Таксол в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

Комментарии
Опубликовано в сборнике "Таксол в клинической практике" под ред. Н.И. Переводчиковой

Маренич А.Ф.

Рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований [1] и является лидирующей причиной смерти от злокачественных опухолей в большинстве индустриально развитых стран [2,3].

Из первично выявленных, более чем 80% всех случаев НМРЛ являются местно-распространенными или диссеминированными, или состояние больных не позволяет выполнить хирургическую операцию.

Стадия заболевания в момент установления диагноза имеет основополагающее значение для прогноза, поскольку 5-летняя выживаемость значительно ниже у больных с распространенным опухолевым процессом [5].

>Таблица 1

Пятилетняя выживаемость больных с НМРЛ в зависимости от стадии.

Стадия

TNM

5-ти летняя выживаемость

IA

T1N0M0

61%

IB

T2N0M0

38%

ПА

T1N1M0

34%

IIB

T2N1M0 или T3N0M0

24%

IIIА

T1-3N2M0 или T3N1M0

13%

IIIB

Т4 любая N M0 или любая Т N3M0

5%

IV

Любая Т любая N M1¦

1%


Общая 5-летняя выживаемость больных с первично диагностированным НМРЛ составляет только 10-15% [4].

В 70-80-е годы были достигнуты значительные успехи в лечении мелкоклеточного рака легкого, однако возможности терапии немелкоклеточного рака существенно не менялись.

Неудовлетворительные результаты лечения больных НМРЛ связаны, во-первых, с поздней выявляемостью опухолевого процесса и, как следствие, с высоким процентом больных с

диссеминированным процессом, не подлежащих оперативному лечению.

Вторая причина связана с низкой чувствительностью НМРЛ к имевшимся ранее химиопрепаратам и лучевой терапии, неизученными возможностями предоперационной и послеоперационной химиотерапии.

Проведенные в 60-70-е годы исследования на основании ретроспективного сравнительного анализа не выявили преимуществ химиотерапии по сравнению с адекватной симптоматической терапией у больных 111-IV ст. НМРЛ.

Реальные возможности лекарственного лечения НМРЛ открылись с появлением в онкологической практике производных платины, эффективность которых при НМРЛ 111-IV ст. составляла около 20%. Наибольшее распространение получили режимы комбинированной химиотерапии, включающие производные платины в сочетании с этопозидом или винкаалкалоидами. Длительное время наряду с другими схемами лечения стандартной являлась комбинация цисплатина и этопозида, эффективность которой достигает 30%, а медиана выживаемости колеблется от 25 до 33 недель.

Недавний метаанализ показывает, что использование химиотерапии, в основном платино-содержащих режимов, улучшает выживаемость по сравнению с лучшей симптоматической терапией [1,6].

Последние 5-7 лет было получено несколько новых противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и хорошей противоопухолевой активностью при раке легкого. Например, такие как винорельбин, гемцитабин, иринотекан и новый класс препаратов - таксаны, которые показали многообещающие результаты при раке легкого [4,7].

Поскольку эти препараты могут увеличивать продолжительность жизни больных НМРЛ, комбинированная химиотерапия может стать стандартным лечением для определенной категории больных с этим заболеванием [8].

Первым таксаном, который был включен в клинические исследования, был Таксол (паклитаксел).

В рандомизированных исследованиях по III фазе комбинация Таксол + цисплатин показала лучшую эффективность по сравнению с режимами, не содержащими Таксол, увеличив однолетнюю выживаемость до 41% [9]. Эти результаты выживаемости лучше, чем полученные при применении стандартных платиносодержащих комбинаций.

Непосредственная эффективность и выживаемость являются важными параметрами в оценке результатов лечения, однако есть и другие факторы, такие как симптоматический эффект, качество жизни, которые также должны учитываться. Химиотерапия может улучшать состояние больных, купируя симптомы, связанные с заболеванием, у большинства больных, включая тех, у кого не отмечено объективного уменьшения опухоли в размерах [7,10,11].

ТАКСОЛ В МОНОХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НМРЛ III-IV СТАДИИ

Многообещающая противоопухолевая активность Таксола наблюдалась в предклинических, а также в исследованиях по I фазе клинических испытаний у больных с НМРЛ.

II фаза была начата в Национальном Институте Рака США (NCI): рекомендованные дозы — 200-250 мг/м2, 24-часовая инфузия с интервалом в 3 недели. С тех пор были изучены различные дозы и режимы Таксола при лечении НМРЛ. Таблица 2 суммирует результаты лечения, дозы и режимы II фазы Таксола при НМРЛ.

Как видно из таблицы, интервалы между введениями варьируют от 1 недели до 4, а дозы от 135 до 250 мг/м2. Продолжительность инфузии также колеблется от 1 часа до 24 часов.

В проведенных исследованиях было показано, что существует прямая зависимость между дозой Таксола и эффективностью лечения - более низкие дозы обладают более низкой эффективностью. Общая эффективность Таксола в монотерапии при НМРЛ в проведенных исследованиях колеблется от 10 % до 58% [13,14,20]. В четырех исследованиях по II фазе было показано, что Таксол повышает 1-летнюю выживаемость примерно до 40%, что в 2 раза больше по сравнению с традиционными цисплатинсодержащими комбинированными режимами [6,13,15,18,17].

Таксол при монохимиотерапии, назначаемый в виде 3-часовой инфузии в дозе 200 мг/м2 обычно хорошо переносится с допустимым уровнем гематологической токсичности [13,18]. Наиболее часто встречаемые виды токсичности 3-4 степени указаны в таблице 2.

Результаты I-II фазы изучения Таксола в монотерапии при НМРЛ

Исследование

Таксол Режим лечения

кол-во болльных

Кол-во больных, получавших ранее химиотерапию (%)

О. Э

(%)

1 год выжив. (%)

Токсичность 3.4 ст. (% больных)

1 часовая инфузия

135мг/м2, интервал 21 день

17

59

12

Н.д

Лейкопения (4%) Тромбоцитоп, (6%) Миалгия (24%) Нейропатия (6%)

Hainsworth 1995(19)

200 мг/м2, интервал 21 день

42

48

3i

33

Лейкопения (11,5%) Тромбоцитопения (5%) Миалгия (5%) Нейропатия (3%)

3 часовая инфузия

Akerley 1997(21)

175 мг/м-', 1 раз в нсд. х б недель интервал 2 нсд,

25

0

56

53

Аллергия (4%) Гастроинтест. токсичн. (12%) Нейтропения (40%) Кожная сыпь (4%)

Millward 19% (128)

175 мг/м2, интервал 21 день

51

0

10

40

-

Furuse 1995(18)

210 мг/м2, интервал 21 день

60

0

32

-

Нейтропения (73%)

Gatzemeier 1995 (17)

225 мг/м2 , интервал 21 день

60

0

24

35

Алопеция (82%) Лихорадка (2%) Тошнота/рвота (2%) Миалгия/артралгия (14%) Полинейропатия (2%) Нейтро пения (2%) Тромбоцитопения (2%)

Manegold 1994(33)

225 мг/м', интервал 21 день

20

0

25

-

-

Ranson 1997 (13)

200 мг/м2, интервал 21 день

21

0

19

43

Rosell 1995(23)

210 мг/м2, интервал 21 день

47

0

36

-

Гранулоцитопения (8%)

Schuttc 1995(24)

200 мг/м2, интервал 28 дней

25

0

28

-

Запоры (4%) Нейтропения (4%) Миалгия (12%)


Sekiiic 1996(25)

210 мг/м2, интервал 21 день

60

0

38

48

Лейкопения (2S%) Нейтропения (32%) Легочная токсичность (2%) Анемия (5%) Миалгия/артралгия (7%)

Tester 1995 (14)

200 мг/м2, интервал 21 день

12

0

42

-

Лейкопения (17%) Миалгия(17%)

24 часовая инфузия

Chang 1993(15)

250 мг/м2, интервал 21 день

24

0

21

42

Нейтропения (83%) Инфекция (8%)

Murphy 1993(!б)

200 мг/м2, интервал 21 день

25

0

24

38

Voravud 1995(27)

200 мг/м2, интервал 21 день

19

16

26

-

Алопеция(91%) Анемия (4%) Анорексия (4%) Диарея (9%) Миалгия (22%) Нейтропения (48%)

Yoneda 1996(28)

150 мг/м2, интервал 21 день

15

0

20

-

Лейкопения (73%) Нейтропения (93%)


Хотя нейтропения и являлась обычным осложнением, она, как правило, кратковременная и не является частой причиной отказа от дальнейшего лечения (22, 24). Выраженная тромбоцитопения наблюдалась редко [13,16,17,19,23,25]. Наиболее часто отмечаемыми видами негематологической токсичности были: алопеция [14,17,18,22,27], периферические нейропатии [17,18,19,21,22] и миалгия/артралгия [14,17,19,21,22,24,27], однако редко эти осложнения были выраженными.

