Расширение возможностей лечения алкогольной зависимости рандомизированное контролируемое исследование применения Налмефена по мере необходимости

Низкая эффективность лечения алкогольной зависимости и профилактики рецидивов требует поиска новых терапевтических подходов, направленных на снижение потребления алкоголя. В этом плане модулятор опиатной системы Налмефен представляет новую фармакологическую парадигму лечения алкогольной зависимости с точки зрения как цели терапии, так и режима приёма препарата. В данном исследовании принимали участие 604 пациента с диагнозом алкогольная зависимость (298 чел. в группе, принимавших плацебо; 306 — в группе принимавших Налмефен).
После 6 мес. лечения наблюдался достоверный эффект Налмефена по сравнению с плацебо как в отношении сокращения количества дней злоупотребления (heavy drinking days), так и в отношении общего среднего объёма потребления чистого алкоголя в день (total alcohol consumption). Так. при лечении налмефеном число дней злоупотребления в месяц уменьшилось на 58%, а общий средний объём потребления чистого алкоголя в день — на 61% в сравнении с плацебо, при приёме которого число дней злоупотребления уменьшилось на 45%, а общий средний объём потребления чистого алкоголя в день снижался на 47%. Кроме того, биохимические показатели уровней ССТ и ALAT были достоверно ниже при использовании Налмефена, что характеризует процессы улучшения состояния ферментативной системы печени. Побочные эффекты Налмефена были умеренными и носили преходящий характер.
Клинически значимых различий между двумя группами по изменению жизненно важных показателей (например, вес, электрокардиограмма или другие) зарегистрировано не было.

Введение

Алкогольная зависимость, от которой страдают миллионы жителей планеты, до сих пор остается плохо диагностируемым, трудно поддающимся лечению заболеванием и представляет проблему как для самого больного, так и для системы общественного здравоохранения.

Преобладает мнение, что именно воздержание от алкоголя служит первичной целью лечения. Однако для многих пациентов (до 50 %, по данным Heather et al. 2010) лечение, ориентированное на воздержание, не является желательным или приемлемым. Многие клиницисты поддерживают идею сокращения потребления алкоголя как важный стратегический подход к лечению, нацеленный не только на снижение вредных последствий употребления алкоголя, но также на привлечение и удержание на терапии пациентов, которые в настоящее время не склонны лечиться. Стратегия, направленная на сокращение потребления, не исключает в дальнейшем полного воздержания и может быть этапом терапии. Сокращение потребления алкоголя ведёт к снижению риска заболеваний, травм и снижению смертности среди пациентов с алкогольной зависимостью [1]. Предоставление пациентам возможности выбора между полным воздержанием и сокращением потребления в качестве цели лечения может помочь облегчить им принятие решения к инициации терапии, что, в конечном счете, приведет к лучшим результатам [2, 3]. Пациенты могли бы также пересмотреть отношение к воздержанию, будучи вовлечёнными в процесс лечения [4].

Налмефен, модулятор опиатной системы, является антагонистом по отношению к (μ- и δ- и частичным агонистом κ-опиатных рецепторов [5]. Предполагаемый механизм действия налмефена, в первую очередь, связан с уменьшением подкрепляющих эффектов алкоголя и, как результат, снижением его потребления [6, 7]. В данной работе представлены результаты недавно завершённой 3-й фазы исследования на пациентах с алкогольной зависимостью, в котором оценивалась эффективность и безопасность использования Налмефена.

Пациенты и методы исследования

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо- контролируемое, многоцентровое исследование проводилось параллельно на базе 39 клиник Австрии, Финляндии, Германии и Швеции. В исследовании приняли участие 604 пациента, мужчины и женщины старше 18 лет с первичным диагнозом алкогольная зависимость, согласно DSM-IV-TR (8), системе тестирования Mini-International Neuropsychiatric Interview [9] и тесту на содержание алкоголя в крови менее 0,02 % во время первого скринингового обследования. Средний возраст появления проблем с алкоголем у пациентов — 38 лет. Из 604 пациентов 298 принимали плацебо и 306 принимали Налмефен.

