Клиническая эффективность бета-адреноблокатора метопролола у больных гипертонической болезнью
СтатьиОпубликовано в журнале:
Российский кардиологический журнал »» № 4 '2000
Клиническая фармакология Подзолков В.И., Исайкина О.Ю., Самойленко В.В., Маколкин В.И.
Кафедра внутренних болезней М 1 Московской медицинской академии им И.М. Сеченова
Резюме
Изучена эффективность и безопасность применения кардиоселективного бета-адреноблокатора метопропола (Эгилока, "ЭГИС")у 30 больных гипертонической болезнью I и II стадии. Исследование включало общеклиническое обследование, суточное мониторирование АД и ЧСС. Холтеровское мониторирование ЭКГ, изучение центральной гемодинамики методом ЭхоКГ и оценку влияния на углеводный и липидный обмен. Препарат назначали в дозе 100 мг/сутки в течение 12 недель. Показано, что антигипертензивный эффект метопролола обусловлен за счет уменьшения сердечного выброса. Назначение препарата приводило к достоверному снижению систолического и диастолического АД, уменьшению ЧСС и суправентрикулярных нарушений ритма. Не было выявлено отрицательного влияния метопролола на углеводный и липидный обмен. Добавление к монотерапии диуретиков усиливало антигипертензивный эффект. Отмечалась хорошая переносимость метопролола и отсутствие побочных эффектов.
Ключевые слова: бета-адреноблокаторы, метопролол, суточное мониторирование АД, центральная гемодинамика, гипертоническая болезнь
Гипертоническая болезнь (ГБ) является одним из самых распространенных заболеваний, возникновение которого сопряжено со значительным увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Основные цели лечения больных ГБ заключаются не только в снижении и стабилизации артериального давления (АД), но и в увеличении выживаемости и улучшении качества жизни за счет устранения клинической симптоматики и предотвращения развития побочных эффектов терапии. Современная тактика терапии ГБ должна принимать во внимание все факторы, которые могут повлиять на развитие сердечно-сосудистых осложнений. В рекомендациях JNC-VI бета-адреноблокаторы (БАБ) рассматриваются в качестве препаратов первого ряда при лечении неосложненнных форм ГБ, так как в контролируемых клинических исследованиях только в отношении БАБ и диуретиков была доказана способность уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [1]. С появлением новых лекарственных средств из этой группы была в значительной степени нивелирована опасность их применения у больных с нарушением сердечной проводимости, сахарным диабетом, почечной патологией, нарушениями липидного обмена. В то же время, среди представителей класса БАБ существуют различия, поэтому к их назначению необходимо подходить дифференцированно, с учетом следующих характеристик: кардиоселективности, липофильности, наличия внутренней (частично агонистической) симпатической активности (ВСА), мембрано-стабилизирующих и вазодилатирующих свойств, а также продолжительности действия и кратности приема. В нашем исследовании применялся кардиоселективный липофильный БАБ метопролол (Эгилок, ЭГИС), не обладающий ВСА.
Метопролол [(+/-)-1-изопропиламино-3-(р-метокситил-фенокси-2)-пропанол] синтезирован в 1975 году и представляет собой кардиоселективный БАБ, эффективность которого при различных сердечно-сосудистых заболеваниях была продемонстрирована в многочисленных контролируемых исследованиях (South African multicentre study, 1977; Guteborg Metoprolol Trial, 1983; Stockholm Metoprolol Trial, 1985; MEHР 1986; HINT, 1988; MAPHY, 1988; MIAMI, 1990; SAFE, 1992; FISH, 1992; APSIS, 1996; IMAGE, 1996; MDC, 1996). В этих исследованиях было показано, что метопролол является эффективным антигипертензивным препаратом, обладающим антиангинальной активностью и кардиопротективными свойствами, улучшает прогноз у больных артериальной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС), а также обладает хорошей переносимостью при длительном применении [2].
Метопролол является липофильным веществом с КD 0,53. Так как молекула метопролола содержит асимметричный атом углерода, метопролол существует в виде двух энантиомеров. Фармакологической активностью обладает S-энантиомер метопролола, активность R-энантиомера значительно меньше. Используемый в клинической практике препарат представляет собой рацематическую смесь S- и R-энантиомеров. Из-за плохой растворимости в воде, метопролол в лекарственных формах применяется в виде солей. В обычных лекарственных формах используется хорошо растворимая соль винной кислоты (метопролола тартрат). Всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте полное и быстрое, максимальная концентрация активного вещества в плазме достигается через 1-2 ч. У метопролола существенно выражен эффект первого прохождения через печень, поэтому биодоступнооть препарата составляет всего 50%. Одновременный прием пищи может увеличивать биодоступность метопролола почти на 40%. Объем распределения препарата составляет 5,6 л/кг. Метопролол интесивно подвергается метаболизму в печени ферментами системы цитохрома Р450 [3].