Оптимальная продолжительность инфузии Таксола была предметом изучения многих исследований. Было показано, что короткие инфузии Таксола (<=3 часа) оказывали эффект и давали 1-летнюю выживаемость так же как и длительные инфузии [13,15,16,17,19,25,26]. А также, короткие инфузии Таксола реже вызывают угнетение кроветворения по сравнению с 24-часовой инфузией [29,30]. Кроме того, короткие инфузии удобнее использовать в комбинированной химиотерапии, они более адаптированы к стандартам клинических исследований и клинической практике, в том числе и амбулаторной химиотерапии.

Поскольку Таксол — это фазово-специфический цитотоксический агент, который блокирует делящиеся клетки в фазе G;/M клеточного цикла [31], то более частое назначение препарата может увеличить эффективность, т.к. увеличивается экспозиция препарата на делящиеся опухолевые клетки [12].

Еженедельное назначение Таксола было оценено у больных III-IV ст. НМРЛ (20). Было проведено лечение 30 больных Таксолом в дозе 175 мг/м2, в/в инф. в течение 3 часов еженедельно (6 недель) с последующим 2-недельным перерывом. На первом цикле интенсивность дозы была 145 мг/м2 (83% от расчетной). В циклах от 2-го по 5-й интенсивность дозы составила 75%, 58%, 50%, 50% соответственно от расчетной. Снижение дозы на первом цикле было связано с нейтропенией, в то время как при последующих циклах дозу ограничивали из-за сенсорной нейропатии II-III степени.

Общий эффект в этой группе больных составил 56% (полных эффектов не отмечено) и однолетняя выживаемость была 53%.

Токсичность III-IV степени наблюдалась реже, чем ожидалось

нейтропения у 40% больных, гастроинтестинальная токсичность - 12%, сыпь - 4%, аллергические реакции - 4% больных. Нейропатия II-III степени была отмечена у 36% больных, однако при редукции дозы побочные явления обычно были обратимыми. Еженедельное назначение Таксола в дозе 145 мг/м2 позволило почти в 2 раза увеличить интенсивность дозы по сравнению с режимом 225 мг/м2 1 раз в 3 недели, при этом он был хорошо переносим и реже отмечалось угнетение кроветворения.

ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ + ТАКСОЛ

Экспериментально доказанный синергизм между двумя препаратами, отсутствие перекрестной токсичности (за исключением периферической нейропатии) и тот факт, что оба препарата проявляли высокую активность при солидных опухолях, сделали комбинацию Таксол + цисплатин очень привлекательной [10].

Комбинация Таксол + цисплатин широко изучалась у больных с НМРЛ [33-41]. В ходе I-II фазы у больных с распространенным НМРЛ общий эффект достигал 43% [34-41] (таблица 3), медиана выживаемости колебалась от 7,5 до 14 месяцев [28].

Таблица 3

Таксол + цисплатин при НМРЛ IIIB-IV ст. (1-11 фаза)

Исследование

Режим Таксола

Режим цисплатина

Кол-во больных

Ранее получавшие химиотерапию больные (%)

Общий

эффект (%)

Bell. 1995 (34)

135-225 мг/м2, (3 ч) в 1й день интервал 21 день

100 мг/м2, в 1й день интервал 21 день

29

0

38%

Gelmon 1996(35)

110-140 мг/м2, в 1 и день
интервал 14 дней

60 мг/м2, в 1 и день интервал 14 дней

16

0

56%

Georgiadis 1995(36)

110-140 мг/м2, (96 ч) в 1й день

60-80 мг/м2, в 1й день

25

0

56%

Klastersky 1995 (37)

135 мг/м2, (3 ч.) 1й день
175 мг/м2, (3 ч.) 1й день
200 мг/м2 , (3 ч.) 1й день 200 мг/м2, (3 ч.) 1й день

100 мг/м2, в 1й день
100 мг/м2, в 1й день
100 мг/м2, в 1й день
120 мг/м2, в 1й день

3
3
7
4

0

67%
0
86%
0

Pirker 1995(38)

175 мг/м2, (3 ч) в 1й день интервал 21 день

50 мг/м2, в 1й день интервал 21 день

20

0

35%

Rowinsky 1991 (33)

170-200 мг/м2, (24 ч) в 1й день, интервал 21 день

50-75 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день

49

30%

25%

Rowinsky 1993(39)

135-300 мг/м2, в 1й день<24ч), интервал 21 день

75-100 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день

32

31%

31%

Sorensen 1997 (40)

110 мг/м, (3 ч) в 1й день, интервал 14 дней

60 мг/м2, в 1й день, интервал 14 дней

42

0

43%

Von Pawel 1996(41)

175 мг/м2, (3 ч) 1й день, интервал 21 день

75 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день

75

0

42%


В двух исследованиях [38,41] была оценена 1-летняя выживаемость, которая составила 33 и 35%.

В 1995-96 гг. было проведено международное мультицентровое рандомизированное исследование с участием российских исследователей, в которое было включено 414 пациентов с III B-IV ст. НМРЛ. Сформировались две группы больных. Контрольная группа получала лечение высокими дозами цисплатина (100 мг/м2), вторая группа получала комбинированную химиотерапию Таксолом (175 мг/м2 3-час. инфузия) и цисплатином (80 мг/м2) с интервалом 21 день.

Была показана более высокая общая эффективность комбинации Таксол + цисплатин по сравнению с одним цисплатином (ОЭ 27% и 18% соответственно). При этом достоверно увеличивалось время до прогрессирования при использовании комбинации Таксол + цисплатик (4,1 мес.) по сравнению с монотерапией цисплатином (2,7 мес.). Однако отдаленные результаты в обеих группах существенно не отличались (медиана выживаемости - 8,6 мес. в контрольной группе и 8,1 мес. в группе Таксол + цисплатин).

Таким образом, в большом клиническом исследовании по II фазе изучения комбинации Таксол + цисплатин была показанг достоверно большая непосредственная эффективность изучаемого режима, позволившая увеличить время до прогрессирования и улучшить качество жизни больных, но при этом не удалось существенно увеличить продолжительность их жизни.

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН СО СТАНДАРТНЫМИ РЕЖИМАМИ ЭТОПОЗИД + ЦИСПЛАТИН И ТЕНИПОЗИД + ЦИСПЛАТИН В ИССЛЕДОВАНИЯХ ECOG И EORTC (9)

Два рандомизированных исследования по III фазе было проведено для оценки эффективности комбинации Таксол -цисплатин у ранее не леченных больных НМРЛ IIIB-IV стадии.

Когда началось первое исследование (ECOG), Таксол еще не применялся в виде короткой 3-часовой инфузии, о возможностях которой стало известно позже.

Таблица 4


Группы

Режим лечения

1)TP1O

Таксол 250 мг/м2, инф 24 ч. 1 и день Цисплатин 75 мг/м2, 2й день G-CSF 5 мг/кг в день п/к с 3-го дня

2)ТР1

Таксол 135 мг/м2, инф 24 ч. 1й день Цисплатин 75 мг/м2, во 2й день

3)ЕР1

Этопозид 100 мг/м2, 1, 2, Зй дни Цисплатин 75 мг/м2, в 1й день


Лечение проводилось каждый 21 день. Эффективность лечения и отдаленные результаты представлены в таблице 5.


Таблица 5

Эффективность и отдаленные результаты в исследовании ECOG 5592

TP1G

(n=169)

ТР1 (n=174)

ЕР1 (n=177)

Общий эффект (%)

51(30)

46 (26)

24 (14)

Полный эффект (%)

3(2)

4(2)

1(1)

Частичный эффект (%)

48 (23)

42 (24)

23(13)

Стабилизация (%)

72 (43)

84 (48)

94 (53)

Медиана времени до прогрессирования (мес.)

4.9 (4.0-5,8)

4,3(3,3-5,1)

2,7 (2,2-3.2)

Медиана выживаемости (мес.)

10,0(8,9-11,7)

9,3 (8,0-10,4)

7.4 (6,3-8,6)


Разница в эффективности между группами, содержащими Таксол, по сравнению с группой этопозид + цисплатин была достоверно статистически значимой.

