Нооклерин

Ранний эффект налтрексона длительного высвобождения при алкогольной зависимости

Комментарии

Опубликовано в журнале:


« ЖУРНАЛ КЛИНИЧЕСКОЙ ПСИХИАТРИИ»; 69; 2008; стр. 190-195.

Доменик А. Цирауло1 *, Гунминг Донг2, Бернар Л. Силверман 2, Дэвид Р. Гастфренд2, Хелен М. Петтинати 3

1Медицинская школа Бостонского университета, США; 2 Алкермес, Инк., Кэмбридж, США; 3 Медицинская школа Университета Пенсильвании, Филадельфия, США

Цель: Нашей целью было определение времени наступления эффекта внутримышечного инъекционного препарата налтрексона длительного высвобождения (Нал-XR), эффективного при алкогольной зависимости.

Методы. Был проведен дополнительный анализ результатов рандомизированного, многоцентрового исследования с двойным слепым плацебо-контролем. В этом исследовании злоупотребляющие алкоголем мужчины и женщины, удовлетворявшие критериям диагноза алкогольной зависимости по DSM-IV-TR, были случайным образом распределены в группы, получавшие инъекции Нал-XR 380 мг (n=205), Нал-XR 190 мг (n=205) или плацебо (n=209) каждые 4 недели в течение 24 недель. Также участникам проводили 12 сеансов стандартной, низко-интенсивной психосоциальной терапии. Регистрировали количество выпитого алкоголя за месяц, а в первый месяц - за день, чтобы определить время наступления эффекта Нал-XR в сравнении с плацебо в отношении количества дней тяжелого пьянства. Сбор данных в исследовании осуществлялся с февраля 2002 по сентябрь 2003 г.

Результаты. За первый месяц после инъекции Нал XR 380 мг количество дней тяжелого пьянства уменьшилось по сравнению с плацебо на 37% (р<0,01). Уже на 2-й день после введения Нал XR 380 мг наблюдалось достоверное уменьшение количества выпиваемого алкоголя (в стандартных дозах) по сравнению с плацебо (р<0,05). На 3-й день после введения Нал XR 380 мг по сравнению с плацебо также отмечено достоверное уменьшение доли пациентов, сильно пивших в данный день (р<0,05), и это уменьшение сохранялось в ходе всего исследования. Эффект Нал XR зависел от дозы, и в дозе 190 мг препарат вызывал переходный эффект.

Заключение. Нал-XR 380 мг обеспечивает быстрое достижение терапевтического эффекта (уже в первые 2 дня после первой инъекции), который сохранялся в течение всего 24-недельного исследования. Возможные клинические последствия быстрого, раннего наступления эффекта этой лекарственной формы препарата для больных алкоголизмом включают облегчение раннего вовлечения пациента в процесс лечения, мотивацию для продолжения лечения и концентрацию пациента на цели лечения, установленной на стадии консультации.

Алкоголизм - распространенное заболевание; в США в 2005 г. почти 19 млн. человек (7,7% населения) имели алкоголизм или злоупотребляли алкоголем.1 Несмотря на большое влияние этого заболевания, имеющего нейробиологическую природу, на систему здравоохранения, только 1,6 млн. человек получают лечение,1 и еще меньше получают медикаментозное лечение. Хотя лекарства для лечения алкоголизма доступны в США уже более 40 лет, стратегии лечения заболевания до сих пор сконцентрированы почти исключительно на психосоциальных и духовных подходах. 2,3 Медленное внедрение медикаментозной терапии в практику лечения алкоголизма может быть частично обусловлено низкой приверженностью пациентов к терапии пероральными средствами.4-6

Налтрексон - первый препарат, разрешенный для лечения алкогользависимого патологического влечения и удовольствия. Это антагонист опиоидных рецепторов, который, по-видимому, ослабляет эти эффекты у пациентов с алкогольной зависимостью через эндогенную опиоидную систему.7-11 Эффективность и безопасность применения перорального налтрексона для лечения алкоголизма была установлена в клинических исследованиях,12,13 но подавляющее большинство пациентов, наблюдаемых клиницистами, не способны соблюдать 6-месячный курс лечения.14 Для улучшения приверженности пациентов к лечению была разработана внутримышечная (в/м) инъекционная лекарственная форма налтрексона с длительным высвобождением активного компонента (Нал-XR; Алкермес Инк., Кембридж, США).15,16 В этой форме используется разработанная этой компанией технология доставки веществ Medisorb: налтрексон помещен в микросферы из биорасщепляемого полимера,16 из которых он высвобождается в течение 30 дней.17 Рекомендуемая доза Нал-XR составляет 380 мг в/м 1 раз в месяц.18