Цель настоящей работы состояла в изучении влияния метопролола (препарат Эгилок, "ЭГИС", Венгрия) на уровень АД и ЧСС, оценке безопасности применения, действия на показатели центральной гемодинамики, толерантности к физической нагрузке, показатели углеводного и липидного обмена.
Таблица 1 Данные суточного мониторирования до и после лечения метопрололом
| Показатели | ЧСС уд/мин. | Систолическое артериальное давление | Диастолическое артериальное давление | |||
| Среднее | до лечения | после | до лечения | после | до лечения | после |
| День | 84,0+/-1,004 | 70,65+/-0,93* | 164,2+/-2,05 | 136,1+/-1,84* | 91,8+/-1,44 | 80,26+/-1,45* |
| Ночь | 69,8+/-1,4 | 61,69+/-1,3* | 139,0+/-2,74 | 119,0+/-2,15* | 78,0+/-1,95 | 67,8+/-1,59* |
| Сутки | 80,38+/-0,83 | 67,9+/-1,07* | 157,8+/-2,01 | 131,6+/-1,84* | 87,78+/-1,37 | 76,26+/-1,46* |
| Стандартное отклонение | ||||||
| День | 13,93+/-0,71 | 11,68+/-0,68* | 20,77+/-1,58 | 16,47+/-0,72* | 13,62+/-0,45 | 11,5+/-0,43* |
| Ночь | 9,59+/-0,63 | 8,37+/-0,54 | 16,1+/-1,72 | 11,84+/-0,82* | 12,11+/-0,69 | 10,47+/-0,44* |
| Cутки | 14,87+/-0,54 | 12,35+/-0,52* | 22,59+/-1,46 | 16,52+/-0,78* | 14,9+/-0,5 | 12,51+/-0,38* |
| Амплитуда | ||||||
| День | 45,8+/-3,91 | 35,11+/-2,69* | 50,3+/-2,8 | 38,8+/-2,1* | 52,57+/-2,46 | 43,96+/-2,27* |
| Ночь | 34,0+/-2,3 | 30,19+/-2,27 | 35,9+/-3,2 | 23,46+/-2,8* | 39,0+/-1,71 | 35,03+/-1,06* |
| Cутки | 41,8+/-3,4 | 39,57+/-2,78 | 59,76+/-4,8 | 46,07+/-4,38 | 58,2+/-2,01 | 53,3+/-2,1* |
| Индекс вариабельности | ||||||
| День | 5,0 | 4,6 | 10,5 | 8,6 | 7,1 | 6,4 |
| Ночь | 1,9 | 1,5 | 2,7 | 2,1 | 2,5 | 2,01 |
| Сутки | 4,1 | 3,2 | 6,6 | 5,15 | 5,02 | 4,28 |
Материал и методы
В 12-недельное исследование были влдючены 30 пациентов (11 женщин и 19 мужчин), страдающих гипертонической болезнью I и II стадии (по классификации ВОЗ). Средний возраст группы составил 52,1+/-1,62 года, продолжительность заболевания - 15,4+/-1,32 лет. Критериями исключения являлись: симптоматическая АГ, клапанные пороки сердца, эндокринные заболевания, бронхиальная астма, атриовентрикулярная блокада II-III степени, брадикардия (ЧСС<50 уд/мин), недостаточность кровообращения III-IV класса (NYHA). Контрольную группу составили 20 здоровых лиц такого же возраста.
Исследование включало сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, ЭКГ - в 12 стандартных отведениях, общий и биохимический анализы крови и мочи, суточное мониторирование АД на аппарате "ТМ-2421/ТМ-2021" (фирма AND, Япония), эхокардиографию на аппарате "Acuson" (фирма Sequoia, США), Холтеровское мониторирование ЭКГ. Препарат назначали в суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в день) с учетом индивидуальных особенностей суточного ритма АД. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили не ранее, чем через 2 недели после отмены предшествующей антигипертензивной терапии. Интервалы между измерениями составляли 30 мин днем и ночью. Анализировали следующие показатели суточного профиля АД: среднее АД за сутки, день, ночь, "нагрузку давлением" по индексу времени АГ (проценту измерений, превышающих днем 140/90 мм рт.ст., ночью - 120/80 мм рт.ст.), вариабельность АД, стандартное отклонение и амплитуду за день, ночь, сутки.