Выживаемость в группах, содержащих Таксол, не отличалась друг от друга, однако при сравнении с группой этопозид + цисплатин оказалась достоверно лучше. Однолетняя выживаемость в группах 1, 2 и 3 была 40%, 36%, 32% соответственно.

Прервали лечение из-за побочных эффектов 46%, 38% и 24% больных в 1, 2, 3-й группах соответственно [9]. Основными причинами прекращения лечения были нейротоксичность, гастроинтестинальная токсичность, угнетение кроветворения или инфекция и нефротоксичность. Частота и спектр токсичности, полученной в этом исследовании, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Частота (% от больных) гематологической и негематологической токсичности в исследовании ECOG 5592

Вид токсичности

1

Т PIG

N-197

2 ТР1 N=195

3 ЕР1 N-196

Нейтропения < 500 кл/мм3

65

74

55

Тромбоцитопения < 50.000 кл/мм3

12

6

16

Анемия < 8 г/дл

19

22

28

Инфекция

31

38

35

Реакция гиперчувствительности III-IV ст.

4

1

1

Артралгия/миалгия III-IV ст.

11

3

1

Тошнота/рвота III-IV ст.

29

27

22

Мукозиты

4

1

2

Нейромоторная токсичность III-IV ст.

12

6

7

Нейросенсорная токсичность III-IV ст.

28

13

8

Сердечно-сосудистые нарушения III-IV ст.

12

13

8


Качество жизни, оцененное в этом исследовании, было лучше в группе Т+Р1 как по переносимости лечения, так и по улучшению симптомов болезни.

На основании этого исследования ECOG предложила заменить комбинацию этопозид + цисплатин на Таксол + цисплатин в качестве нового стандартного лечения НМРЛ.

Ill ФАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН ПО СРАВНЕНИЮ С КОМБИНАЦИЕЙ ТЕНИПОЗИД + ЦИСПЛАТИН (EORTC) ПРИ НМРЛ 111-IV СТ. (9)

В рандомизированном исследовании по III фазе сравнивался Таксол в дозе 175 мг/м2 (3-часовая инфузия) в 1-й день + цисплатин 80 мг/м2 , в 1-й день с комбинацией тенипозид 100 мг/м2, в/в, в 1, 3, 5-й дни + цисплатин 80 мг/м2, в 1 -и день. Оба режима повторялись с интервалом в 21 день, максимальное количество курсов - 6.

Общий эффект и выживаемость представлены в таблице 7. Комбинация Таксол + цисплатин оказалась достоверно более эффективной, хотя отдаленные результаты были одинаковыми в обеих группах.

Таблица 7

Эффективность и отдаленные результаты клинического изучения комбинации Таксол + цисплатин (III фаза EORTC) при НМРЛ

Группа

Кол-во больных

(%)

Медиана выживаемости (мес.)

1 -летняя выживаемость (%)

Таксол + Р1

166

36

9,5

41

Тенипозид + P1

166

25

9,9

41


Выраженная гематологическая токсичность оказалась достоверно выше в группе с тенипозидом. Токсичность изучаемых режимов представлена в таблице 8.

Таблица 8

Частота (% от больных) гематологической и негематологической токсичности в исследовании EORTC комбинаций Таксол + цисплатин и тенипозид + цисплатин у больных с НМРЛ IIIB-IV ст. (III фаза)

Вид токсичности

Т+Р1 N=160

Тенипозид + PI №165

Нейтропения < 500 кл/мм3

28

69

Тромбоцитопения < 50.000 кл/мм''

3

37

Анемия < 8 г/дл

9

23

Инфекция

19

24

Фебрильная нейтропения

5

36

Реакция гиперчувствительности III-IV ст.

1

1

Тошнота/рвота III-IV ст.

14

19

Артралгия/миалгия III-IV ст.

4

1

Мукозиты III-IV ст.

1

1

Периферическая нейротоксичность IIUV ст.

9

1

Сердечно-сосудистые осложнения

6

4


Результаты этих исследований показали, что Таксол + цисплатин является эффективным и хорошо переносимым лечением для больных III-IV ст. НМРЛ.

КОМБИНАЦИЯ ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН.

Комбинация Таксол + карбоплатин была оценена в многочисленных исследованиях по 1-11 фазе у больных с распространенным НМРЛ (таблица 9).

Таксол использовался в дозе от 90 до 300 мг/м2 [63,64] и вводился в течение 1, 3 или 24-часовой инфузии [44,45,49]. Карбоплатин назначался эмпирически в дозе от 175 до 400 мг/м3 [45,57] или рассчитывался по формуле Калверта по AUC от 2 до 11 [44,64,65,66]. Общий эффект был похож на эффект наблюдавшийся при комбинации Таксол + цисплатин [44,45], хотя в эти исследования было включено больше больных с IV стадией НМРЛ.

Таблица 9

Комбинация Таксол + карбоплатин у больных с распространенным НМРЛ:

результаты I-II фазы исследования

Исследование

Доза Таксола (время инф)

Доза карбоплатина

Интервал между введениями

Кол-во больных

0.3.

Стаб.б-ни.

Belani 1996(44)

135 мг/м2 (24 ч)
175мг/м2(24ч)
200 мг/и2 (24 ч)

AUC5-11
AUC 7-9
AUC7

21 день
21 день
21 день

13
11
6

5 (38%)
6 (55%)
4 (67%)

Н.д

BmnandKellyl995(45)

135 мг/м2 (Зч)
175 мг/м2 (3 ч)
200 мг/м2 (3 ч)

250-350 мг/м2
350-400 мг/м2
400 мг/м2

21 день

12
9
7


1 (8%)
3 (33%)
3 (43%)

4 (33%)
5 (56%)
4 (57%)

DeVore 1997(46)

175-200 мг/м2 (1 ч)

AUC 6

28 дней

63

(25%)

Н.д

Evans 1995 (47)

175мг/м2(l ч)

AUC 6

28 дней

11

4 (36%)

5 (45%)

Giaccone 1995 (48)

100-225 мг/м2 (Зч)
225-250 мг/м2 (3 ч)
225 мг/м2 (3 ч)

300 мг/м2
350 мг/м2
400 мг/м2

28 дней

50

6(12%)

28 (50%)

Greco 1997 (49)

225 мг/м2 (1ч)

AUC 6

21 день

94

33 (40%)

32 (34%)

Hainsworth 1996 (50)

225 мг/м2 (3 ч)

AUC 6

21 день

100

36 (36%)

33 (33%)

Johnson l996(51)

135 мг/м2 (24 ч)
175 мг/м2 (24 ч)

AUC 6 AUC 6

28 дней 28 дней

28 23

5 (18%)
9 (39%)

15 (20%)


Kosmidis 1996(52)

175 мг/м2 (З ч)

AUC7

21 день

21

7 (33%)

10(48%)

Linger 1995 (53)

135-215 МГ/М2 (24 ч)

AUC 7,5

21 день

53

33 (62%)

15(28%)

Linger 1997(54)

135-215 мг/м2(1ч)
175-280 мг/м2 (1 ч)

AUC 7,5
AUC 7,5

21 день
21 день

34
22

9 (26%)
12(55%)

15 (44%)
7 (32%)

Morere 1996 (55)

100-250 мг/м2 (Зч)

325-350 мг/м2

21 день

34

8 (24%)

10(29%)

Natale 1996 (56)

150-250 мг/м2 (Зч)

AUC 6

21 день

42

26 (62%)

Paccangella 1996(57)

175 мг/м2 (1-3 ч)

175-320 мг/м2

28 дней

19

6 (32%)

5 (26%)

Роа1996(58)

200 мг/м2 (1-3 ч)

AUC 6

21 день

14

7 (50%)

3 (21%)

Rowinsky 1995 (59)

175-225 мг/м2 (З ч)

AUC 7-9

21 день

19

7 (37%)

5 (26%)

Rowinsky 1997 (60)

225 мг/м2 (3 ч)

AUC 6

21 день

7

4 (57%)

1 (14%)

Scagliotti 1996(61)

130-185 мг/м2 (3 ч)

230-350 мг/м2

28 дней

20

4 (20%)

10(50%)

Schutte 1996 (62)

200 мг/м2 (3 ч)

AUC 5

28 дней

25

13 (52%)

3 (12%)

Steppert 1996(63)

200 мг/м2

300 мг/м2

28 дней

18

6 (33%)

9 (50%)

Ukenal997(64)

90-150 мг/м2 (24 ч)

AUC 2

21 день

12

6 (50%)

3 (25%)

Srimunnimit 2000 (128)

200 мг/м2 (1 ч)

AUC 6

21 день

23

12 (52%)

Н.Д.


