСН пожилого возраста еще одного БАБ с NO-модулирующими свойствами [18, 19].

Разработаны основные принципы назначения и режимы дозирования перечисленных БАБ при систолической форме ХСН, которые учитывают фазность влияния этих препаратов на сократимость миокарда: показано снижение сердечного выброса в первые дни и недели приема БАБ и дальнейшее постепенное его увеличение с достижением максимума через 6-12 мес непрерывного лечения. С учетом этого терапию БАБ рекомендуют начинать с приема 1/8 терапевтической дозы только при стабильном состоянии гемодинамики (табл. 3). В дальнейшем дозу увеличивают медленно, 1 раз в 2-4 нед.

Положительные эффекты БАБ при нарушении диастолической функции ЛЖ связывают с урежением сердечных сокращений и удлинением диастолы, регрессией ГЛЖ, снижением системного АД, уменьшением ишемии миокарда. Показано, что БАБ повышают диастолический резерв сердца (резерв преднагрузки) за счет повышения сократительной способности предсердий, особенно при нагрузочных пробах [20].

При выборе БАБ в качестве антигипертензивного препарата у больных с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) важно учитывать характеристики конкретного препарата. β-Блокаторы существенно различаются по своим характеристикам и клинической эффективности. В настоящее время при использовании β-блокаторов для лечения и профилактики осложнений ССЗ предпочтение отдается современным препаратам, к которым можно отнести селективные БАБ метопролол, бисопролол, небиволол и бетаксолол, а также карведилол - неселективный БАБ с α-блокирующим действием.

БАБ нового поколения, обладающие высокой кардио-селективностью к β₁-адренорецепторам и дополнительными фармакодинамическими свойствами, имеют преимущества перед неселективными БАБ, в том числе большую продолжительность периода полувыведения, высокую биодоступность, меньшую вероятность развития побочных эффектов в виде бронхообструктивного синдрома у больных с хроническими бронхообструктивными заболеваниями легких, обострения вазоспастического синдрома при стенозирующем периферическом атеросклерозе, нарушениях гликогенеза у больных с СД типа 2, вызванных высокой степенью блокады β₂-адренорецепторов.

Остановимся подробнее на возможностях, которые предоставляет терапия бисопрололом (препарат Конкор, Никомед). Бисопролол является высокоселективным β₁-блокатором, не обладающим внутренней симпатомиметической активностью. Результаты исследований показали, что сродство бисопролола к β₁-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к β₂-адренорецепторам. Избирательность действия на β₁-адренорецепторы оказывается клинически значимой в следующих случаях: у больных сахарном диабетом применение бисопролола позволяет избежать гипогликемии, которая развивается вследствие блокады α₂-адренорецепторов в случае применения неселективных β-блокаторов; у больных с сосудистыми заболеваниями использование бисопролола позволяет избежать блокады β₂-адренорецепторов, при которой ингибируется сосудорасширяющий эффект эндогенного адреналина, в результате чего усиливается сужение сосудов, опосредованное β-адренорецепторами.

Фармакокинетические параметры бисопролола качественно отличаются от таковых у остальных β-блокаторов. Хорошо известно, что биодоступность многих липофильных β-блокаторов достаточно низкая вследствие выраженного эффекта первого прохождения через печень и что гидрофильные β-блокаторы часто обладают еще меньшей биодоступностью вследствие низкой абсорбции в кишечнике. В то же время бисопролол почти полностью абсорбируется и благодаря слабо выраженному эффекту первого прохождения через печень его абсолютная биодоступность превышает 90%. Абсорбция и биодоступность данного препарата остаются высокими и неизменными в диапазоне доз от 2,5 мг до 100 мг (терапевтический диапазон доз 5—10, или 20 мг). Это подтверждается линейной зависимостью между дозой и площадью по фармакокинетической кривой и обеспечивает постоянное терапевтическое действие препарата. Период полувыведения бисопролола, составляющий 10—12 ч, в сочетании с его фармакодинамическими свойствами позволяют принимать препарат один раз в сутки. Кроме того, фармакокинетика бисопролола не зависит от действия пищи, поэтому его можно принимать как натощак, так и после еды без изменения параметров биодоступности препарата.