Нал-XR разрешен для лечения алкоголизма у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя после начала лечения. Анализ результатов многоцентрового, двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования показал, что в выборке пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (популяция ITT, n=624), большинство (92,5%) из которых имели выраженную алкогольную зависимость, применение Нал-XR 380 мг сопровождалось уменьшением медианы количества дней тяжелого пьянства с исходных 19 в месяц до 3,1 в месяц (за весь срок исследования). Это снижение на 48% больше, чем при применении плацебо (р<0,002).19 В последующем рандомизированном исследовании с двойным слепым контролем, в котором 82 пациента в течение первых 4 дней не употребляли алкоголя, в течение 6 месяцев исследования алкоголь совершенно не употребляли 11% пациентов, получавших плацебо, и 32% пациентов, получавших Нал-XR 380 мг (все пациенты также получали консультации) (р=0,02). Эффект половинной дозы Нал-XR (190 мг) был в целом промежуточным между эффектами Нал-XR 380 мг и плацебо, т.е. препарат показал дозозависимый эффекта.20 Для пациентов, страдающих алкогольной зависимость, одобрена доза Нал-XR 380 мг.

При изучении клинического применения любого препарата важно определить динамику терапевтического эффекта. Был проведен фармакокинетический анализ для изучения зависимости концентрации налтрексона в плазме крови от времени после введения Нал-XR.17 Препарат обнаруживается в плазме крови по крайней мере 30 дней после однократной инъекции, причем при многократных ежемесячных инъекциях накопление препарата минимально. В 1-й день после инъекции концентрация налтрексона в плазме крови примерно в 2 раза меньше его концентрации после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-й недели, а после этого равномерно снижается. Хотя установлена эффективность применения Нал-XR в течение 6 месяцев, на ранних сроках лечения, когда происходит большинство рецидивов, излечение от алкоголизма бывает очень нестабильным.21,22 Поэтому в данной статье рассматривается вопрос о том, когда может быть впервые обнаружен эффект после первой инъекции Нал-XR. Пациенты могут испытывать острую потребность в алкоголе через 6 и более месяцев после начала лечения, а при назначении пероральных препаратов по ряду причин могут иметь проблемы с соблюдением лечения (напр., отрицание наличия заболевания, недостаток терпения, чтобы дождаться эффекта лечения).5,22

Целью данного анализа результатов рандомизированного исследования было определение времени наступления клинического эффекта Нал-XR.

Методы
Это был дополнительный анализ результатов рандомизированного исследования с двойным слепым плацебо-контролем, проведенного в 24 клиниках США.19 Полное описание схемы и результатов этого исследования было опубликовано ранее.19 В исследование включали амбулаторных пациентов - мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше с диагнозом алкогольная зависимость по критериям Руководства по диагностике и статистике психических заболеваний, 4-е изд. (DSM-IV). Для включения в исследование пациенты должны были иметь крайней мере 2 дня тяжелого пьянства в неделю в течение месяца до скрининга. Под “днями тяжелого пьянства” понимается употребление по крайней мере 5 стандартных доз алкоголя для мужчин и по крайней мере 4 стандартных доз алкоголя для женщин. Для включения в исследования от пациентов не требовалось проходить дезинтоксикацию, воздерживаться или быть согласными воздерживаться от приема алкоголя; 92,5% пациентов активно пили в момент включения в исследование.19 Протокол данного исследования был одобрен научными советами участвующих клиник, и каждый пациент дал письменное информированное согласие на участие в исследовании. Сбор данных в исследовании осуществлялся с февраля 2002 по сентябрь 2003 г.