Комбинация Таксол + карбоплатин увеличивала выживаемость у больных с распространенным НМРЛ (таблица 10). Одно исследование по II фазе обосновало зависимость между выживаемостью и общим состоянием больных перед началом лечения. Больные с P.S. ECOG 0 и 1 имели медиану выживаемости 50,4 и 49,1 недель соответственно, однако у больных с P.S. ECOG 2 и 3 медиана выживаемости составила 6,1 и 8,8 недель соответственно [51].

Таблица 10.

Отдаленные результаты лечения комбинацией Таксол + карбоплатин у больных НМРЛ III-IV ст.

Исследование

Режим лечения

Кол-во больных

Медиана выживаемости

1 -летняя выживаемость

(%)

Greco 1997 (49)

Таксол 225 мг/м2 (1 ч.) Карбоплатин AUC 6 Интервал 21 день

100

8 мес.

42

Johnsonl996(51)

Таксол 135-175 мг/м2 (24 ч.) Карбоплатин AUC 6 Интервал 28 дней

51

38 нед.

32

Langer1995 (53)

Таксол 135-215 мг/м2 (24 ч.) Карбоплатин AUC 7,5 Интервал 21 день

53

53 нед.

54

banger 1997(54)

Таксол 175-280 мг/м2 (1ч.) Карбоплатин AUC 7,5 Интервал 21 день

22

47 нед.

45


Выживаемость больных, получавших Таксол в 1 часовой инфузии в комбинации с карбоплатином, не отличалась от выживаемости в группе, получавшей Таксол в виде 24 часовой инфузии.

При проведении I и II фазы исследования с использованием коротких инфузий Таксола (одного или в комбинации с карбоплатином) было сделано важное наблюдение о прямой зависимости эффективности лечения от дозы Таксола у больных с НМРЛ [45,48,51,56,67].

СРАВНЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ КОМБИНАЦИЙ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН И ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН У БОЛЬНЫХ С НМРЛ IIIB-IV СТ.

Комбинация Таксол + карбоплатин оказалась относительно лучше переносимой по сравнению с режимом Таксол + цисплатин. Угнетение кроветворения было наиболее частым видом токсичности при обеих схемах лечения, однако немного выше в комбинации Таксол + цисплатин [33,50,60]. Частота случаев тромбоцитопении была удивительно низкой [51,56,61,68].

Негематологическая токсичность комбинации Таксол + карбоплатин весьма умеренная; 111 ст. нейропатии, самый частый вид негематологической токсичности, была кумулятивной и встречалась чаще у больных, получавших высокие дозы Таксола [51,53]. В одном из исследований, комбинация Таксол + карбоплатин вызывала нейропатию III ст. в 15% случаев (Таксол 225 мг/м2) [49]. В отличие от этого при лечении комбинацией Таксол + цисплатин III ст. нейропатии отмечается в пределах 50% случаев [34]. Кроме того, комбинация Таксол + цисплатин является нефротоксичной [33,38] и ототоксичной [33].

В мультицентровом рандомизированном исследовании ECOG по III фазе [32] сравнивались 3 платино-содержащих режима, включающих препараты третьего поколения, со стандартным режимом Таксол + цисплатин.

1) Таксол 135 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед.

2) Таксол 225 мг/м2 + карбоплатин AUC6 каждые 3 нед.

3) Таксол 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед.

4) гемцитабин 1,0 г/м2 в 1, 8, 15-й дни + цисплатин 100 мг/м2 каждые 4 нед.

Общая непосредственная эффективность и отдаленные результаты всех четырех режимов оказались практически одинаковыми. При этом соотношение их противоопухолевой активности и токсичности оказалось наиболее благоприятным для комбинации Таксола и карбоплатина.

Таким образом, комбинация Таксол + карбоплатин относительно более хорошо переносится, обладает адекватной эффективностью, улучшает качество жизни у больных с НМРЛ IIIB-IV ст., не имеет токсичности, свойственной цисплатину (нефро-, ототоксич-ность, тошнота, рвота) и поэтому предпочтительнее для амбулаторного использования и у ослабленных и пожилых больных.

ТРОМБОЦИТАРНЫЙ СПАРИНГ-ЭФФЕКТ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН

Основной дозолимитирующей токсичностью карбоплатина является тромбоцитопения, которая коррелирует с системной экспозицией карбоплатина [69,70]. Так как фармакокинетика карбоплатина известна, то и определенная экспозиция карбоплатина вызывает предсказуемую токсичность [68]. Основной дозолимитирующей токсичностью комбинации Таксол + карбоплатин является нейтропения, при этом тромбоцитопения встречалась гораздо реже, чем при монотерапии карбоплатином [44,48,53]. Тромбоцитарный спаринг-эффект был подтвержден в трех исследованиях у больных с НМРЛ и раком яичников.

Таблица 11

Тромбоцитарный спаринг-эффект Таксола при карбоплатин-индуцированной тромбоцитопении

Исследование

AUC карбоплатина (мг/мл х мин) приводящий к 50% снижению кол-ва тромбоцитов

Тип опухоли

Карбоплатин

Таксол + карбоплатин

Hui2ingl997(71)

Рак яичников

4,0

5,7

Keams 1995 (72)

НMРЛ

3,9

6,5

Van Wannerdam (73)

НМРЛ и рак яичников

4,0

6,3


В этих исследованиях измерялась концентрация карбоплатина и степень тромбоцитопении у больных, получавших комбинацию Таксол + карбоплатин, и сравнивалась с этими же показателями в группе исторического контроля у больных, получавших карбоплатин в монорежиме [71,72,73]. Большая экспозиция карбоплатина требовалась для достижения той же степени тромбоцитопении в группе Таксол + карбоплатин, чем при монотерапии карбоплатином. Точный механизм этого эффекта еще не ясен.

ДРУГИЕ ТАКСОЛ СОДЕРЖАЩИЕ РЕЖИМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НМРЛ 111-IV СТАДИИ

Кроме производных платины, Таксол изучался со множеством цитостатиков при НМРЛ, включая этопозид, ифосфамид, винорельбин, гемцитабин [74-81], поскольку Таксол весьма привлекателен для использования в комбинированной химиотерапии благодаря уникальному механизму действия, высокой эффективности в монохимиотерапии и хорошей переносимости [15,16].

Комбинация Таксол + этопозид

Этопозид продемонстрировал невысокую эффективность в монорежиме при НМРЛ. Однако этопозид в комбинации с цисплатином оказался достаточно эффективным, и этот режим до настоящего времени являлся стандартным для лечения НМРЛ [82].

Комбинация Таксол + этопозид изучалась по I-II фазе клинических исследований как самостоятельная, так и в комбинации с цисплатином (таблица 12).

Эффективность комбинации Таксол + этопозид [74,75] и Таксол + этопозид + цисплатин [83,84] составляли 41 и 45% соответственно. Основным видом токсичности, наблюдаемой в этих исследованиях, была гематологическая. Нейтропения III-IV ст. наблюдалась у 67% больных, получавших ТЭ [92] и в 50% курсов у больных, получавших ТЭРI [83]. Негематологическая токсичность включала в себя алопецию, миалгию, нейропатию, тошноту, рвоту, диарею [74,83,84]. В одном исследовании по II фазе наблюдалась режимозависимая эффективность комбинации ТЭ у не леченных ранее больных НМРЛ III-IV ст. [75]. В группе А этого исследования Таксол и этопозид назначались одновременно, в то время как в группе В этопозид предшествовал введению Таксола. Режим и эффективность этих комбинаций представлены в таблице 12.

Гематологическая токсичность была более выражена в группе А. Выраженные негематологические эффекты отмечались довольно редко в обеих группах. Это исследование показало, что последовательное назначение этопозида и Таксола лучше в

плане эффективности и переносимости, чем их одновременное введение.

Таблица 12

Комбинация Таксол + этопозид у ранее нелеченных больных с НМРЛ IIIB-IV стадий

Исследование

Режим лечения

Интервал между циклами

Кол-во больных

О.Э

n (%)

Стабилизация

N(%)

Вауег 1996(74)

Таксол 100-200 мг/м2, (3 ч) в 1й день
Этопозид 100 мг в день р.о. 1-5йдни

21 день

37

9(25)

Н.д.