Медикаментозное лечение больных с нарушениями функции печени или почек очень часто затруднено от того, что метаболизм применяемого препарата зависит от состояния этих органов. У бисопролола свыше 50% исходного вещества выводится с мочой, остальные 50% подвергаются метаболизму, и неактивные метаболиты выводятся с мочой. Следовательно, почечный клиренс составляет более 50% от общего клиренса бисопролола. С фармакокинетической точки зрения такой сбалансированный общий клиренс препарата является идеальным, поэтому у больных с выраженным снижением функции печени и у больных с нарушением функции почек средней степени фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. Только в случае выраженных нарушений функции почек и у больных с анурией период полувыведения препарата может возрасти более чем в 2 раза. Благодаря уникальному сбалансированному общему клиренсу возможен однократный прием бисопролола в течение суток всеми больными, нуждающимися в его применении, даже при наличии выраженных нарушений функции почек и/или печени. Ежедневную дозу 10 мг не следует превышать при терминальной стадии хронической почечной или печеночной недостаточности. Благодаря 10—12-часовому периоду полувыведения, который не изменяется при нарушении функции почек или печени, одноразовый ежедневный прием препарата не должен подвергаться коррекции у таких больных.

Благоприятные фармакокинетические свойства бисопролола позволяют назначать его один раз в сутки для лечения АГ. Для лечения больных с умеренной АГ доза варьирует от 5 до 20 мг бисопролола 1 раз в сутки; При этом определяется дозозависимое снижение АД. Результаты суточного мониторинга АД подтверждает реальную эффективность бисопролола в течение 24 ч. При этом наблюдается статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у пожилых больных реакция АД на прием бисопролола не зависит от возраста. В то же время гипертрофия левого желудочка уменьшается на 10—14,5% в основном вследствие нормализации АД. Установлено также, что снижение АД в течение суток и уменьшение гипертрофии левого желудочка более выражено при приеме бисопролола, чем при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) второго поколения. Преимущества бисопролола перед неселективными β-блокаторами заключаются в том, что он не дает опосредуемых β₂ -рецепторами побочных эффектов, а также более благоприятно влияет на основные показатели качества жизни.

При выявлении ишемической болезни сердца имеются веские основания для применения І-блокаторов. Препараты данной группы у пациентов с ИБС не только уменьшают выраженность симптоматики, но и улучшают прогноз.. Результаты последних исследований бисопролола показали, что у больных со стабильной стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии могут быть значительно уменьшены. Так, при сравнительном исследовании формы нифедипина с замедленным высвобождением и бисопролола выявлено, что последний уменьшал суммарную "ишемическую нагрузку" в гораздо большей степени, чем нифедипин. Согласно предварительным данным проспективного исследования снижение суммарной "ишемической нагрузки" сопровождается улучшением прогноза у больных ИБС.

В патогенезе сердечной недостаточности на начальной стадии компенсаторным механизмом выступает нейрогумольная активация, которая в дальнейшем приводит к прогрессированию заболевания. Применение І-блокаторов патогенетически обосновано, поскольку в результате блокады β-адренорецепторов происходит подавление постоянной симпатической стимуляции сердца, что приводит уменьшению выраженности симптоматики и улучшению прогноза. Прием пациентом данной группы препаратов позволяет предотвратить прогрессирование целого комплекса неблагоприятных процессов, заканчивающихся повреждением миоцитов и их заменой фиброзной тканью и таким образом замедлить прогрессирование сердечной недостаточности. Результаты клинических испытаний различных β-блокаторов свидетельствуют, что все препараты этого класса улучшают функцию левого желудочка. В исследованиях CIBIS и CIBIS II изучали эффективность бисопролола у больных с сердечной недостаточностью. Результаты исследования CIBIS показали, что при лечении бисопрололом смертность среди таких больных снизилась на 21%, однако это снижение не достигало статистической значимости. В то же время при применении бисопролола в определенных подгруппах больных (лица без инфаркта миокарда в анамнезе, с дилатационной кардиомиопатией, с числом желудочковых сокращений более 80 в минуту) было достигнуто снижение летальности. Кроме того, прием данного препарата позволил снизить у больных функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA, сопровождался уменьшением числа эпизодов декомпенсации на фоне сердечной недостаточности, требовавших госпитализации, и хорошо переносился в сравнении с плацебо. В исследовании CIBIS II показано, что при применении бисопролола смерть от всех причин снизилась на 34%, число случаев внезапной смерти — на 44%, а число госпитализаций в связи с утяжелением сердечной недостаточности — на 36%. Это улучшение было достигнуто у больных, уже получавших стандартную терапию диуретиками и ингибиторами АПФ, и не зависело от функционального класса сердечной недостаточности. Таким образом, применение бисопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось снижением таких показателей, как летальность и заболеваемость, а также улучшением общего состояния больных.