Причины, по которым пациент не включался в исследование:
1) менее 6 дней злоупотребления алкоголем (heavy drinking days): для мужчин не менее 60 г чистого ал коголя в день, для женщин — 40 г чистого алкоголя в день за период между первым визитом и рандоми зацией;
2) среднее потребление алкоголя ниже среднего уровня риска вреда для здоровья (более 40 г чистого алкоголя в день для мужчин и 20 г чистого алкоголя для женщин [10] или более 14 последовательных дней абстиненции за 4 недели до скрининга);
3) клинический показатель состояния при отмене алкоголя — не менее 10 (Clinical Alcohol Withdrawal Assessment for Alcohol) [11], свидетельствующий о необходимости медикаментозного сопровождения де-токсикации;
4) уровни активности аспартат-аминогрансферазы (ASAT), и/или аланин-аминотрансферазы (ALAT), превышающие более чем в 3 раза верхнюю границу нормы;
5) другие виды зависимости от ПАВ, кроме алкогольной и никотиновой (DSM-IV Axis I);
6) психические заболевания, связанные с антисоциальным поведением (DSM-IV, Mini-International Neuropsychiatry Interview);
7) приём агонистов опиатных рецепторов, в том числе частичных агонистов, в течение последней недели до скринингового обследования.

Дизайн исследовании

Исследование проводилось в несколько этапов:

1-й этап — скрининг (1—2 недели). Во время каждого визита пациенты сообщали о количестве потреблённого алкоголя за период между предыдущим и текущим посещением. Объём потребления алкоголя оценивался по количеству стандартных доз (дринков) в день. Для определения этого показателя была предложена информационная карта, содержащая способ конвертирования стандартных доз чистого алкоголя (дринков) в граммы алкоголя с учётом факторов, специфических для каждой страны. Один дринк равен, по стандартам ВОЗ, а также в Австрии, — 10 г, в Финляндии — 12 г, Германии и в Швеции — 14 г.

2-й этап (24 недели)— основной, во время которого пациенты принимали Налмефен или плацебо. Согласно инструкции, пациенты должны были принимать по одной таблетке (18 мг) в день, за 1—2 ч до предполагаемого принятия алкоголя (режим дозирования по необходимости). В день можно было принимать не более одной 1 таблетки.

3-й этап(4 недели) — период выхода из лечения (run-out), цель которого — оценить состояние пациента после отмены препарата. Во время 3-го этапа пациенты, ранее получавшие Налмефен, были в случайном порядке распределены на две равные группы. Одна группа продолжала получать Налмефен, в другой Налмефен был заменён на плацебо. Безопасность лечения контролировалась в течение 4 недель после завершения лечения или выбывания из исследования.

В качестве первичных конечных параметров были выбраны изменения на 6-м месяце исследования по сравнению с фоновым уровнем количества дней злоупотребления и общего среднего объёма потребления чистого алкоголя в день (грамм/день).

В качестве вторичных конечных параметров были изменения уровня риска потребления алкоголя (от высокого на начальном этапе до среднего или ниже, или от высокого/среднего до низкого и ниже) на 6-м месяце исследования. Клинический статус оценивали по шкалам Общего Клинического Впечатления (Clinical Global Impressbn, CGI) — для оценки тяжести заболевания, и Общего Клинического Улучшения (Global Improvement scales, SCGI-I). Симптомы алкогольной зависимости оценивали по шкалам Alcohol Dependence и Drinker Inventory of Consequences. Функциональное состояние печени оценивали по концентрации в крови ферментов GGT и ALAT.

Все пациенты принимали участие в занятиях для повышения мотивации и приверженности к лечению, целью которых было изменение поведения и удержание в программе. Цель лечения не конкретизировалась (положительным результатом считались как полный отказ, так и снижение потребления алкоголя).

Результаты исследования

В течение месяца до скрининга пациенты имели в среднем 20 дней злоупотребления в месяц и выпивали в среднем 85 г чистого алкоголя в день, это были больные средней степени тяжести с выраженными вредными последствиями. Большинство пациентов ранее не лечилось от алкогольной зависимости (70 %) или симптомов абстинентного синдрома (81 %).