Rosel

1997 (75)

Группа А

Таксол 175-225 мг/м2 (3 ч) 1й день Этопозид 100 мг/м2, в/в, 1-Зй дни Группа В

Таксол 175-225 мг/м2, (3 ч) 4-й день Этопозид 100 мг/м2, в/в, 1-Зй дни

21 день


21 день

18


17

0(0)


7(41


15(83)

7(41)

Anderson 1996(78)

Таксол 35-40 мг/м2, (1 ч) 1-5й дни
Цисплатин 15 мг/м2, 1-5й дни
Этопозид 30-40 мг/м2, в/в, 1-5й дни

21 день

13

6(46 )

Н.д.

Murphy 1995 (84)

Таксол 135-250 мг/м2, (3 ч) в 1й день
Цисплатин 60 мг/м2, во 2й день
Этопозид 100 мг/м2, в/в, 2-4й дни G-CSF 5 мкг/кг, п/к, 6-14Й дни

Н.д.

24

11(45)

Н.д.


Комбинация Таксол + ифосфамид (ТИ)

Комбинация ТИ изучалась в двух исследованиях по 1 фазе (таблица 13). Общая эффективность колебалась от 21 до 27% [76,77]. В обоих исследованиях основным видом токсичности была миелосупрессия, которая в одном из исследований наблюдалась у 55% больных на всех дозовых уровнях [76]. Тромбоцитопения встречалась редко.

Таблица 13

Комбинация Таксол + ифосфамид у ранее не леченных больных с распространенным НМРЛ

Исследование

Режим лечения

Интервал между курсами

Кол-во больных

О.Э

Стабилиз.

Hoffraan 1996 (94)

Таксол 135-250 мг/м2, (24 ч) в 1й день
Ифосфамид 1600 мг/м2, в/в, 1-3 и дни
Месна 400 мг/м2, в/в, 1-Зй дни G-CSF 5 мкг/кг, п/к, 4-10й дни

21 день

26

7 (27%)

10(38%)

Shepherd 1996(95)

Таксол 100-225 мг/м2, (3 ч) в 1й день
Ифосфамид 3000^000 мг/м2, в/в, в 1й день
Месна 800 мг/м2, в/в, в 1й день с ифосфамидом, затем 1500 мг/м2 р.о. х 2 дозы

21 день

39

8 (21%)

Н.Д.


Zaniboni изучал комбинацию Таксол + ифосфамид + карбоплатин у 26 не леченных ранее больных с НМРЛ IIIB-IV ст. Режим указан в таблице 14. Общий эффект был достигнут у 64% больных и 27% больных имели стабилизацию процесса [78]. Гематологическая токсичность была незначительной и не являлась дозолимитирующей.

Основным видом негематологической токсичности была кумулятивная сенсорная нейропатия. Нейротоксичность III-IV степени отмечалась у 23% больных, чаще при использовании высоких доз Таксола (200 мг/м2) [78]. При дальнейшем изучении этого режима и увеличении количества больных, включенных в исследование, общий эффект составил 45,6% [127]. Таким образом, этот режим оказался эффективным и хорошо переносимым при лечении НМРЛ,

Другое исследование по I-II фазе проводилось для определения максимально переносимой дозы ифосфамида в этой комбинации у ранее не леченных больных с IIIB-IV ст. НМРЛ. Эффективность составила по меньшей мере 35% [85].

Проводилось исследование по I фазе комбинации Таксол + ифосфамид + карбоплатин + этопозид у больных с НМРЛ IIIB-IV ст. [79]. Режим и результаты представлены в таблице 15.

Таблица 14

Режим лечения Таксол + ифосфамид + карбоплатин при НМРЛ IIIB-IV стадий

Таксол 125-250 мг/м2, (1 ч) в 1й день Карбоплатин AUC=5, в/в, в 1й день Ифосфамид 3000 мг/м2 в/в в 1й день Месна 600 мг/м2 в/в вместе с ифосфамидом, затем 1600 мг/м2 р.о. х 2 дозы в 1 день Интервал между курсами 21 день

Таблица 15

Режим лечения Таксол + ифосфамид + карбоплатин + этопозид у ранее не леченных больных с НМРЛ III-IV стадии

Режим лечения

Кол-во больных

о.э.

Стабилизация

Таксол 75-225 мг/м2 (24 ч) в 1 и день
Карбоплатин 300 мг/м2 во 2й день
Этопозид 75 мг/м2, в/в, во 2-Зй дни
Ифосфамид 2000 мг/м2 в/в в 1-Зй дни
Месна 400 мг/м2 в/в с ифосфамидом, затем 400 мг/м2 каждые 3 часа х 3 дозы в 1 и день Режим повторяется каждые 28 дней, максимум 4 цикла.

33

9 (27%)

15 (45%)


Общая эффективность составила 27% (1 полная и 8 частичных регрессий). Медиана выживаемости 13,5 месяцев для IIIB и 13,6 месяцев у больных с IV стадией [79]. Миелосупрессия была частой, но кратковременной и обратимой. Нейтропения и тромбоцитопения IV степени регистрировалась у 83% и 34% соответственно. Негематологическая токсичность была незначительной.

Таблица 16

Эффективность и токсичность различных комбинаций, включающих Таксол при распространенном НМРЛ

Исследование

Режим лечения

Интервал между циклами

Коп-во ранее леченных больных (%)

Общее кол-во больных

О.Э.

Стабилиз.

IV степень гематол. токсичности (% б-х)

С hang 1996 (81)

Таксоп 175 мг/м2 во 2й день Винорельбин 25 мг/м2 1,2й дни

Н.д.

94%

11

3 (27%)

4 (36%)

Нейтропения 28%

Chen 1996 (86)

Таксол 150 мг/м2 (3 ч) в 1йдень

Доксорубицин 40 мг/м2 в 1й день G-CSF 150 мкг/д п/к 8-13 дни

21 день

38%

Р.Н. 18

Р.Л. 11


Р.Н. 8 (53%)

Р.Л, 0

Н.д

Н.д

Georgoulias 1998 (80)

Таксоп 175 мг/м2 (3 ч) на 8й день
Гемцитабин 900 мг/м2 в/в в 1 и день G-CSF 150мкг/м-/дп/к9-15дни

21 день

100%

50

13 (26%)

11 (22%)

Тромбоцитопения (2%)

Greenberg 1995 (87)

Таксол 135 мг/м (24 ч) в 1й день Доксорубнцин 50 мг/м2 1й дснь

Н.д.

0

12

4 (33%)

Н.д

Гр анулоцитопения (10% циклов)

Haas 1996(88)

Таксоп 100-150 мг/м2 (1 ч) в 1йдень
Митомицин С 10 мг/м2 . в/в, в 1й день
Метронидазол 500 мг/м2 , в/в. в 1й день

21 день

57%

Р.Н. 13

Р.Л. 17

Р.Н. (23%)
Р.Л(71%)

Н.д

Фебрильная нейтропения (7%)

Kosmidis 2000(116)

Таксол 200 мг/м2 (3 ч) в 1й день
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в 1 и, 8й дни

21 день

0

164

28,7%

Н.д

Нейтропения (10,5%)

Monnier 2000(144)

Таксол 200 мг/м2 в/в (3 ч) в 1й день
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в in, 8й дни

21 день

0

49

35%

43%

Нейтропения (5%) циклов
Тромбоцитопения (0,7%) циклов


Bhatia 2000(118)

Таксол 110 мг/м2 (1 ч) в 1й день
Гемцитабин 1000 мг/м2 , в/в, 1,8,15й дни

28 дней

0

40

37%

Н.д

Гранулоцитопения (43%) Тромбоцитопения (7%)
Анемия (5%)
Лекарственная смерть - 4 б-х

Edelman 2000(119)

Таксол 150 мг/м2 (Зч)в1йдень
Гемцитабин 3000 мг/м2 в/в в 1й день

14 дней

0

63

30%

20%

Нейтропения (7%) Тромбоцитопения (3%)
Анемия (3%)

DePas 2000(120)

Таксол 60-100 мг/м2 нед в 1,8,15ц дни
Гемцитабин 800-2000 мг/м-/нед 1,8,15й дни

14 дней

0

35

43%

Н.д

Нейтропения (2%) циклов

Wozniak 2000 (122)

Таксол 150 мг/м2 (3 ч) в 1й день
Гемцитабин 3000 мг/м2 в/в в 1й день

14 дней

26,6%

19

37%

31,5%

Не отмечено

Lorusso 2000 (123)

Таксол 40-80 мг/м2 в 1,8й дни Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1,Вй дни Винорельбин 25 мг/м2 в/в в 1 ,8й дни (рекомендуемая доза Таксола 70 мг/м )

14 дней

0

21

52,3%

Н.д

Н.д.