Участники исследования получали по двойному слепому принципу в/м (в ягодичную мышцу) инъекции Нал-XR 380 или 190 мг или микросферы плацебо каждые 4 недели в течение 24 недель. Кроме того, все пациенты получали 12 сеансов стандартной, низкоинтенсивной психосоциальной терапии по биопсихосоциальной модели и моделям отчета, отношений, потребностей, прямого совета и оценки.19,23 Для каждого пациента методом обратного воспоминания по шкале времени (TLFB) собирали данные о количестве ежедневно выпиваемых стандартных доз алкоголя. Использование данного метода в этом исследовании подробно описано ранее.19

Статистический анализ
В предыдущем рандомизированном исследовании с двойными слепым плацебо-контролем описаны эффекты применения Нал-XR в течение 24 недель.19 Данный анализ сконцентрирован на 30-дневном периоде после первой инъекции Нал-XR 380 и 190 мг. Регистрировали количество выпитого алкоголя за месяц, а в первый месяц - за день, чтобы определить время наступления эффекта Нал-XR и плацебо у пациентов с выраженной алкогольной зависимостью. В выборку ITT включали всех пригодных для участия в исследовании и рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата. В выборку РР включали всех пациентов из выборки ITT, которые не имели существенных нарушений протокола исследования, получили все 6 доз исследуемого препарата, и у которых получено достаточно данных методом TLFB. Количество стандартных доз алкоголя, выпитых за день, в разных группах больных сравнивали в ранговом тесте Уилкоксона, а долю пациентов разных групп, с признаками тяжелого пьянства в тот или иной день, сравнивали точным методом Фишера. Поскольку значения имели большой разброс, что могло повлиять на среднее значение, то средние величины представлены как медиана.

Результаты
Для участия в исследовании были подвергнуты скринингу 899 пациентов с алкогольной зависимостью, из которых 624 были признаны пригодными для исследования и были случайным образом распределены в группы, получавшие Нал-XR 380 мг (n=205), Нал-XR 190 мг (n=205) или плацебо (n=209) (популяция ITT). Демографические и исходные клинические характеристики пациентов разных групп были сходными (таблица 1). Средний возраст пациентов составлял 45 лет (диапазон 19-74 года), и основную часть составляли белые (>80%).

Таблица 1.

Демографические и исходные клинические характеристики пациентов разных групп (выборка ITT)

Показатель Нал-XR 380 мг (n=205) Нал-XR 190 мг (n=205)плацебо (n=209)
Возраст, среднее ± SD, лет45,0 ± 10,144,6 ± 10,844,7 ± 10,8
Мужчины, n (%)137 (67)143 (68)142 968)
Индекс массы тела, среднее ± SD, кг/м227,6 ±5,627,2 ±5,626,8 ±4,8
Белые, n (%)172 (84)170 (81)180 (86)
Пациенты, с эпизодами тяжелого пьянства втечении 30 дней до рандомизации, n (%)131 (64)139 (66)136 (65)

Из этих 624 пациентов 401 (64%) получил все 6 инъекций, в том числе 130 (63%) - Нал-XR 380 мг, 137 (65%) - Нал-XR 190 мг и 134 (64%) - плацебо. Среди 401 пациентов, получивших все 6 инъекций, 23 были исключены из выборки РР из-за отсутствия данных TLFB после введения последней дозы препаратов. Таким образом, выборка РР составила 378 пациентов.

Ранние исходы по месяцам
В течение месяца до рандомизации пациенты имели эпизоды тяжелого пьянства в течение (медиана) 19 дней, и количество выпитого составляло в среднем не менее 6 стандартных доз алкоголя. За месяц после первой инъекции Нал-XR 380 мг, 190 мг и плацебо медиана количества дней тяжелого пьянства уменьшилась соотв. с 19,3 до 4,1, с 19,3 до 5,7 и с 20,3 до 6,5. Месяц 1 был первым месяцем, в котором наблюдалось достоверное уменьшение этого показателя после инъекции Нал-XR 380 мг по сравнению с плацебо (р<0,01, рисунок 1), и это уменьшение сохранялось в течение 24 месяцев исследования, что говорит о стабильном и дозозависимом эффекте (рисунок 1).