Указанное обследование проводили до и после 12-ти недельного курса лечения. В течение этого времени пациенты находились под врачебным контролем, самостоятельно вели дневник, где отмечали уровень АД, пульс и самочувствие.
Полученные результаты обрабатывали с помощью пакета стандартных статистических программ.
Результаты и обсуждение
При поступлении больные предъявляли жалобы на головную боль (19 человек), головокружение (6 человек), шум в ушах (3 человека), сердцебиение и перебои в работе сердца (17 человек), боли в области сердца (11 человек), пастозность голеней и стоп в конце дня (3 человека), слабость и утомляемость (10 человек), нарушение сна (2 человека).
Исходно был выявлен гиперкинетический тип центральной гемодинамики с достоверным (в сравнении с контрольной группой) увеличением сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ) и ЧСС.
Параметры СМАД свидетельствовали о повышении средних показателей САД, ДАД и ЧСС за сутки, день, ночь. Отмечалось увеличение стандартного отклонения, отражающего вариабельность АД. Степень ночного снижения АД (СНС) была в пределах 10-20% (15,2% для САД и 12,2% для ДАД), что позволило отнести данную группу больных к "dipper" - пациентам с нормальным циркадным ритмом.
К окончанию курса монотерапии метопрололом у большинства больных (85% случаев) отмечалось улучшение общего самочувствия и исчезновение ряда клинических симптомов. Жалобы на перебои в работе сердца и сердцебиение исчезли полностью у всех пациентов, кардиалгии регрессировали в 82% случаев, головные боли - в 84% случаев, головокружения исчезли или уменьшились у 83,3% страдавших. Препарат хорошо переносился больными, новых жалоб не появилось, не было ни одного случая отмены. В процессе лечения было выявлено достоверное антигипертензивное действие метопролола: препарат влиял как на показатели систолического артериального давления, так и диастолического. Среднесуточное САД снизилось на 16,6%, среднесуточное ДАД - на 13,1%, причем в наибольшей степени снижалось среднедневное САД (на 17,1%).
Отмечалось также достоверное уменьшение показателей стандартного отклонения и амплитуды колебаний САД и ДАД, что говорит о нормализации вариабельности АД (табл. 1).
Таблица 2 Доля измерений (в %), превышающих норму при суточном мониторированни
| Показатель | До лечения | После лечения |
| САД>140 мм рт.ст., день | 79,01+/-2,52 | 40,98+/-3,24* |
| САД>120 мм рт.ст., ночь | 59,23+/-4,32 | 21,52+/-4,19* |
| Сутки | 69,53+/-3,43 | 34,94+/-3,28* |
| ДАД>90 мм рт.ст, день | 62,3+/-3,39 | 21,64+/-2,36* |
| ДАД>80 мм рт.ст, ночь | 35,76+/-4,08 | 7,47+/-2,31* |
| Сутки | 47,78+/-3,76 | 15,03+/-1,96* |
Многие исследователи отмечают важное значение изменений показателя естественного циркадного ритма на развитие осложнений ГБ. Среди требований, предъявляемых к современным антигипертензивным средствам, важное место имеет сохранение нормального суточного ритма колебания АД [4]. При лечении метопрололом циркадный ритм САД и ДАД не вышел за пределы группы "dipper" (суточный индекс составил 12,2% и 12,8%, соответственно). Таким образом, важной отличительной особенностью препарата является то, что он не меняет нормальный суточный ритм колебания АД на фоне выраженного антигипертензивного действия. Исследования последних лет показали, что не только абсолютные значения АД, но и количество эпизодов повышения АД в течение суток являются факторами риска сердечно- сосудистых осложнений [5]. В процессе лечения метопрололом достоверно уменьшилась "нагрузка давлением" (оцениваемая по индексу времени). Так, доля измерений дневного САД, превышающих норму, уменьшилась с 79 до 41%, ночью - с 59,2 до 21,5% (р<0,05), за сутки - с 69,5 до 34,9% (р<0,05). Аналогичной была динамика изменения ДАД днем, ночью и за сутки (табл. 2).
