Ранний эффект налтрексона длительного высвобождения при алкогольной зависимости

Опубликовано в журнале:

« ЖУРНАЛ КЛИНИЧЕСКОЙ ПСИХИАТРИИ»; 69; 2008; стр. 190-195.

Доменик А. Цирауло1 *, Гунминг Донг2, Бернар Л. Силверман 2, Дэвид Р. Гастфренд2, Хелен М. Петтинати 3

Цель: Нашей целью было определение времени наступления эффекта внутримышечного инъекционного препарата налтрексона длительного высвобождения (Нал-XR), эффективного при алкогольной зависимости.

Методы. Был проведен дополнительный анализ результатов рандомизированного, многоцентрового исследования с двойным слепым плацебо-контролем. В этом исследовании злоупотребляющие алкоголем мужчины и женщины, удовлетворявшие критериям диагноза алкогольной зависимости по DSM-IV-TR, были случайным образом распределены в группы, получавшие инъекции Нал-XR 380 мг (n=205), Нал-XR 190 мг (n=205) или плацебо (n=209) каждые 4 недели в течение 24 недель. Также участникам проводили 12 сеансов стандартной, низко-интенсивной психосоциальной терапии. Регистрировали количество выпитого алкоголя за месяц, а в первый месяц - за день, чтобы определить время наступления эффекта Нал-XR в сравнении с плацебо в отношении количества дней тяжелого пьянства. Сбор данных в исследовании осуществлялся с февраля 2002 по сентябрь 2003 г.

Результаты. За первый месяц после инъекции Нал XR 380 мг количество дней тяжелого пьянства уменьшилось по сравнению с плацебо на 37% (р<0,01). Уже на 2-й день после введения Нал XR 380 мг наблюдалось достоверное уменьшение количества выпиваемого алкоголя (в стандартных дозах) по сравнению с плацебо (р<0,05). На 3-й день после введения Нал XR 380 мг по сравнению с плацебо также отмечено достоверное уменьшение доли пациентов, сильно пивших в данный день (р<0,05), и это уменьшение сохранялось в ходе всего исследования. Эффект Нал XR зависел от дозы, и в дозе 190 мг препарат вызывал переходный эффект.

Заключение. Нал-XR 380 мг обеспечивает быстрое достижение терапевтического эффекта (уже в первые 2 дня после первой инъекции), который сохранялся в течение всего 24-недельного исследования. Возможные клинические последствия быстрого, раннего наступления эффекта этой лекарственной формы препарата для больных алкоголизмом включают облегчение раннего вовлечения пациента в процесс лечения, мотивацию для продолжения лечения и концентрацию пациента на цели лечения, установленной на стадии консультации.

Алкоголизм - распространенное заболевание; в США в 2005 г. почти 19 млн. человек (7,7% населения) имели алкоголизм или злоупотребляли алкоголем.¹ Несмотря на большое влияние этого заболевания, имеющего нейробиологическую природу, на систему здравоохранения, только 1,6 млн. человек получают лечение,¹ и еще меньше получают медикаментозное лечение. Хотя лекарства для лечения алкоголизма доступны в США уже более 40 лет, стратегии лечения заболевания до сих пор сконцентрированы почти исключительно на психосоциальных и духовных подходах. ^2,3 Медленное внедрение медикаментозной терапии в практику лечения алкоголизма может быть частично обусловлено низкой приверженностью пациентов к терапии пероральными средствами.^4-6

Налтрексон - первый препарат, разрешенный для лечения алкогользависимого патологического влечения и удовольствия. Это антагонист опиоидных рецепторов, который, по-видимому, ослабляет эти эффекты у пациентов с алкогольной зависимостью через эндогенную опиоидную систему.^7-11 Эффективность и безопасность применения перорального налтрексона для лечения алкоголизма была установлена в клинических исследованиях,^12,13 но подавляющее большинство пациентов, наблюдаемых клиницистами, не способны соблюдать 6-месячный курс лечения.¹⁴ Для улучшения приверженности пациентов к лечению была разработана внутримышечная (в/м) инъекционная лекарственная форма налтрексона с длительным высвобождением активного компонента (Нал-XR; Алкермес Инк., Кембридж, США).^15,16 В этой форме используется разработанная этой компанией технология доставки веществ Medisorb: налтрексон помещен в микросферы из биорасщепляемого полимера,¹⁶ из которых он высвобождается в течение 30 дней.¹⁷ Рекомендуемая доза Нал-XR составляет 380 мг в/м 1 раз в месяц.¹⁸