* р<0,01 для Нал-XR 380 мг vs плацебо


Рисунок 1. Медиана количества дней сильного употребления алкоголя в месяц в разных группах пациентов (выборка ITT)

В выборке РР медиана исходного количества дней тяжелого пьянства в группах, получавших Нал-XR 380 и 190 мг, была такой же, как в группе, получавшей плацебо, и такой же, как в выборке ITT. При анализе выборки РР месяц 1 тоже был первым месяцем, когда у пациентов, получавших Нал-XR 380, наблюдалось достоверное уменьшение количества дней сильного употребления алкоголя по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р<0,01).

Ранние исходы по дням
В первый месяц после инъекции Нал-XR пациенты употребляли меньше алкоголя (в стандартных дозах), чем за месяц до этого. Медиана количества выпиваемых стандартных доз в день в течение месяца до рандомизации в группах пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо, составила соотв. 5,6; 5,9 и 5,6. За месяц после введения Нал-XR 380 мг количество дней, в которые пациенты сильно пили, уменьшилось по сравнению с введением плацебо на 37% (медиана соотв. 4,1 и 6,5). Уже через 1 день после инъекции Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо медиана количества выпитых стандартных доз уменьшилась соотв. до 1,0; 1,8 и 2,0 (рисунок 2). День 2 был первым днем, когда после введения Нал XR 380 мг наблюдалось достоверное уменьшение количества выпиваемого алкоголя (в стандартных дозах) по сравнению с введением плацебо (р<0,05).

* р<0,05 для Нал-XR 380 мг vs плацебо


Рисунок 2.Медиана количества выпитых стандартных доз в день за месяц после первой внутримышечной инъекции Нал-XR или плацебо (в выборке ITT)

Применение Нал-XR (380 или 190 мг) также оказывало быстрое действие на долю пациентов с признаками тяжелого пьянства. В течение 30 дней до введения первой дозы исследуемых препаратов медиана доли дней, в которые пациенты сильно пили, в группах пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо, составила соотв. 64%, 66% и 65%. Как показано на рисунке 3, доля больных, сильно пивших в 1-й день после инъекции Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо, равнялась соотв. 26%, 31% и 35%. День 3 был первым днем, когда после введения Нал XR 380 мг наблюдалось достоверное уменьшение доли больных, с признаками тяжелого пьянства в данный день по сравнению с введением плацебо (соотв. 20% и 35%; р<0,05; рисунок 3).

* р<0,05 для Нал-XR 380 мг vs плацебо


Рисунок 3. Доля больных, сильно пивших в дни после первой внутримышечной инъекции Нал-XR или плацебо (в выборке ITT)

Обсуждение
30 лет назад аргументы для разработки первых лекарственных препаратов с длительным высвобождением активного компонента, предназначенных для решения проблемы соблюдения лечения пациентами, страдающими алкоголизмом, в основном концентрировались на необходимости поддержания длительного эффекта.24 Однако столь же важно достичь быстро достичь эффекта лечения.

Согласно данному анализу результатов рандомизированного исследования с двойным слепым плацебо-контролем, эффект Нал-XR при алкоголизме достигается быстро. В сочетании с психосоциальной терапией, применение Нал-XR значительно уменьшало потребление алкоголя в выборке пациентов ITT в течение 6 месяцев,19 причем эффект наблюдался уже в первый месяц лечения и даже в первые 2 дня после первой инъекции. В первый месяц лечения Нал-XR 380 мг по сравнению с плацебо заметно уменьшал количество дней сильного употребления алкоголя, и это уменьшение сохранялось в течение 24 недель исследования как при анализе выборки ITT, так и при анализе выборки РР. Кроме того, показано, что уже на 2-й день после введения Нал XR 380 мг пациенты выпивали достоверно меньше алкоголя (в стандартных дозах) по сравнению с введением плацебо (р<0,05). На 3-й день среди участников, получавших Нал XR 380 мг, по сравнению с плацебо также отмечено достоверное уменьшение доли пациентов с признаками тяжелого пьянства (р<0,05). Подавляющее большинство пациентов, имевших выраженный ранний эффект, обычно оставались в стабильном состоянии в течение всего срока лечения; кроме того, у небольшой, но значимой доли пациентов эффект достигался после 1-го месяца. Лишь у небольшой части пациентов, имевших ранний эффект, этот эффект впоследствии уменьшился. Этот ранний клинический эффект соответствовал показателям высвобождения препарата из лекарственной формы, в соответствии с которыми налтрексон появлялся в плазме крови через 1 день после инъекции. 17

У пациентов, получавших Нал-XR 190 мг, указанные показатели уменьшались сходным образом, хотя отличие от плацебо было недостоверно. Промежуточные значения свидетельствуют о дозовой зависимости эффекта как в ранние сроки после инъекции, так и за весь 6-месячный период лечения. Эта дозовая зависимость эффекта подчеркивает надежность полученных данных и позволяет предположить, что в условиях рутинной клинической практики врачи и пациенты могут ожидать появления эффекта Нал-XR 380 мг через несколько дней после начала лечения.

Наблюдаемое в данном исследовании раннее проявление эффекта Нал-XR имеет важное значение для лечения алкоголизма. Анализ заявок от аптек на лекарства, покрываемые медицинской страховкой (n=1138), показывает, что большинство застрахованных пациентов, получивших по рецепту пероральный налтрексон для лечения алкоголизма, не заказывают его снова на следующий месяц.14 Следовательно, при появлении благоприятного эффекта вскоре после начала лечения пациенты могут испытывать усиленное ощущение эффективности своих действий,25 что может способствовать продолжению получения ими медикаментозной терапии и консультаций. Пациенты также могут концентрироваться на цели лечения, уже начиная с первого месяца лечения.

Ранее были опубликованы несколько ограничений этого исследования.19 Помимо них, следует отметить, что на эффект лечения могла повлиять мотивация пациентов к изменению своей жизни. То есть участники исследований могли иметь более высокую мотивацию к изменению поведения, чем пациенты, получающие лечение в обычных амбулаторных условиях. Действительно, мотивация к изменению поведения может сильно влиять на успех лечения алкоголиков.26 Эта мотивация отражается в эффекте одних только консультаций. Например, у пациентов, получавших плацебо и консультации, отмечено значительно уменьшение употребления алкоголя как по показателю количества дней тяжелого пьянства, так и по показателю количества выпитых стандартных доз. Эти данные согласуются с положительным влиянием психосоциальных консультаций и программы профилактики рецидивов, которое наблюдалось в других исследованиях с участием пациентов с алкогольной зависимостью. 27-29 Можно ожидать, что существенный эффект психосоциальных консультаций, достигнутый в данном исследовании, будет маскировать дополнительный эффект медикаментозной терапии. Поэтому выявленный здесь положительный результат применения Нал-XR, особенно на ранних сроках лечения, позволяет предположить клинически значимый эффект препарата. Кроме того, данное исследование не было специально спланировано для оценки времени наступления эффекта Нал-XR и имеет недостаточную статистическую мощность для оценки этого показателя. Тем не менее, ранний эффект лечения наблюдался у больных, которые в большинстве своем до начала исследования не воздерживались от употребления алкоголя. Учитывая раннее достижение достоверного благоприятного эффекта, эти результаты представляются значимыми, и можно ожидать, что в рутинных клинических условиях будут получены сходные эффекты.

Заключение
В заключение, мы провели целенаправленный ретроспективный анализ, который показал быстрое достижение терапевтического эффекта Нал-XR 380 мг в первые 2 дня после инъекции, т.е. в срок, который считается наиболее значимым для вовлечения пациента в процесс лечения. Возможные клинические последствия быстрого, раннего наступления эффекта этой лекарственной формы препарата для больных алкоголизмом включают облегчение раннего вовлечения пациента в процесс лечения, мотивацию для продолжения лечения и концентрацию пациента на цели лечения, установленной на стадии консультации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Substance Abuse and Меntal Health Services Administration. Results from the 2005 National Survey on Drug Use and Health: National Findings. Rockville, Md: Substance Abuse and Mental Health Services Administration. US Department of Health and Human Services; 2006. DHHS Publication No. SMA 06-4194
2. Williams SH. Medications for treating alcohol dependence. Am Fam Physician 2005;72:1775-1780
3. Cutler RB. Fishbain DA Are alcoholism treatments effective? the Project MATCH data. BMC Public Health 2005;5:75
4. Kranzler HR_ Evidence-based treatments for alcohol dependence: new results and new questions. JAMA 2006;295:2075-2076
5. Weiss RD. Adherence to pharmacotherapy ш patients with alcohol and opioid dependence. Addiction 2004;99:1382—1392
6. Pettinati HM. Improving medication adherence in alcohol dependence. J Clin Psychiatry 200б;67(suppl 14)
7. Maik TL, Kranzler HR, Song X et al. Physicians’ opinions about medications to treat alcoholism. Addiction 2003;98:617-626
8. Weiss F, Porrino LJ. Behavioral neurobiology of alcohol addiction: recent advances and challenges. J Neurosci 2002:22:3332-3337
9. Hyman SE Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci 2006;29:565-598
10. Dackis C, O'Brien C. Neurobiology of addiction: treatment and public policy ramifications. Nat Neurosci 2005;8:1431—1436
11. O'Brien CP. Pettinati HM, Oslin DW. Naltrexone: clinical data. In: Spanagel R Mann JE eds. Drugs for Relapse Prevention of Alcoholism BaseL Switzerland: Birkhauser Verlag; 2005:59-72
12. Volpicelli JR, Alterman AL Hayashida M, el al. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992:49:876—880
13. O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled Study. Arch Gen Psychiatry 1992;49:881-887
14. Stephenson JJ. Mbntejano L Wang S, et al. Predictors of oral naltrexone adherence in an insured population in the USA. Poster presented at the annual meeting of the American Academy of Addiction Psychiatry; Dec 7-10, 2006; St. Pete Beach, Fla
15. Bartus RT. Emerich DF, Hotz J, et al. Vivitrex. an injectable. extended-release formulation of naltrexone, provides pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence of efficacy for 1 month in rats. Neuropsychopharmacol 2003;28:3973-1982
16. Dean EL, The preclinical development of Medisorb Naltrexone, a once a month long-acting injection, for the treatment of alcohol dependence. Front Biosci 2005;10:643-655
17. Dunbar JL, Turncliff RZ, Dong Q, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of long-асting injectable naltrexone. Alcohol Clin Exp Res 2006;30:480-490
18. Vivitrol [package insert]. Cambridge, Mass: Alkermes. Inc; 2006
19. Garbutt JC, Kranzler HR, O'Malley SS, et al Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:1617-1625
20. O'Malley SS, Zweben A Silverman B, et al. Abstinence and self-help participation outcomes with injectable extended-release naltrexone (XR-NTX) for alcohol dependence. Abstract presented at the 37th American Society of Addiction Medicine (ASAM) Аnnual Medical Scientific Conference; May 4-7, 2006; San Diego. Calif
21. McKay JR. Franklin TR, Patapis N. et al. Conceptual, methodological, and analytical issues in the study of relapse. Clin Psychol Rev 2006:26:109—127
22. Zywiak WH, Stout EL, Trefry WB. et aL Alcohol relapse repetition, gender, and predictive validity J Subst Abuse Treat 2006;30:349-353
23. Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT. et al Combining Medication and Psychosocial Treatments for Addictions: the BRENDA Approach. New York,NY; Guilford Press; 2001
24. Willette RE. Narcotic antagonists: the search for long-acting preparations: introduction Natl Inst Drug Abuse Res Monogr Ser 1975:1-5
25. Miller WR, Sanchez VC. Motivating young adults for treatment and lifestyle change. In: Howard G, ed Issues in Alcohol Use and Misuse by Young Adults. Notre Dame, Ind: University of Notre Dame Press; 1994:55-82
26. DiClemente CC, Schlundt D, Gemmell L. Readiness and stages of change in addiction treatment. Am J Addict 2004;13: 103-119
27. Anton RF, O’Malley SS. Ciraulo DA et al, for the COMBINE. Study Research Group. Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomized controlled trial. JAMA 2006:295:2003-2017
28. Anton RF. Moak DH, Waid LR, et al. Naltrexone and cognitive behavioral therapy far the treatment of outpatient alcoholics: results of a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1999:156:1758-1764
29. Bouza C, Angeles M Munoz A, et al. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction 2004:99:811-828

1 сентября 2012 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика