Действие амиодарона на щитовидную железу
Статьи C.П. Голицын, С.А. Бакалов, Н.Ю. Свириденко, Н.М. Платонова, Н.В. Молашенко, С.Е. СердюкПредыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел
2. ДЕЙСТВИЕ АМИОДАРОНА НА ЩИТОВИДНУЮ ЖЕЛЕЗУ
2.1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АМИОДАРОНА И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ С АДРЕНОРЕЦЕПТОРАМИ И С РЕЦЕПТОРАМИ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
Как было отмечено выше, амиодарон может снижать чувствительность клеток, особенно кардиомиоцитов, к тиреоидным гормонам, приводя к «местному», тканевому гипотиреозу (глава 1.3). Развитию этого состояния способствует взаимодействие амиодарона с рецепторами тиреоидных гормонов, сокращение числа катехоламиновых рецепторов и снижение эффекта Т3 на кардиомиоциты.
Длительное введение амиодарона (в эксперименте) приводит к значительному снижению плотности b-адренергических рецепторов и урежению ЧСС, при этом плотность а-адренергических рецепторов и содержание в сыворотке Т3 не меняются.
На клеточном уровне амиодарон действует как антагонист тиреоидных гормонов за счет структурного сходства (рис. 5). Наиболее активный метаболит амиодарона ДЭА действует как конкурентный ингибитор присоединения трийодтиронина к а-1-Т3-рецептору и как неконкурентный ингибитор (b-1-Т3-рецептора. Действие ДЭА зависит от его концентрации в различных тканях. При низкой концентрации ДЭА может выступать как агонист действия Т3 и только при больших концентрациях как антагонист Т3. Известно, что а-1-Т3-рецепторы находятся в основном в сердечной и скелетной мускулатуре, тогда как в печени, почках и мозге преобладают b-1-Т3-рецепторы. Следовательно, при достаточной концентрации амиодарон действует как конкурентный ингибитор Т3, обуславливая развитие «местного» гипотиреоза в сердечной мышце. Снижение проникновения Т3 в кардиомиоциты оказывает антиаритмический эффект за счет изменения экспрессии генов ионных каналов и других функциональных белков.
Рис. 5. Химическая структура трийодтиронина, амиодарона и его метаболита дезэтиламиодарона.
Обратите внимание на присутствие атомов йода в амиодароне и его метаболите
(Singh N.B. et al. Progress in cardiovascular diseases 1989, Vol XXXI, No 4, pp. 249-280)
Амиодарон оказывает прямое действие на ионные каналы вне зависимости от его эффектов на тиреоидные гормоны. В эксперименте амиодарон способен ингибировать Na-K-АТФ-азу. Препарат блокирует несколько ионных токов на мембране кардиомиоцита: выход ионов К во время фаз реполяризации, а также вход ионов Na и Са.
2.2. ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АМИОДАРОНА НА ЩИТОВИДНУЮ ЖЕЛЕЗУ
Кроме вышеописанных эффектов, амиодарон и его метаболит ДЭА оказывают цитотоксическое действие на щитовидную железу. Экспериментальными исследованиями установлено, что амиодарон и его метаболит вызывают лизис клеток линии человеческих тиреоцитов, а также нетиреоидной ткани. Амиодарон оказывает самостоятельный, токсический эффект, усиливаемый содержанием йода в молекуле, при этом его активный метаболит ДЭА обладает большей цитотоксичностью и его интратиреоидная концентрация выше самого препарата.
Токсическое действие амиодарона на тиреоциты нормальных и аутоиммунных моделей животных отличается от изменений, вызванных избыточной концентрацией йода. О прямом цитотоксическом влиянии амиодарона или его метаболитов на тироциты свидетельствует нарушение нормальной архитектоники тиреоидной ткани, некроз и апоптоз, наличие включений, отложение липофусцина и расширение эндоплазматическои сети (ЭПС). Избыточные дозы йода сами по себе не приводят к подобным изменениям. Отмечается только повышение числа лизосом и небольшое расширение ЭПС.
Включения, обнаруживаемые в щитовидной железе на фоне приема амиодарона, представляют собой инкапсулированный препарат, что ограничивает его токсическое действие на щитовидную железу.
Йод, содержащийся в препарате, приводит к повышению йодирования тиреоглобулина, высокойодированный тиреоглобулин накапливается в лизосомах, в ЭПС, что делает его резистентным к протеолизу. Расширение ЭПС в комбинации с другими внутриклеточными изменениями приводит к нарушению процессов синтеза и транспорта тиреоглобулина. Все эти изменения имеют много общего с поражением клеток при болезнях накопления, связанных с патологией ЭПС (кистозный фиброз, несовершенный остеогенез и др.). Кроме того, обладая амфифильными свойствами, амиодарон связывается с интрализосомальными фосфолипидами, делая их резистентными к действию фосфолипаз внутри лизосом и, тем самым, способствуя внутриклеточным изменениям.
2.3. АМИОДАРОН И АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
Влияние амиодарона на течение аутоиммунных процессов в щитовидной железе - один из спорных вопросов, обсуждаемых в литературе. Предполагается, что избыток йода, высвобождаемый из амиодарона, может приводить к индукции или манифестации аутоиммунных изменений в щитовидной железе.
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы возникают, когда иммунная система организма продуцирует антитела (аутоантитела) против собственных белков щитовидной железы (аутоантигенов). Эти антитела повреждают ткань щитовидной железы, что отрицательно влияет на ее структуру и функцию. Классическими маркерами аутоиммунного процесса являются антитела к ТГ и ТПО. Тиреоидная пероксидаза - это связанный с апикальной мембраной белок щитовидной железы. Пероксидаза участвует в процессах окисления и органификации йода. Тиреоглобулин представляет собой очень крупный белок, на поверхности которого происходит синтез Т3 и Т4. Тестирование антител к ТПО и ТГ играет важную роль для определения аутоиммунного процесса в щитовидной железе.
У ряда пациентов антитела к пероксидазе регистрируются как на ранних этапах лечения, так и в течение 6 месяцев после отмены препарата. По мнению ряда исследователей, этот феномен объясняется ранним токсическим эффектом амиодарона на щитовидную железу, приводящим к высвобождению аутоантигенов и последующему запуску иммунных реакций.
По нашим собственным данным, улиц с интактной щитовидной железой, получавших амиодарон, уровень антител к ТГ и ТПО существенно не меняется по сравнению с исходными данными и не превышает нормальных значений (рис. 6).
Рис. 6. Динамика уровня антител к ТПО и ТГ на фоне приема амиодарона
Предыдущий раздел | Оглавление | Следующий раздел