Нал-XR разрешен для лечения алкоголизма у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя после начала лечения. Анализ результатов многоцентрового, двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования показал, что в выборке пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (популяция ITT, n=624), большинство (92,5%) из которых имели выраженную алкогольную зависимость, применение Нал-XR 380 мг сопровождалось уменьшением медианы количества дней тяжелого пьянства с исходных 19 в месяц до 3,1 в месяц (за весь срок исследования). Это снижение на 48% больше, чем при применении плацебо (р<0,002).¹⁹ В последующем рандомизированном исследовании с двойным слепым контролем, в котором 82 пациента в течение первых 4 дней не употребляли алкоголя, в течение 6 месяцев исследования алкоголь совершенно не употребляли 11% пациентов, получавших плацебо, и 32% пациентов, получавших Нал-XR 380 мг (все пациенты также получали консультации) (р=0,02). Эффект половинной дозы Нал-XR (190 мг) был в целом промежуточным между эффектами Нал-XR 380 мг и плацебо, т.е. препарат показал дозозависимый эффекта.²⁰ Для пациентов, страдающих алкогольной зависимость, одобрена доза Нал-XR 380 мг.

При изучении клинического применения любого препарата важно определить динамику терапевтического эффекта. Был проведен фармакокинетический анализ для изучения зависимости концентрации налтрексона в плазме крови от времени после введения Нал-XR.¹⁷ Препарат обнаруживается в плазме крови по крайней мере 30 дней после однократной инъекции, причем при многократных ежемесячных инъекциях накопление препарата минимально. В 1-й день после инъекции концентрация налтрексона в плазме крови примерно в 2 раза меньше его концентрации после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-й недели, а после этого равномерно снижается. Хотя установлена эффективность применения Нал-XR в течение 6 месяцев, на ранних сроках лечения, когда происходит большинство рецидивов, излечение от алкоголизма бывает очень нестабильным.^21,22 Поэтому в данной статье рассматривается вопрос о том, когда может быть впервые обнаружен эффект после первой инъекции Нал-XR. Пациенты могут испытывать острую потребность в алкоголе через 6 и более месяцев после начала лечения, а при назначении пероральных препаратов по ряду причин могут иметь проблемы с соблюдением лечения (напр., отрицание наличия заболевания, недостаток терпения, чтобы дождаться эффекта лечения).^5,22

Целью данного анализа результатов рандомизированного исследования было определение времени наступления клинического эффекта Нал-XR.

Методы
Это был дополнительный анализ результатов рандомизированного исследования с двойным слепым плацебо-контролем, проведенного в 24 клиниках США.¹⁹ Полное описание схемы и результатов этого исследования было опубликовано ранее.¹⁹ В исследование включали амбулаторных пациентов - мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше с диагнозом алкогольная зависимость по критериям Руководства по диагностике и статистике психических заболеваний, 4-е изд. (DSM-IV). Для включения в исследование пациенты должны были иметь крайней мере 2 дня тяжелого пьянства в неделю в течение месяца до скрининга. Под “днями тяжелого пьянства” понимается употребление по крайней мере 5 стандартных доз алкоголя для мужчин и по крайней мере 4 стандартных доз алкоголя для женщин. Для включения в исследования от пациентов не требовалось проходить дезинтоксикацию, воздерживаться или быть согласными воздерживаться от приема алкоголя; 92,5% пациентов активно пили в момент включения в исследование.¹⁹ Протокол данного исследования был одобрен научными советами участвующих клиник, и каждый пациент дал письменное информированное согласие на участие в исследовании. Сбор данных в исследовании осуществлялся с февраля 2002 по сентябрь 2003 г.