На 6-й месяц исследования в группе, получавшей Налмефен, среднее число дней злоупотребления алкоголем снизилось с 19 до 8 дней в месяц (на 58 %), а общее среднее потребление чистого алкоголя снизилось с 84 до 33 г/день (на 61 %), (рис. 1,2). В группе плацебо среднее число дней злоупотребления алкоголем снизилось с 20 до 11 дней в месяц (на 45 %), а общее среднее потребление чистого алкоголя — с 85 до 45 г/день (на 47 %) (рис. 1, 2).

Рис. 1. Динамика количества дней злоупотребления (Heavy Drinkig Days)
в группах больных алкогольной зависимостью, получавших налмифен и плацебо в течение 24 мес. терапии

Рис. 2. Динамика среднего объёма потребления чистого алотоля в день (total alcohol consumption)
в группе получавших налмифен и плацебо в течение 24 мес. терапии.

Первичный анализ эффективности показал статистически достоверный эффект Налмефена по сравнению с плацебо по показателю — «число дней злоупотребления» (р=0,0021) к по общему объёму истребления чистою алкоголя (р=0.0003). Общее клиническое улучшение по шкале SCGI-I было более значимым в группе пациентов, понимавших Налмeфен. Сенситивный анализ выявил большее число патентов, реагирующих на лечение в группe, получавшей Налмефен.

По показателям GGT и ALAT, было выявлено улучшение в обеих группах пациентов, однако в группе пациентов, получавших Налмефен, снижение показателей на 24-й неделе было более выражено, чем в группе плацебо.

Безопасность и переносимость

В течение основного периода исследования у 198 пациентов (67 %) в группе плацебо и у 246 пациентов (81 %) в группе Налмефен были отмечены побочные эффекты. Чаще встречались головокружение, тошнота, утомляемость, нарушения сна, рвота, гипергидроз. В группе пациентов, получавших Налмефен, эти побочные эффекты наблюдались чаще, чем в группе плацебо. Большинство из них по степени выраженности были лёгкие или умеренные, наблюдались преимущественно после первого приёма Налмефена и носили преходящий характер. Побочные эффекты лечения стали основной причиной, по которой 91 пациент выбыл из исследования: 22 пациента (7,4 %) из группы плацебо и 69 пациентов (22,8 %) из группы, получавшей Налмефен. Число пациентов с серьезными побочными эффектами (в том числе конвульсии и суициды) было примерно одинаковым в двух группах (20 пациентов — в группе плацебо и 18 в группе Налмефена). Клинически значимых различий между двумя группами по изменению жизненно важных показателей, например таких, как масса тела, параметры электрокардиограммы, общие индексы по шкале настроения или другие, обнаружено не было.

Обсуждение

Приём Налмефена по мере необходимости составляет потенциально новую фармакологическую парадигму лечения как с точки зрения лечебной цели — снижения потребления алкоголя, так и с точки зрения режима применения — по мере необходимости. Применение препарата дает возможность активно искать и вовлекать в процесс лечения тех пациентов с алкогольной зависимостью, для которых полное воздержание является нежелательным, неприемлемым или недостижимым. Метод, ориентированный на сокращение потребления, может быть этапом терапии, конечная цель которой — полное воздержание.

Данное исследование выявило клиническую эффективность Налмефена, принимаемого по мере необходимости, для снижения потребления алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью. Важным отличием лечения Налмефеном является то, что пациентам не требуется полное воздержание от употребления алкоголя. Представленная работа на сегодняшний день является самым значительным рандомизированным, контролируемым исследованием применения Налмефена по мере необходимости для пациентов с алкогольной зависимостью. У пациентов, принимавших Налмефен, уже в течение первого месяца было достигнуто достоверное 40 %-ное снижение объёма потребления чистого алкоголя в день и числа дней злоупотребления алкоголем.

Через 6 мес. наблюдалось сокращение потребления алкоголя примерно на 60 %. Исследование также показало, что метод имеет ряд ограничений. Так, число пациентов, вышедших из исследования, было выше в группе, принимавших Налмефен, по сравнению с группой плацебо. Необходимо исследовать вопрос о состоянии пациентов после окончания приёма препарата, хотя опубликованные данные свидетельствуют о том, что многие пациенты могут поддерживать сниженное потребление алкоголя после окончания лечения [12].