Paz-Ares 2000 (124)

Таксол 80 мг/м2 в 1,8й дни
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1,8й дни
Цисплатин 70 мг/м в 1й день

14 дней

0

31

71%

19%

Нейтропения (45%) Тромбоцитопения 25,8%
Анемия (51.6%)

Fried man 2000 (125)

Таксол 175 мг/м2 (24 ч) в 1й день Винорельбин 30 мг/м2 в/в в 1,8.15й дни
Карбоплатин AUC 6,5 в/в во 2й день G-CSF 5 мкг/кг, п/к с б-го дня до восстановления лейкоцитов

14 дней

0

22

68%

9%

Нейтропения II-III ст. - (62%) циклов
Тромбоцитопения II-III ст. -(3S%) циклов


ДРУГИЕ КОМБИНАЦИИ

Таксол также изучался в комбинации с другими препаратами у больных, ранее леченных и не леченных, в исследованиях по I-II фазе при НМРЛ IIIB-IV ст. Режимы и результаты этих исследований представлены в таблице 16.

Таксол в комбинации с винорельбином и гемцитабином оказался активен в качестве II линии химиотерапии при НМРЛ с общей эффективностью 27% и 29% соответственно [80,81]. В одном исследовании комбинация Таксол + винорельбин приводила к объективному улучшению у 27% больных, получавших ранее цисплатин, цисплатин + этопозид, цисплатин + винбластин, ифосфамид + карбоплатин + этопозид и эдатрексат + лейковорин [81].

В другом исследовании 29% больных, получавших ранее доцетаксел - или цисплатинсодержащие режимы, ответили на комбинацию Таксол + гемцитабин [80].

СОЧЕТАННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НМРЛ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКСОЛА

Последние 10-15 лет многочисленные рандомизированные исследования показали, что сочетанная химиолучевая терапия улучшает выживаемость больных с местнораспространенным НМРЛ по сравнению с одной лучевой терапией [90,91,92]. Кроме того, было проведено 2 больших метаанализа рандомизированных исследований, в которых сравнивались результаты сочетанной химиолучевой и только лучевой терапии у больных НМРЛ [6,89], в которых было показано общее улучшение выживаемости у больных, получавших химиотерапию.

Сочетанная химиолучевая терапия позволила улучшить 1,2,3-летнюю выживаемость [89]. В целом, добавление химиотерапии к лучевой терапии улучшало медиану выживаемости от 10,3 до

12 месяцев [89].

Таксол — весьма привлекательный препарат для включения в сочетанную терапию. Экспериментальные исследования показали, что Таксол может синхронизировать опухолевые клетки в G2/M фазе и повышает их радиочувствительность [93,94].

Таксол изучался во многих исследованиях в сочетанной терапии как монопрепарат, так и с платиновыми производными, которые являются менее активными радиосенсибилизаторами. В одном исследовании [121] было показано, что добавление Таксола в стандартный режим химиолучевой терапии с использованием производных платины улучшает непосредственные и отдаленные результаты, при этом несколько увеличивается токсичность.

Таксол в монорежиме в сочетанной терапии с параллельным облучением изучался в исследованиях I-II фазы у больных с III ст. НМРЛ (таблица 17).

В одно исследование [95], также включались больные с IV ст. НМРЛ. Дозы Таксола колебались от 25 до 103 мг/м7нед. и вводились еженедельно или дважды в неделю [96,97]. Доза лучевой терапии варьировала от 56 до 61 Гр и наиболее часто назначалась по 5 фракций в неделю [96,97]. Общая эффективность была впечатляющей, от 44% (при IV ст.) до 90%. Медиана выживаемости 6 и 18,4 месяцев в двух исследованиях [98,99]. Споу также сообщал данные по 1 и 2-летней выживаемости. Они составили 42% и 21% соответственно при еженедельном применении Таксола [98].

Гематологическая токсичность химиолучевой терапии с Таксолом обычно была незначительной [96,100]. Основным проявлением негематологической токсичности были эзофагиты [95,97,98], которые наблюдались у 37% больных в одном из исследований [98]. Таким образом, монохимиотерапия Таксолом была эффективна и хорошо переносима в комбинации с одновременно проводимой лучевой терапией у больных с НМРЛ.

Сочетанная химиолучевая терапия с комбинацией Таксол + карбоплатин

Карбоплатин активен при НМРЛ и обладает меньшей нейротоксичностью, нефротоксичностью и эметогенностью, чем цисплатин [102]. Также как Таксол, карбоплатин в экспериментальных исследованиях показал себя как мощный радиосенсибилизатор [93,94]. В исследовании по II фазе карбоплатин вводился по 75-100 мг/м2 в неделю на фоне лучевой терапии фракциями 1,8 и 2 грея х 5 дней в неделю в теч. 6-7 недель (суммарная доза облучения 60 грей). У больных

с III ст. НМРЛ [102]. Общая эффективность была 34% и однолетняя выживаемость 50%.

Благодаря высокой эффективности и умеренной токсичности комбинация Таксол + карбоплатин при диссеминированном НМРЛ стала изучаться в исследованиях I-II фазы в сочетании с лучевой терапией у больных с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ [54,103-106].

Использовались 3 способа введения комбинации Таксол + карбоплатин в сочетании с лучевой терапией:

- Таксол + карбоплатин - индукционное введение и затем одновременное проведение химиолучевой терапии также Таксолом и карбоплатином;

- одновременное химиолучевое лечение и потом продолжение химиотерапии Таксолом и карбоплатином;

одновременное проведение химиолучевой терапии Таксолом и карбоплатином.

Индукционная химиотерапия Таксол + карбоплатин и затем одновременная химиолучевая терапия представлена в таблице 18.

В ней отражены исследования I-IIфазы. Предварительные данные показали, что около 60% больных отвечают на этот режим лечения [54]. В одном исследовании сообщались данные по однолетней выживаемости 60% с медианой выживаемости 14 месяцев [54]. Основным проявлением токсичности 3-4 ст. была лейкопения, гранулоцитопения и лимфоцитопения [54].

Одновременная лучевая терапия и химиотерапия Таксол + карбоплатин и последующая химиотерапия

Choy изучал Таксол + карбоплатин с одновременной лучевой терапией и последующей химиотерапией в исследованиях по II фазе у больных с IIIA и IIIB ст. НМРЛ [104,105,107].

Режим был следующим:

Таксол 50 мг/м2 , в/в, (1 ч) 1 раз в неделю;

Карбоплатин AUC=2 в/в , 1 раз в неделю;

Лучевая терапия суммарно 66-69,6 грей в течение 6-7 недель.

В одном исследовании применялась гиперфракционная лучевая терапия по 1,2 Гр х 2 раза в день 5 дней в неделю, 36 фракций (43,2 Гр). Затем локально на первичную опухоль и пораженные лимфоузлы (26,4 Гр) [104].

Таблица 17 Эффективность сочетанного лечения Таксол + лучевая терапия при НМРЛ III ст.

Исследование

Таксол (режим)

Лучевая терапия

Кол-во больных

Полный эффект n(%)

Частичный эффект n(%)

Choy 1997(98)

60 мг/м2 / нед, (3 ч) х 6 недель

40 грей на первичную опухоль и регионарные зоны, затем 20 Гр локально на первичную опухоль

29

2 (7%)

23 (79%)

Havemann 1995 (96)

50-103 мг/м2 / нед, (Зч) 1-3 и 6-8 нед

2 грея в день, 5 раз в нед, 1-3, 6-7 нед, 3 раза в нед на 8 нед. Суммарно 56 Гр

15

4 (27%)

5 (33%)

Lau 1997(97)

25 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель

1,8 - 2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр

6

0

3 (50%)

30 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель

1,8 - 2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр

6

1 (17%)

3 (50%)

35 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель

1,8-2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр

7

1 (14%)

6 (86%)

Marangolol996(95)

40-80 мг/м2 / нед, (3 ч) х 5 недель

2 грея в день, 5 раз в нед до суммарной дозы 50 Гр

16

2 (13%)

5(31%)

Vogt 1997(99)

45-65 мг/м2 / нед, (3 ч) х 3-7 недели

1,8 грея в день, 5 раз в неделю до суммарной дозы 59,4 Гр

25

1 (4%)

16 (68%)

Wolf 1996(101)

50-103 мг/м2 / нед, (3 ч) 1-3 и 6-8 недели

2 грея в день, 5 раз в нед 1 -3 и 6-8 недели. Суммарно 56 Гр

24

4(17%)

11 (46%)


В обоих исследованиях после окончания лучевой терапии проводилось еще 2 курса химиотерапии Таксолом (200 мг/м2 (3 ч) и карбоплатином (AUC=6), которые назначались через 3 недели после окончания лучевой терапии с интервалом в 3 недели [104,105]. Результаты исследований представлены в таблице 17.