Участники исследования получали по двойному слепому принципу в/м (в ягодичную мышцу) инъекции Нал-XR 380 или 190 мг или микросферы плацебо каждые 4 недели в течение 24 недель. Кроме того, все пациенты получали 12 сеансов стандартной, низкоинтенсивной психосоциальной терапии по биопсихосоциальной модели и моделям отчета, отношений, потребностей, прямого совета и оценки.^19,23 Для каждого пациента методом обратного воспоминания по шкале времени (TLFB) собирали данные о количестве ежедневно выпиваемых стандартных доз алкоголя. Использование данного метода в этом исследовании подробно описано ранее.¹⁹

Статистический анализ
В предыдущем рандомизированном исследовании с двойными слепым плацебо-контролем описаны эффекты применения Нал-XR в течение 24 недель.¹⁹ Данный анализ сконцентрирован на 30-дневном периоде после первой инъекции Нал-XR 380 и 190 мг. Регистрировали количество выпитого алкоголя за месяц, а в первый месяц - за день, чтобы определить время наступления эффекта Нал-XR и плацебо у пациентов с выраженной алкогольной зависимостью. В выборку ITT включали всех пригодных для участия в исследовании и рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата. В выборку РР включали всех пациентов из выборки ITT, которые не имели существенных нарушений протокола исследования, получили все 6 доз исследуемого препарата, и у которых получено достаточно данных методом TLFB. Количество стандартных доз алкоголя, выпитых за день, в разных группах больных сравнивали в ранговом тесте Уилкоксона, а долю пациентов разных групп, с признаками тяжелого пьянства в тот или иной день, сравнивали точным методом Фишера. Поскольку значения имели большой разброс, что могло повлиять на среднее значение, то средние величины представлены как медиана.

Результаты
Для участия в исследовании были подвергнуты скринингу 899 пациентов с алкогольной зависимостью, из которых 624 были признаны пригодными для исследования и были случайным образом распределены в группы, получавшие Нал-XR 380 мг (n=205), Нал-XR 190 мг (n=205) или плацебо (n=209) (популяция ITT). Демографические и исходные клинические характеристики пациентов разных групп были сходными (таблица 1). Средний возраст пациентов составлял 45 лет (диапазон 19-74 года), и основную часть составляли белые (>80%).

Таблица 1.

Демографические и исходные клинические характеристики пациентов разных групп (выборка ITT)

Из этих 624 пациентов 401 (64%) получил все 6 инъекций, в том числе 130 (63%) - Нал-XR 380 мг, 137 (65%) - Нал-XR 190 мг и 134 (64%) - плацебо. Среди 401 пациентов, получивших все 6 инъекций, 23 были исключены из выборки РР из-за отсутствия данных TLFB после введения последней дозы препаратов. Таким образом, выборка РР составила 378 пациентов.

Ранние исходы по месяцам
В течение месяца до рандомизации пациенты имели эпизоды тяжелого пьянства в течение (медиана) 19 дней, и количество выпитого составляло в среднем не менее 6 стандартных доз алкоголя. За месяц после первой инъекции Нал-XR 380 мг, 190 мг и плацебо медиана количества дней тяжелого пьянства уменьшилась соотв. с 19,3 до 4,1, с 19,3 до 5,7 и с 20,3 до 6,5. Месяц 1 был первым месяцем, в котором наблюдалось достоверное уменьшение этого показателя после инъекции Нал-XR 380 мг по сравнению с плацебо (р<0,01, рисунок 1), и это уменьшение сохранялось в течение 24 месяцев исследования, что говорит о стабильном и дозозависимом эффекте (рисунок 1).

Рисунок 1. Медиана количества дней сильного употребления алкоголя в месяц в разных группах пациентов (выборка ITT)

В выборке РР медиана исходного количества дней тяжелого пьянства в группах, получавших Нал-XR 380 и 190 мг, была такой же, как в группе, получавшей плацебо, и такой же, как в выборке ITT. При анализе выборки РР месяц 1 тоже был первым месяцем, когда у пациентов, получавших Нал-XR 380, наблюдалось достоверное уменьшение количества дней сильного употребления алкоголя по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р<0,01).