Заключение

Терапия с использованием Налмефена направлена на решение насущной медицинской проблемы — лечения алкогольной зависимости, заболевания с тяжёлыми социально- экономическими последствиями, как для самого человека, так и для общества.

Предлагаемый метод составляет новую фармакологическую парадигму лечения как с точки зрения цели — снижения потребления алкоголя, так и с точки зрения режима применения препарата — по мере необходимости. Такой подход даёт возможность активно искать и вовлекать в процесс лечения тех пациентов с алкогольной зависимостью, для которых полное воздержание является нежелательным, неприемлемым или недостижимым.

Список литературы

1. Rehm J., Zatonksi W., Tay lor B., An der son P. Ep i de mi ol - ogy and al co hol pol icy in Eu rope // Ad dic tion. — 2011. — 106 (suppl. 1). — P. 11—19.
2. Heather N., Ad am son S.J., Raistrick D., Slegg G.P. UKATT Re search Team. Ini tial pref er ence for drink ing goal in the treat ment of al co hol prob lems: I. Base line dif fer ences be tween ab stinence and non-abstinence groups // Al co hol Al co hol. — 2010. — 45. — P. 128—1353. Ad am son S.J., Heather N., Morton V.,
Raistrick D. UKATT Research Team. Ini tial pref er ence for drink - ing goal in the treat ment of al co hol prob lems: II. Treat ment out comes // Al co hol Al co hol. — 2010. — 45. — P. 136—142.
4. Hodgins D.C., Leigh G., Milne R., Gerrish R. Drinking goal se lec tion in be hav ioral self-management treat ment of chronic al co hol - ics // Ad dict. Behav. — 1997. — 22. — P. 247—255.
5. Bart G., Schluger J.H., Borg L., Ho A., Bidlack J.M., Kreek M.J. Nalmefene in duced el e va tion in se rum prolactin in nor - mal hu man vol un teers: Par tial kappa opioid ag o nist ac tiv ity? // Neuropsychopharmacology. — 2005. — 30. — P. 2254—2262.
6. Koob G.F. The o ret i cal frame works and mech a nis tic as pects of al co hol ad dic tion: Al co hol ad dic tion as a re ward def i cit dis or der // Curr. Top Behav. Neurosci. — 2013. — 13. — P. 3—30.
7. Nealey K.A., Smith A.W., Da vis S.M., Smith D.G., Walker B.M. Kappa-opioid re cep tors are im pli cated in the in creased po tency of intra-accumbens nalmefene in eth a nol-dependent rats // Neuropharmacology. — 2011. — 61. — P. 35—42.
8. Amer i can Psy chi at ric As so ci a tion (APA). Di ag nos tic and Sta tis ti cal Man ual of Men tal Dis or ders. 4th ed., Text Re vi sion (DSM-IV-TR). Amer i can Psy chi at ric As so ci a tion. — Wash ing -ton, DC, 2000.
9. Lecrubier Y., Sheehan D.V., Weiller E., Amorim P., Bonora I., Harnett Sheehan K. et al. The Mini In ter national Neu ro - psy chi at ric In ter view (MINI). A short di ag nos tic struc tured in ter - view: Re li abil ity and valid ity ac cord ing to the CIDI // Eur. Psy chi - atry. — 1997. — 12. — P. 224—231.
10. World Health Or ga ni za tion (WHO). In ter na tional Guide for Mon i toring Al co hol Con sump tion and Re lated Harm. WHO/MSD/MSB/00.4 (2000) Avail able at: http://whqlibdoc.who.int/hq/2000/ who_msd_msb_00.4.pdf.
11. Sullivan J.T., Sykora K., Schneiderman J., Naranjo C.A., Sellers E.M. Assess ment of al co hol with drawal: The revised clini cal in sti tute with drawal as sess ment for alco hol scale (CIWA-Ar) // Br. J. Ad dict. — 1989. — 84. — P. 1353—1357.
12. Pro ject MATCH Re search Group. Matching al co hol ism treat ments to cli ent het er o ge ne ity: Pro ject MATCH three-year drink ing out comes // Al co hol Clin. Exp. Res. — 1998. — 22. — P. 1300—1311.

Комментарии