В настоящее время хорошо известно, что монотерапия АГ себя не оправдала, и в подавляющем большинстве случаев отдается предпочтение комбинированной антигипертензивной терапии. К числу рациональных сочетаний может быть отнесена комбинация высокоэффективного БАБ с дигидропиридиновым АК с позиций как гемодинамического, так и метаболического взаимодействия. БАБ способны предотвращать тахикардию и активацию симпатической нервной системы, которую вызывают АК дигидропиридинового ряда. Антигипертензивный эффект при назначении 2 препаратов взаимоусиливающий и хорошо переносимый.

Комбинация БАБ и АК дигидропиридиновых производных показана в первую очередь больным с АГ с ИБС, стенокардией напряжения.

Таким образом, при выборе антигипертензивных лекарственных средств очень важен индивидуализированный подход с учетом особенностей клинического состояния больного, имеющихся факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, сопутствующей патологии. При этом важно учитывать показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов, суммированные в национальных рекомендациях ВНОК/РМОАГ (рис. 2).

БАБ являются препаратами выбора не при неосложненной и легко корригируемой АГ, а в тех случаях, когда больной находится на более выраженных стадиях сердечнососудистого континуума, в частности при ИБС, после острого ИМ, при ХСН любой степени выраженности, тахиаритмиях или недостаточно эффективно леченной АГ. При выборе β-блокатора предпочтение следует отдавать современным представителям данного класса препаратов, с высокой кардиоселективностью.

ЛИТЕРАТУРА:
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В. В. и др.Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4:45-50.
2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваск. тер. и профилак. 2008; 6 (Приложение).
3. Verdecchia P, Staessen J A, AngeliF et al. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet 2009; 3 74 (9689): 525-33.
4. Гуревич М.А. Современные подходы к применению β-адреноблокаторов. Экономич. вестн. фармации. 2003;3 (61): 63—4.
5. Полтавская М.Г., Арефьева А.Б., Чурганова Л.Ю. и др. Метопролол без ингибиторов АПФ и в сочетании с эналаприлом: сравнительное исследование влияния на ремоделирование желудочков сердца у больных хронической сердечной недостаточностью. Сердеч. недостаточность. 2004; 4 (26): 132-6.
6. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Джаиани Н.А. и др. Возможность применения метопролола сукцината при инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью. Сердеч. недостаточность. 2006; 4 (38): 179-81.
7. Metra M, Giubbini R, Nodari S. Differential effects of beta-blocers in patients with failure: a prospective, randomized, double-blind comparision of the long-term of metoprolol versus carvedilol. Circulation 2000; 102 (5): 546-51.
8. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol2002; 40 (3): 491-8.
9. Danhlоf B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
10. Dahlof B et al. Prevention of cardiovascular events with with an antihypertensive regimen ofamlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
11. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317 (7160): 713 -20.
12. Nuttall SL, Toescu V, Kendall MJ. Вeta-blocade after myocardial infarction. BMJ 2003; 320 (7234): 581-8.
13. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2 009; 338: Ы 665.
14. Janosi A, Ghali J,Herlitz J et al. for MERIT-HF Study Group. Metoprolol CR/XL in postmyocardial infarction patients with chronic heart failure: expences from MERIT-HF. Am HeartJ 2003; 146(4): 721-8.
15. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
16. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B et al. Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) ILL Circulation 2005; [Epub ahead of print].
17. Packer M, Fowler MB, Roecker EB et al. For the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of Carvedilol on the Morbidity of Patients With Severe Chronic Heart Failure Results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circulation 2002; 106:2194-9.
18. Edes I, Gasior Z, Wita К. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. EurJ Heart Fail 2005; 7: 631-9.
19. Flather MD, Shibata MC,Coats AJ et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215-25.
20. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН Л.И. Ольбинской. М.: Медицина, 2006.
21. Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J et al. Metoprolol versus thiazide in hypertension. Morbidity results from the MAPHY Study. Hypertension 1991; 17 (4): 579-88.
22. MIAMI Metoprolol In AcuteMyocardial Infarction. Eur Heart J 1985; 6:199.
23. Waagstein E, Bristow MR, Swedberg K et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoproloi inDilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group [see comments]. Lancet 1993; 342:1441-6.
24. Белоусов Ю.Б. Клинико-инструментальное исследование метопролола у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией в амбулаторных условиях. Кардиология. 1997; 2:52-4.
25. Марцевич С.Ю. Лечение β-адреноблокаторами сердечно-сосудистых заболеваний: место метопролола и его различных лекарственных форм. Кардиология. 2003; 12: 78-81.
26. Тепляков AT, Дьякова М.Л., Кузнецова А.В. и др. Антиишемические и гемодинамические эффекты, безопасность применения β-адреноблокатора Беталок Зок у больных с постинфарктной дисфункцией сердца. Бюл. СО РАМН. 2006; 1 (119): 8-12.

Комментарии