Ранние исходы по дням
В первый месяц после инъекции Нал-XR пациенты употребляли меньше алкоголя (в стандартных дозах), чем за месяц до этого. Медиана количества выпиваемых стандартных доз в день в течение месяца до рандомизации в группах пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо, составила соотв. 5,6; 5,9 и 5,6. За месяц после введения Нал-XR 380 мг количество дней, в которые пациенты сильно пили, уменьшилось по сравнению с введением плацебо на 37% (медиана соотв. 4,1 и 6,5). Уже через 1 день после инъекции Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо медиана количества выпитых стандартных доз уменьшилась соотв. до 1,0; 1,8 и 2,0 (рисунок 2). День 2 был первым днем, когда после введения Нал XR 380 мг наблюдалось достоверное уменьшение количества выпиваемого алкоголя (в стандартных дозах) по сравнению с введением плацебо (р<0,05).

Рисунок 2.Медиана количества выпитых стандартных доз в день за месяц после первой внутримышечной инъекции Нал-XR или плацебо (в выборке ITT)

Применение Нал-XR (380 или 190 мг) также оказывало быстрое действие на долю пациентов с признаками тяжелого пьянства. В течение 30 дней до введения первой дозы исследуемых препаратов медиана доли дней, в которые пациенты сильно пили, в группах пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо, составила соотв. 64%, 66% и 65%. Как показано на рисунке 3, доля больных, сильно пивших в 1-й день после инъекции Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг и плацебо, равнялась соотв. 26%, 31% и 35%. День 3 был первым днем, когда после введения Нал XR 380 мг наблюдалось достоверное уменьшение доли больных, с признаками тяжелого пьянства в данный день по сравнению с введением плацебо (соотв. 20% и 35%; р<0,05; рисунок 3).

Рисунок 3. Доля больных, сильно пивших в дни после первой внутримышечной инъекции Нал-XR или плацебо (в выборке ITT)

Обсуждение
30 лет назад аргументы для разработки первых лекарственных препаратов с длительным высвобождением активного компонента, предназначенных для решения проблемы соблюдения лечения пациентами, страдающими алкоголизмом, в основном концентрировались на необходимости поддержания длительного эффекта.²⁴ Однако столь же важно достичь быстро достичь эффекта лечения.

Согласно данному анализу результатов рандомизированного исследования с двойным слепым плацебо-контролем, эффект Нал-XR при алкоголизме достигается быстро. В сочетании с психосоциальной терапией, применение Нал-XR значительно уменьшало потребление алкоголя в выборке пациентов ITT в течение 6 месяцев,¹⁹ причем эффект наблюдался уже в первый месяц лечения и даже в первые 2 дня после первой инъекции. В первый месяц лечения Нал-XR 380 мг по сравнению с плацебо заметно уменьшал количество дней сильного употребления алкоголя, и это уменьшение сохранялось в течение 24 недель исследования как при анализе выборки ITT, так и при анализе выборки РР. Кроме того, показано, что уже на 2-й день после введения Нал XR 380 мг пациенты выпивали достоверно меньше алкоголя (в стандартных дозах) по сравнению с введением плацебо (р<0,05). На 3-й день среди участников, получавших Нал XR 380 мг, по сравнению с плацебо также отмечено достоверное уменьшение доли пациентов с признаками тяжелого пьянства (р<0,05). Подавляющее большинство пациентов, имевших выраженный ранний эффект, обычно оставались в стабильном состоянии в течение всего срока лечения; кроме того, у небольшой, но значимой доли пациентов эффект достигался после 1-го месяца. Лишь у небольшой части пациентов, имевших ранний эффект, этот эффект впоследствии уменьшился. Этот ранний клинический эффект соответствовал показателям высвобождения препарата из лекарственной формы, в соответствии с которыми налтрексон появлялся в плазме крови через 1 день после инъекции. ¹⁷

У пациентов, получавших Нал-XR 190 мг, указанные показатели уменьшались сходным образом, хотя отличие от плацебо было недостоверно. Промежуточные значения свидетельствуют о дозовой зависимости эффекта как в ранние сроки после инъекции, так и за весь 6-месячный период лечения. Эта дозовая зависимость эффекта подчеркивает надежность полученных данных и позволяет предположить, что в условиях рутинной клинической практики врачи и пациенты могут ожидать появления эффекта Нал-XR 380 мг через несколько дней после начала лечения.

Наблюдаемое в данном исследовании раннее проявление эффекта Нал-XR имеет важное значение для лечения алкоголизма. Анализ заявок от аптек на лекарства, покрываемые медицинской страховкой (n=1138), показывает, что большинство застрахованных пациентов, получивших по рецепту пероральный налтрексон для лечения алкоголизма, не заказывают его снова на следующий месяц.¹⁴ Следовательно, при появлении благоприятного эффекта вскоре после начала лечения пациенты могут испытывать усиленное ощущение эффективности своих действий,²⁵ что может способствовать продолжению получения ими медикаментозной терапии и консультаций. Пациенты также могут концентрироваться на цели лечения, уже начиная с первого месяца лечения.

Ранее были опубликованы несколько ограничений этого исследования.¹⁹ Помимо них, следует отметить, что на эффект лечения могла повлиять мотивация пациентов к изменению своей жизни. То есть участники исследований могли иметь более высокую мотивацию к изменению поведения, чем пациенты, получающие лечение в обычных амбулаторных условиях. Действительно, мотивация к изменению поведения может сильно влиять на успех лечения алкоголиков.²⁶ Эта мотивация отражается в эффекте одних только консультаций. Например, у пациентов, получавших плацебо и консультации, отмечено значительно уменьшение употребления алкоголя как по показателю количества дней тяжелого пьянства, так и по показателю количества выпитых стандартных доз. Эти данные согласуются с положительным влиянием психосоциальных консультаций и программы профилактики рецидивов, которое наблюдалось в других исследованиях с участием пациентов с алкогольной зависимостью. ^27-29 Можно ожидать, что существенный эффект психосоциальных консультаций, достигнутый в данном исследовании, будет маскировать дополнительный эффект медикаментозной терапии. Поэтому выявленный здесь положительный результат применения Нал-XR, особенно на ранних сроках лечения, позволяет предположить клинически значимый эффект препарата. Кроме того, данное исследование не было специально спланировано для оценки времени наступления эффекта Нал-XR и имеет недостаточную статистическую мощность для оценки этого показателя. Тем не менее, ранний эффект лечения наблюдался у больных, которые в большинстве своем до начала исследования не воздерживались от употребления алкоголя. Учитывая раннее достижение достоверного благоприятного эффекта, эти результаты представляются значимыми, и можно ожидать, что в рутинных клинических условиях будут получены сходные эффекты.

Заключение
В заключение, мы провели целенаправленный ретроспективный анализ, который показал быстрое достижение терапевтического эффекта Нал-XR 380 мг в первые 2 дня после инъекции, т.е. в срок, который считается наиболее значимым для вовлечения пациента в процесс лечения. Возможные клинические последствия быстрого, раннего наступления эффекта этой лекарственной формы препарата для больных алкоголизмом включают облегчение раннего вовлечения пациента в процесс лечения, мотивацию для продолжения лечения и концентрацию пациента на цели лечения, установленной на стадии консультации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Substance Abuse and Меntal Health Services Administration. Results from the 2005 National Survey on Drug Use and Health: National Findings. Rockville, Md: Substance Abuse and Mental Health Services Administration. US Department of Health and Human Services; 2006. DHHS Publication No. SMA 06-4194
2. Williams SH. Medications for treating alcohol dependence. Am Fam Physician 2005;72:1775-1780
3. Cutler RB. Fishbain DA Are alcoholism treatments effective? the Project MATCH data. BMC Public Health 2005;5:75
4. Kranzler HR_ Evidence-based treatments for alcohol dependence: new results and new questions. JAMA 2006;295:2075-2076
5. Weiss RD. Adherence to pharmacotherapy ш patients with alcohol and opioid dependence. Addiction 2004;99:1382—1392
6. Pettinati HM. Improving medication adherence in alcohol dependence. J Clin Psychiatry 200б;67(suppl 14)
7. Maik TL, Kranzler HR, Song X et al. Physicians’ opinions about medications to treat alcoholism. Addiction 2003;98:617-626
8. Weiss F, Porrino LJ. Behavioral neurobiology of alcohol addiction: recent advances and challenges. J Neurosci 2002:22:3332-3337
9. Hyman SE Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci 2006;29:565-598
10. Dackis C, O'Brien C. Neurobiology of addiction: treatment and public policy ramifications. Nat Neurosci 2005;8:1431—1436
11. O'Brien CP. Pettinati HM, Oslin DW. Naltrexone: clinical data. In: Spanagel R Mann JE eds. Drugs for Relapse Prevention of Alcoholism BaseL Switzerland: Birkhauser Verlag; 2005:59-72
12. Volpicelli JR, Alterman AL Hayashida M, el al. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992:49:876—880
13. O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled Study. Arch Gen Psychiatry 1992;49:881-887
14. Stephenson JJ. Mbntejano L Wang S, et al. Predictors of oral naltrexone adherence in an insured population in the USA. Poster presented at the annual meeting of the American Academy of Addiction Psychiatry; Dec 7-10, 2006; St. Pete Beach, Fla
15. Bartus RT. Emerich DF, Hotz J, et al. Vivitrex. an injectable. extended-release formulation of naltrexone, provides pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence of efficacy for 1 month in rats. Neuropsychopharmacol 2003;28:3973-1982
16. Dean EL, The preclinical development of Medisorb Naltrexone, a once a month long-acting injection, for the treatment of alcohol dependence. Front Biosci 2005;10:643-655
17. Dunbar JL, Turncliff RZ, Dong Q, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of long-асting injectable naltrexone. Alcohol Clin Exp Res 2006;30:480-490
18. Vivitrol [package insert]. Cambridge, Mass: Alkermes. Inc; 2006
19. Garbutt JC, Kranzler HR, O'Malley SS, et al Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:1617-1625
20. O'Malley SS, Zweben A Silverman B, et al. Abstinence and self-help participation outcomes with injectable extended-release naltrexone (XR-NTX) for alcohol dependence. Abstract presented at the 37th American Society of Addiction Medicine (ASAM) Аnnual Medical Scientific Conference; May 4-7, 2006; San Diego. Calif
21. McKay JR. Franklin TR, Patapis N. et al. Conceptual, methodological, and analytical issues in the study of relapse. Clin Psychol Rev 2006:26:109—127
22. Zywiak WH, Stout EL, Trefry WB. et aL Alcohol relapse repetition, gender, and predictive validity J Subst Abuse Treat 2006;30:349-353
23. Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT. et al Combining Medication and Psychosocial Treatments for Addictions: the BRENDA Approach. New York,NY; Guilford Press; 2001
24. Willette RE. Narcotic antagonists: the search for long-acting preparations: introduction Natl Inst Drug Abuse Res Monogr Ser 1975:1-5
25. Miller WR, Sanchez VC. Motivating young adults for treatment and lifestyle change. In: Howard G, ed Issues in Alcohol Use and Misuse by Young Adults. Notre Dame, Ind: University of Notre Dame Press; 1994:55-82
26. DiClemente CC, Schlundt D, Gemmell L. Readiness and stages of change in addiction treatment. Am J Addict 2004;13: 103-119
27. Anton RF, O’Malley SS. Ciraulo DA et al, for the COMBINE. Study Research Group. Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomized controlled trial. JAMA 2006:295:2003-2017
28. Anton RF. Moak DH, Waid LR, et al. Naltrexone and cognitive behavioral therapy far the treatment of outpatient alcoholics: results of a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1999:156:1758-1764
29. Bouza C, Angeles M Munoz A, et al. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction 2004:99:811-828

Комментарии