Общая эффективность составила 77% [105]. По предварительным данным, медиана выживаемости была 16,6 месяцев [105]. Однолетняя выживаемость - 57%. Основным видом токсичности были эзофагиты. Однако они были не продолжительными и поддавались лечению [104,107]. Режим гиперфракционного облучения оказался хорошо переносимым [127]. Таким образом, эти режимы показали многообещающую эффективность и переносимую токсичность и продолжают изучаться при НМРЛ.

Таблица 18

Исследования по I-II фазе индукционного режима Таксол + карбоплатин с последующим параллельным проведением химиолучевой терапии

Исследование

Индукционная химиотерапия

Химиотерапия + лучевая терапия

Кол-во больных

О.Э.

Langer1997 (54)

Таксол 175-225 мг/м2 (3ч) Карбоппатин AUC=7,5 в 1, 22й дни G-CSF 5 мкг/кг в день 2-15Й и 23-26Й дни

Таксол 67,5-175 мг/м2 (3 ч)
Карбоппатин АUC=3,75 В 43, 64 дни
Лучевая терапия по 2 грея в день х 5 дней в неделю х 6 недель
Суммарно 60 Гр

29

58%

Socinski 1997 (106)

Таксол 225 мг/м2 (3 ч)
Карбоплатин AUC=6 в 1, 22й дни

Таксол 45 мг/м2 / нед 6 недель
Карбоплатин AUC=2, 1 раз в нед х б недель, начиная с 43 дня
Лучевая терапия по 2 грея в день, 5 дней в неделю х 6 недель.
Суммарно 60-74 Гр

7

57%

Akerly 2000 (129)

Таксол 200 мг/м2 (1ч)
Карбоплатин AUC=6 в 1, 22-и дни

Таксол 50 мг/м2нед. 7 недель
Карбоплатин AUC=2, 1 раз в неделю х 7 недель Лучевая терапия по 2 Гр в день, 5 дней в неделю х 7 недель.
Суммарно 66 Гр

41

56%


Таблица 19

Результаты II фазы изучения комбинации Таксол + карбоплатин с одновременным проведением лучевой терапии у больных НМРЛ III ст. и проведением последующей химиотерапии

Исследование

Кол-во больных

Эффект

n (%)

1 летняя выживаемость

LUN-56(105)

30

П.Э. 3 (10%) Ч.Э. 20 (67%) Ста6.4(13%)

57%

LUN-63 (106)

22

П.Э. 1 (5%) Ч.Э. 16 (73%) Стаб.4(18%)

Н.д.


Одновременная лучевая и химиотерапия Таксолом и карбоплатином

Одновременное проведение химиотерапии Таксолом и карбоплатином и стандартное облучение грудной клетки проводилось у 38 больных с 111А и 111В ст. НМРЛ [103,109]. Еженедельная химиотерапия низкими дозами Таксола и карбоплатина проводилась на фоне стандартного облучения. Не отмечено токсичности 4 ст., токсичность 3 ст.: лейкопения (9 чел.), мукозиты (3 чел.), эзофагиты (3 чел.), усталость (2 чел.), тошнота/рвота (2 чел.) [103]. Выживаемость приведена в таблице 20.

Результаты этих исследований показали, что данный режим химиотерапии Таксол + карбоплатин может быть легко включен в сочетанные режимы с лучевой терапией при местнораспространенном НМРЛ [98,103]. Изучаются различные режимы лечения, включая последовательное и одновременное проведение химиолучевой терапии и одновременное с последующей химиотерапией. Во всех случаях режим Таксол + карбоплатин + лучевая терапия был хорошо переносим с управляемой умеренной токсичностью [98,103]. Предварительный анализ показал, что эффективность колеблется от 60 до 75% [98,103], однолетняя выживаемость превышает 60%.

Таблица 20

Выживаемость больных НМРЛ IIIА/IIIВ ст. при химиотерапии Таксол + карбоплатин в еженедельном режиме с одновременным проведением лучевой терапии [103]

Режим лечения

1 летняя выжив. (%)

2х летняя выжив. (%)

Зх летняя выжив. (%)

Таксол 45 мг/м2 / нед (3 ч) в теч 6-7 недель

Карбоплатин 100 мг/м2 / нед в теч 6-7 недель

63

54

54

Лучевая терапия 1,8 Гр, 5 раз в неделю в теч. 6-7

недель до суммарной дозы 60-65 Гр


Сочетанная химиолучевая терапия с другими комбинациями Таксола

Таксол + цисплатин

Niell оценивал эффективность комбинации Таксол + цисплатин в качестве неоадъювантного лечения, затем Таксол + цисплатин + лучевая терапия [110]. Неоадъювантный режим:

Таксол 150-200 мг/м2 (1 ч) + цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели. Всего 2 курса и, начиная с 7-й недели, Таксол 40 мг/м2 + цисплатин 30 мг/м2 вводился еженедельно в течение 6 недель на фоне лучевой терапии , суммарная доза 60 грей (по 2 Гр в день).

О.Э. составил 89% (9 больных оценено). Нейтропения 3 ст. была у 2 больных, тошнота/рвота у 2, эзофагиты у 3 больных [110].

В 2 исследованиях по I-II фазе изучалась комбинация Таксол + цисплатин на фоне лучевой терапии у больных с III ст. НМРЛ [111,112]. В одном исследовании [112] использовался общепринятый режим Таксол + цисплатин (каждые 3 недели), в другом исследовании применялся еженедельный режим Таксол + цисплатин [111]. Результаты представлены в таблице 21.

Еженедельный режим продемонстрировал О.Э. 65% в то время, как стандартный - 51% [111,112]. Медиана выживаемости 11-16 месяцев. При еженедельном режиме Таксол + цисплатин + лучевая терапия 1-летняя выживаемость

136

66% [111]. Основными проявлениями токсичности 3-4 ст. были нейтропения, лейкопения, эзофагит [111,112]. Однако, чаще и более выраженными они были при стандартном режиме Таксол + цисплатин [112].

Режим Таксол + цисплатин показал одинаковую эффективность с режимом Таксол + карбоплатин, но оказался несколько токсичнее [104,105,111,112]. Кроме того, карбоплатин не требует гипергидратации, что делает его более удобным.

Таблица 21

Комбинация Таксол + цисплатин с одновременным проведением лучевой терапии у больных с III ст. НМРЛ

Исследование

Режим лечения

Кол-во больных

Эффект n (%)

Frasci 1997(111)

Таксол 35-55 мг/м2 / нед (3 ч) х 6 недель
Цисплатин 30-35 мг/м2 / нед х 6 недель
Лучевая терапия 1,2 грея х 2 раза в день, 5 дней в неделю в течение 5 недель

23

15(65%)

Wagner 1997(112)

Таксол 135 мг/м2 в 1-й день
Цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день каждые 28 дней х4 цикла
Лучевая терапия начинается со 2 дня в течение 7 недель,
суммарная доза 64,8 грея (34 фракции)

16

ПЭ2(13%)
ЧЭ 6 (38%)


Таксол + этопозид

Этопозид изучался в комбинации с Таксолом, платиновыми производными у больных с нерезектабельным НМРЛ III ст. Были продемонстрированы весьма обнадеживающие результаты [113,114,115] (таблица 22). Цисплатин был включен в химиолучевую терапию в исследовании Bonomi [113,114]. Однако, цисплатин пришлось заменить на карбоплатин из-за токсичности - эзофагиты, тошнота, потеря веса. Результаты были впечатляющими. Кроме того, у некоторых больных стало возможно выполнение операции [113,114]. Токсичность 3-4

степени включала в себя гранулоцитопению, тромбоцитопению, анемию, эзофагиты и пульмониты [115]. Таким образом, режим Таксол + этопозид + карбоплатин в составе химиолучевой терапии показал себя высокоэффективным.

Таблица 22

Исследования по I-II фазе комбинации Таксол + этопозид + производное платины + лучевая терапия у больных с НМРЛ III ст.