В ходе проведенного исследования было выявлено достоверное (р<0,05) снижение ЧСС: среднесуточная ЧСС уменьшилась на 15,5%, среднедневная на 15,9% и средненочная на 11,6%.
По данным эхокардиографии, было отмечено достоверное снижение сердечного индекса (СИ) на 24% (р<0,05) и фракции выброса на 11%. Также было выявлено снижение ударного ивдекса (УИ) на 7,5% и небольшое увеличение ОПСС, однако, изменения этих показателей не достигли уровня статистической значимости (табл. 3).
При Холтеровском мониторировании выявлено значительное уменьшение частоты наджелудочковых экстрасистол (на 51%). Биохимическое исследование не выявило достоверного увеличения уровня холестерина, триглицеридов и глюкозы крови после лечения.
Монотерапия метопрололом была эффективной у 75% больных. Для достижения ДАД, равного 85 мм рт.ст, в 25% случаев потребовалась комбинация метопролола с мочегонными препаратами (гидрохлортиазидом в дозе 12,5-25 мг ежедневно).
Несмотря на 25-летний опыт использования метопролола в клинической практике и проведение многочисленных исследований, в которых уже неоднократно была подтверждена его антигипертензивная эффективность и безопасность применения, интерес к данному БАБ по-прежнему остается высоким. Во-первых, это связано с его фармакологическими свойствами, прежде всего - кардиоселективностью, липофильностью и отсутствием ВСА. Известно, что бета1-селективные БАБ в значительно меньшей степени повышают ОПСС, чем неселективные препараты, что очень важно при лечении ГБ, так как увеличение ОПСС является одним из механизмов стойкого повышения АД. Кроме того, при лечении бета1-селективными БАБ вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом артериального давления (АД), наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении и употреблении кофе, при гипогликемии у больных сухарным диабетом, а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных альфа2-адренорецепторов [6]. В связи с этим, в контролируемых крупно-масштабных исследованиях (исследование MAPHY) из изученных БАБ только метопролол оказался эффективным в качестве средства первичной профилактики ИБС при лечении АГ у курящих мужчин [7]. Отсутствие у метопролола ВСА также является преимуществом данного препарата, так как анализ многоцентровых проспективных исследований показывает, что только препараты без ВСА обладают кардиопротективным эффектом. Как известно, БАБ обладают также антиаритмическими свойствами и относятся ко II классу антиаритмических препаратов, по классификации E. Vanghan Williams (1969). Однако, было показано, что только липофильным БАБ свойственен антифибрилляторный эффект. Предполагается, что липофильные БАБ, способные (в отличие от гидрофильных препаратов) проникать через гематоэнцефалический барьер, могут оказывать благоприятное влияние на функциональную активность центра блуждающего нерва в головном мозге и усиливать эффекторные влияния блуждающего нерва на сердце, которые ослабевают при стрессе и предрасполагают к возникновению фибрилляции желудочков [8]. Поэтому наличие у метопролола липофильных свойств позволяет применять данный препарат для профилактики внезапной смерти [9].
Таблица 3 Показатели центральной гемодинамики в группе больных гипертонической болезнью до и после курса лечения метопрололом (М+/-m)
| Показатели | Контроль | До лечения | После лечения |
| АД среднее (сутки), мм рт.ст. | 82,3+/-0,5 | 108,2+/-1,2 | 97,7+/-1,6* |
| Среднесуточная ЧСС, уд./мин. | 66,9+/-1,2 | 80,38+/-0,83 | 67,9+/-1,07* |
| Фракция выброса (%) | 65+/-2,5 | 71,08+/-2,34 | 63,3+/-2,22* |
| Ударный индекс, мл/м2 | 41,2+/-1,1 | 42,9+/-2,39 | 39,7+/-2,47 |
| Сердечный индекс, л/мин, м2 | 2,76+/-0,04 | 3,51+/-0,26 | 2,67+/-0,2* |
| Общее периферическое сопротивление, дин./с. см-5 | 1255,9+/-103,4 | 1043,4+/-82,0 | 1137,7+/-57,8 |
Что касается переносимости метопролола, то в ряде исследований было показано, что по переносимости он сходен с ингибиторами АПФ и превосходит антагонисты кальция [10, 11]. Более того, эффективность и безопасность применения метопролола подтверждена у больных АГ пожилого возраста, которые, как известно, наиболее подвержены развитию побочных эффектов терапии [12].
Результаты проведенного исследования подтверждают высокую антигипертензивную эффективность и безопасность применения метопролола у больных с ГБ. Препарат преимущественно влияет на среднедневное САД, не меняет естественного циркадного ритма колебаний АД. Основной антигипергензивный эффект связан, по-видимому, с блокадой бета1-рецепторов миокарда, что обусловливает снижение фракции выброса и сердечного индекса у больных с гиперкинетическим типом гемодинамики. Отмечается хорошая переносимость метопролола и отсутствие каких-либо побочных эффектов, в том числе и метаболических, у изученной категории больных.
ВЫВОДЫ
1. Метопролол (Эгилок, "ЭГИС") в дозе 100 мг/сут эффективно снижает АД у больных ГБ с повышением АД I-II степени.
2. Препарат не изменяет естественного циркадного ритма колебаний АД и уменьшает его вариабельность.
3. Снижение АД происходит за счет уменьшения сердечного выброса, при этом увеличение ОПСС незначительно и недостоверно.
4. При 12-ти недельном лечении не отмечено отрицательного влияния метопролола на углеводный обмен и липидный спектр крови.
5. Назначение метопролола на 51% уменьшало суправентрикулярные нарушения ритма.
6. При 12-ти недельном лечении метопрололом не отмечено появления побочных эффектов.
Литература
1. The Sixth Report of the Joint National Committee on prevention, evaluation and treatment of high blood pressure. // Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413-2446.
2. Hanat R. Leroy G. Cardiovascular therapeutic: cross-sectional analysis of major clinical trials. Paris. Iditions Frison-Roche, 1999. p. 346.
3. Benfield P., Clissold S.P., Brogden R.N. Metoprolol - an updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy, in hypertension, ischaemic heart disease and related cardiovascular disorders. // Drugs. 1986, 31, 376-429
4. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1997.
5. Staessen J., Fagard R., Thijs L., Amery A. Participants in fourth international consensus conference on 24-hour blood pressure monitoring. A consensus view technique of ambulatory blood pressure monitoring. // Hypertension, 1995, 26, 1, 912-918.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы, М., 1996.
7. Wikstrand J.,Warnold I., Olsson G., Tuomilehto J. Primary Prevention With Metoprolol in Patients with Hypertension. Mortality Results From the MAPHY Study. // JAMA, 1988-259:1976-1982.
8. Yoldstein S. Beta-Blockers in hypertensive and coronary' heart disease. // Arch. Intern. Med., 1996, 156:1267-76.
9. Hjalmarson A. Prevention of sudden cardiac death with beta-blockers. // Clin. Cardiol., 1999, 22 Suppl 5:V11-5.
10. Rosenthal J., Bahrmann H., Benkert K., Baumgart P., Bonner G., Klein G., Neiss A., Schnelle K., Frohlich E.D. Analysis of adverse effects among patients with essential hypertension receiving an ACE inhibitor or a beta-blocker. // Cardiology, 1996, 87 (5):409-14.
11. Luomanmaki K, Inkovaara J, Hartikainen M, et al: Efficacy and tolerability of isradipine and metoprolol in treatment of hypertension: the Finnish Isradipine Study in Hypertension (FISH). // J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20:296-303.
12. LaPalio L, Schork A, Glasser S, Tifft C: Safety and efficacy of metoprolol in the treatment of hypertension in the elderly. // J. Am. Geriatr. Soc., 1992, 40:354-358.
Abstract
Effectiveness and safely of metoprolol (Egilok, "EGIS ") were studied. 30 hypertensive patients were enrolled in the study. All the patients underwent physical examination, ambulatory blood pressure monitoring, 24-h Hotter monitoring, exercise bicycle test, echocardiography and biochemistry. Metoprolol (Egyloc) 100 mg/d was administered for 12 weeks. After treatment significant, decrease in ambulatory systolic and diastolic blood pressure occurred as well as in heart rate and supraventricular ectopic beats. Antihypertensive effect of metoprolol appears to be due to decrease in cardiac output. Metoprolol was not showed to influence carbohydrate and lipid profile. Diuretic addition enhanced of metoprolol effect. Metoprolol was well tolerated and no adverse effects were seen.
Key words: Beta-blockers, metoprolol, ambulatory blood pressure monitoring, central haemodynamics, hypertensive disease (essential hypertension).