Исследование

Режим лечения

Кол-во больных

Эффект (%)

Greco 1996(115)

Недели 0.3

IIIA 10

П.Э.41%

Таксол 135 мг/м2 (1 ч) в 1й день

IIIB 18

Ч.Э.41%

Цисплатин 60 мг/м2 во 2и день

Стаб. 14%

Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1 -3 дни

Недели 6,9

Таксол 135 мг/м2 (1 ч) в 1й день

Цисплатин 5 мг/м2 2-5, 8-12Й дни

Этопозид 25 мг/м2 в/в 1-5, 8-12Й дни

Недели 6-12

Лучевая терапия: 2 Гр/день до суммарной

дозы 60 грей

Bonomi 1996(114)

Таксол 80-120 мг/м2 (3 ч) в 1 и день

IIIA 6

П.Э.0

Карбоплатин AUC 4 в 1й день

IIIB 10

Ч.Э. 69%

Этопозид 40 мг/м2 в/в 2-5 дни

Стаб.19%

Лучевая терапия 2 грея в день, 1-5, 8-12Й дни

Циклы повторяются каждые 28 дней.


НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ НМРЛ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКСОЛА

Хирургическая операция остается основным методом лечения для больных с 1-11 стадией НМРЛ и для части больных с IIIA стадией (T3N1M0). К сожалению, одно хирургическое вмешательство не позволяет излечить большинство больных, и у 80% из них после радикальных операций возникают отдаленные метастазы.

Послеоперационная лучевая терапия снижает риск

возникновения местных рецидивов, но не предупреждает развитие отдаленных метастазов и не улучшает, а в ряде исследований ухудшает выживаемость.

Послеоперационная сочетанная химиолучевая терапия так же обманула ожидания на улучшение выживаемости, возможно, это связано с тяжелой переносимостью этого метода в послеоперационном периоде.

Ряд рандомизированных исследований продемонстрировал улучшение выживаемости при проведении предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии цисплатинсодержащими комбинациями у больных IIIA стадией НМРЛ по сравнению с одним хирургическим вмешательством.

В США BLOT провела II фазу изучения предоперационной химиотерапии Таксолом 225 мг/м2 + карбоплатином AUC=6 в 1- й и 22-й дни с последующей операцией у больных с IB-II и T3N1M0 стадиями НМРЛ. В это исследование было включено 94 больных. Общий эффект составил 59% и 1-летняя выживаемость - 85%. Частота радикальных операций - 86% [130]. На основании полученных результатов пришли к заключению, что эта комбинация хорошо переносится, имеет высокую эффективность и что следует продолжить рандомизированное исследование по сравнению одного оперативного лечения и неоадъювантной химиотерапии Таксол + карбоплатин + хирургическое лечение. Это исследование (SWOG 9900) продолжается в США.

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО НМРЛ

Целесообразность использования Таксолсодержащих комбинаций в качестве стандартного лечения в 1-й линии химиотерапии при НМРЛ III-IV ст. продолжает тщательно изучаться. Основываясь на имеющихся современных данных и представлениях, могут быть даны следующие рекомендации по применению Таксола в лечении НМРЛ III-IV ст., которые представлены в таблицах 23 и 24.

Таблица 23

Подходы к лечению местнораспространенного НМРЛ IIIА ст. в зависимости от общего состояния больного.

ECOGPSO-1

PS2

PS3-4

I линия лечения

Индукционная химиотерапия

На усмотрение врача

Химиотерапия не рекомендуется, оптимальная симптоматическа я терапия

Таксол 175-225 мг/м2 Карбоплатин AUC 6
Химиолучевая терапия

Таксол 45 мг/м2 / /нед, 6 нед
Карбоплатин AUC=2, еженедельно х 6 недель
Лучевая терапия 2 Гр/день 5 дней в нед х 6 недель до суммарной дозы 60 грей

II линия лечения

На усмотрение врача

На усмотрение врача


Таблица 24

Подходы к лечению распространенного НМРЛ IIIB-IV ст. в зависимости от общего состояния больного

ECOGPSO-1

PS2

PS3-4

I линия лечения

Таксол 175-225 мг/м2 (3 ч), в 1й день Карбоплатин AUC=6 в 1й день х 6 циклов

Таксол 135-175 мг/м2, 1йдень(3 ч) Карбоплатин AUC=4 в 1й день х 4-6 циклов

Химиотерапия не рекомендуется, оптимальная симптоматическа я терапия

II линия лечения

1)Винорельбин + цисплатин
2)Гемцитабин + цисплатин
3)Таксол в еженедельном режиме

1)Таксол в стандартном режиме
2)Винорельбин в стандартном режиме


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таксол высоко активен при лечении НМРЛ, улучшает выживаемость у больных с распространенным процессом в монорежиме, в комбинации с другими цитостатиками, а также как часть сочетанной химиолучевой терапии. У ранее не леченных больных с распространенным НМРЛ общая эффективность Таксола в монорежиме - 20-42% [13,14]. Однолетняя выживаемость от 33% [19] до 48% [25]. Короткие инфузии Таксола >=3 ч. оказа

лись такими же эффективными [13,15,16,17,19,25,26] и реже вызывали гематологическую токсичность [29,30] по сравнению с суточными инфузиями Таксола. Кроме того, короткие инфузии более удобны в применении, особенно в амбулаторной практике [17,19,24].

Эффективность в монорежиме привела к многочисленным исследованиям Таксола в комбинации с другими цитостатиками -Таксол+платиновые производные, включая 2 больших рандомизированных исследования по III фазе.

Комбинация Таксол + цисплатин оказалась более эффективной, чем этопозид + цисплатин или тенипозид + цисплатин с однолетней выживаемостью 40%. Режим Таксол + цисплатин вызывал улучшение качества жизни и контроль симптомов болезни [9]. Таксол+платиновые производные в настоящее время является стандартным подходом для лечения распространенного НМРЛ. Применение карбоплатина предпочтительней из-за его лучшей переносимости и одинаковой эффективности с цисплатином [4,43,48,49,52,53,102]. Рекомендуемый режим Таксола 175-225 мг/м2, инфузия 3 часа с последующим введением платинового производного, интервалы между курсами 3 недели.

Таксол также изучался в комбинации с другими цитостатиками. Общая эффективность комбинации Таксол + этопозид в исследованиях I'll фазы у больных с распространенным НМРЛ составляет 40% [75]. Добавление цисплатина к этой комбинации повышает ее эффективность до 46% [83]. Предварительные результаты одного из исследований по II фазе показали, что последовательное назначение Таксола и этопозида может улучшить эффективность и переносимость по сравнению с их одновременным применением [75].

В комбинации с ифосфамидом Таксол эффективен в 21-27% случаев в исследованиях по I фазе у ранее нелеченных больных с распространенным НМРЛ [76,77]. При добавлении карбоплатина к этому режиму в другом исследовании удалось получить общий эффект в 64% случаев [78]. Изучались другие комбинации Таксола с винорельбином, гемцитабином и доксорубицином в качестве I и II линии химиотерапии. При использовании комбинации Таксол + гемцитабин во II линии химиотерапии общий эффект был 29% [80]. Такой же эффект был у ранее леченных больных при использовании комбинации Таксол + винорельбин [81].

Предварительные результаты в применении Таксола в химиолучевой терапии весьма многообещающие [79].

Таксол в монорежиме на фоне лучевой терапии вызывает объективный эффект у 44-100% больных [95,97]. Медиана выживаемости до 18 месяцев [98]. Комбинация Таксол + карбоплатин является идеальной для использования в химиолучевой терапии, поскольку оба являются мощными радиосенсибилизаторами [93,94].

У больных с III ст. НМРЛ Таксол + карбоплатин в качестве индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией демонстрирует эффективность 60% [54,106] с медианой выживаемости 14 месяцев [54]. Применение Таксола + карбоплатина с одновременным проведением лучевой терапии с последующей химиотерапией оказалось эффективным у 77% больных. Медиана выживаемости от 13,5 до 16,2 месяцев [104,105,108].

Таксол + карбоплатин + лучевая терапия одновременно у больных с IIIA и IIIB ст. НМРЛ позволила добиться Зх летней выживаемости в 54% случаев [103]. Другие активные комбинации с Таксолом оценивались в составе химиолучевой терапии: Таксол + этопозид; Таксол + цисплатин + этопозид; Таксол + карбоплатин + этопозид [111,112,114,115].

Таким образом, в настоящее время Таксол широко используется в лечении НМРЛ. Будущие исследования должны определить оптимальные возможности использования Таксола в комбинированной химиотерапии и сочетанием химиолучевом лечении распространенного НМРЛ.

1 октября 2003 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика