Таксол в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)
СтатьиОпубликовано в сборнике "Таксол в клинической практике" под ред. Н.И. Переводчиковой
Маренич А.Ф.
Рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований [1] и является лидирующей причиной смерти от злокачественных опухолей в большинстве индустриально развитых стран [2,3].
Из первично выявленных, более чем 80% всех случаев НМРЛ являются местно-распространенными или диссеминированными, или состояние больных не позволяет выполнить хирургическую операцию.
Стадия заболевания в момент установления диагноза имеет основополагающее значение для прогноза, поскольку 5-летняя выживаемость значительно ниже у больных с распространенным опухолевым процессом [5].
>Таблица 1
Пятилетняя выживаемость больных с НМРЛ в зависимости от стадии.
|
Стадия |
TNM |
5-ти летняя выживаемость |
|
IA |
T1N0M0 |
61% |
|
IB |
T2N0M0 |
38% |
|
ПА |
T1N1M0 |
34% |
|
IIB |
T2N1M0 или T3N0M0 |
24% |
|
IIIА |
T1-3N2M0 или T3N1M0 |
13% |
|
IIIB |
Т4 любая N M0 или любая Т N3M0 |
5% |
|
IV |
Любая Т любая N M1¦ |
1% |
Общая 5-летняя выживаемость больных с первично диагностированным НМРЛ составляет только 10-15% [4].
В 70-80-е годы были достигнуты значительные успехи в лечении мелкоклеточного рака легкого, однако возможности терапии немелкоклеточного рака существенно не менялись.
Неудовлетворительные результаты лечения больных НМРЛ связаны, во-первых, с поздней выявляемостью опухолевого процесса и, как следствие, с высоким процентом больных с
диссеминированным процессом, не подлежащих оперативному лечению.
Вторая причина связана с низкой чувствительностью НМРЛ к имевшимся ранее химиопрепаратам и лучевой терапии, неизученными возможностями предоперационной и послеоперационной химиотерапии.
Проведенные в 60-70-е годы исследования на основании ретроспективного сравнительного анализа не выявили преимуществ химиотерапии по сравнению с адекватной симптоматической терапией у больных 111-IV ст. НМРЛ.
Реальные возможности лекарственного лечения НМРЛ открылись с появлением в онкологической практике производных платины, эффективность которых при НМРЛ 111-IV ст. составляла около 20%. Наибольшее распространение получили режимы комбинированной химиотерапии, включающие производные платины в сочетании с этопозидом или винкаалкалоидами. Длительное время наряду с другими схемами лечения стандартной являлась комбинация цисплатина и этопозида, эффективность которой достигает 30%, а медиана выживаемости колеблется от 25 до 33 недель.
Недавний метаанализ показывает, что использование химиотерапии, в основном платино-содержащих режимов, улучшает выживаемость по сравнению с лучшей симптоматической терапией [1,6].
Последние 5-7 лет было получено несколько новых противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и хорошей противоопухолевой активностью при раке легкого. Например, такие как винорельбин, гемцитабин, иринотекан и новый класс препаратов - таксаны, которые показали многообещающие результаты при раке легкого [4,7].
Поскольку эти препараты могут увеличивать продолжительность жизни больных НМРЛ, комбинированная химиотерапия может стать стандартным лечением для определенной категории больных с этим заболеванием [8].
Первым таксаном, который был включен в клинические исследования, был Таксол (паклитаксел).
В рандомизированных исследованиях по III фазе комбинация Таксол + цисплатин показала лучшую эффективность по сравнению с режимами, не содержащими Таксол, увеличив однолетнюю выживаемость до 41% [9]. Эти результаты выживаемости лучше, чем полученные при применении стандартных платиносодержащих комбинаций.
Непосредственная эффективность и выживаемость являются важными параметрами в оценке результатов лечения, однако есть и другие факторы, такие как симптоматический эффект, качество жизни, которые также должны учитываться. Химиотерапия может улучшать состояние больных, купируя симптомы, связанные с заболеванием, у большинства больных, включая тех, у кого не отмечено объективного уменьшения опухоли в размерах [7,10,11].
ТАКСОЛ В МОНОХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НМРЛ III-IV СТАДИИ
Многообещающая противоопухолевая активность Таксола наблюдалась в предклинических, а также в исследованиях по I фазе клинических испытаний у больных с НМРЛ.
II фаза была начата в Национальном Институте Рака США (NCI): рекомендованные дозы — 200-250 мг/м2, 24-часовая инфузия с интервалом в 3 недели. С тех пор были изучены различные дозы и режимы Таксола при лечении НМРЛ. Таблица 2 суммирует результаты лечения, дозы и режимы II фазы Таксола при НМРЛ.
Как видно из таблицы, интервалы между введениями варьируют от 1 недели до 4, а дозы от 135 до 250 мг/м2. Продолжительность инфузии также колеблется от 1 часа до 24 часов.
В проведенных исследованиях было показано, что существует прямая зависимость между дозой Таксола и эффективностью лечения - более низкие дозы обладают более низкой эффективностью. Общая эффективность Таксола в монотерапии при НМРЛ в проведенных исследованиях колеблется от 10 % до 58% [13,14,20]. В четырех исследованиях по II фазе было показано, что Таксол повышает 1-летнюю выживаемость примерно до 40%, что в 2 раза больше по сравнению с традиционными цисплатинсодержащими комбинированными режимами [6,13,15,18,17].
Таксол при монохимиотерапии, назначаемый в виде 3-часовой инфузии в дозе 200 мг/м2 обычно хорошо переносится с допустимым уровнем гематологической токсичности [13,18]. Наиболее часто встречаемые виды токсичности 3-4 степени указаны в таблице 2.
Результаты I-II фазы изучения Таксола в монотерапии при НМРЛ
|
Исследование |
Таксол Режим лечения |
кол-во болльных |
Кол-во больных, получавших ранее химиотерапию (%) |
О. Э (%) |
1 год выжив. (%) |
Токсичность 3.4 ст. (% больных) |
|
1 часовая инфузия |
||||||
|
135мг/м2, интервал 21 день |
17 |
59 |
12 |
Н.д |
Лейкопения (4%) Тромбоцитоп, (6%) Миалгия (24%) Нейропатия (6%) |
|
|
Hainsworth 1995(19) |
200 мг/м2, интервал 21 день |
42 |
48 |
3i |
33 |
Лейкопения (11,5%) Тромбоцитопения (5%) Миалгия (5%) Нейропатия (3%) |
|
3 часовая инфузия |
||||||
|
Akerley 1997(21) |
175 мг/м-', 1 раз в нсд. х б недель интервал 2 нсд, |
25 |
0 |
56 |
53 |
Аллергия (4%) Гастроинтест. токсичн. (12%) Нейтропения (40%) Кожная сыпь (4%) |
|
Millward 19% (128) |
175 мг/м2, интервал 21 день |
51 |
0 |
10 |
40 |
- |
|
Furuse 1995(18) |
210 мг/м2, интервал 21 день |
60 |
0 |
32 |
- |
Нейтропения (73%) |
|
Gatzemeier 1995 (17) |
225 мг/м2 , интервал 21 день |
60 |
0 |
24 |
35 |
Алопеция (82%) Лихорадка (2%) Тошнота/рвота (2%) Миалгия/артралгия (14%) Полинейропатия (2%) Нейтро пения (2%) Тромбоцитопения (2%) |
|
Manegold 1994(33) |
225 мг/м', интервал 21 день |
20 |
0 |
25 |
- |
- |
|
Ranson 1997 (13) |
200 мг/м2, интервал 21 день |
21 |
0 |
19 |
43 |
|
|
Rosell 1995(23) |
210 мг/м2, интервал 21 день |
47 |
0 |
36 |
- |
Гранулоцитопения (8%) |
|
Schuttc 1995(24) |
200 мг/м2, интервал 28 дней |
25 |
0 |
28 |
- |
Запоры (4%) Нейтропения (4%) Миалгия (12%) |
|
Sekiiic 1996(25) |
210 мг/м2, интервал 21 день |
60 |
0 |
38 |
48 |
Лейкопения (2S%) Нейтропения (32%) Легочная токсичность (2%) Анемия (5%) Миалгия/артралгия (7%) |
|
Tester 1995 (14) |
200 мг/м2, интервал 21 день |
12 |
0 |
42 |
- |
Лейкопения (17%) Миалгия(17%) |
|
24 часовая инфузия |
||||||
|
Chang 1993(15) |
250 мг/м2, интервал 21 день |
24 |
0 |
21 |
42 |
Нейтропения (83%) Инфекция (8%) |
|
Murphy 1993(!б) |
200 мг/м2, интервал 21 день |
25 |
0 |
24 |
38 |
|
|
Voravud 1995(27) |
200 мг/м2, интервал 21 день |
19 |
16 |
26 |
- |
Алопеция(91%) Анемия (4%) Анорексия (4%) Диарея (9%) Миалгия (22%) Нейтропения (48%) |
|
Yoneda 1996(28) |
150 мг/м2, интервал 21 день |
15 |
0 |
20 |
- |
Лейкопения (73%) Нейтропения (93%) |
Хотя нейтропения и являлась обычным осложнением, она, как правило, кратковременная и не является частой причиной отказа от дальнейшего лечения (22, 24). Выраженная тромбоцитопения наблюдалась редко [13,16,17,19,23,25]. Наиболее часто отмечаемыми видами негематологической токсичности были: алопеция [14,17,18,22,27], периферические нейропатии [17,18,19,21,22] и миалгия/артралгия [14,17,19,21,22,24,27], однако редко эти осложнения были выраженными.
Оптимальная продолжительность инфузии Таксола была предметом изучения многих исследований. Было показано, что короткие инфузии Таксола (<=3 часа) оказывали эффект и давали 1-летнюю выживаемость так же как и длительные инфузии [13,15,16,17,19,25,26]. А также, короткие инфузии Таксола реже вызывают угнетение кроветворения по сравнению с 24-часовой инфузией [29,30]. Кроме того, короткие инфузии удобнее использовать в комбинированной химиотерапии, они более адаптированы к стандартам клинических исследований и клинической практике, в том числе и амбулаторной химиотерапии.
Поскольку Таксол — это фазово-специфический цитотоксический агент, который блокирует делящиеся клетки в фазе G;/M клеточного цикла [31], то более частое назначение препарата может увеличить эффективность, т.к. увеличивается экспозиция препарата на делящиеся опухолевые клетки [12].
Еженедельное назначение Таксола было оценено у больных III-IV ст. НМРЛ (20). Было проведено лечение 30 больных Таксолом в дозе 175 мг/м2, в/в инф. в течение 3 часов еженедельно (6 недель) с последующим 2-недельным перерывом. На первом цикле интенсивность дозы была 145 мг/м2 (83% от расчетной). В циклах от 2-го по 5-й интенсивность дозы составила 75%, 58%, 50%, 50% соответственно от расчетной. Снижение дозы на первом цикле было связано с нейтропенией, в то время как при последующих циклах дозу ограничивали из-за сенсорной нейропатии II-III степени.
Общий эффект в этой группе больных составил 56% (полных эффектов не отмечено) и однолетняя выживаемость была 53%.
Токсичность III-IV степени наблюдалась реже, чем ожидалось
нейтропения у 40% больных, гастроинтестинальная токсичность - 12%, сыпь - 4%, аллергические реакции - 4% больных. Нейропатия II-III степени была отмечена у 36% больных, однако при редукции дозы побочные явления обычно были обратимыми. Еженедельное назначение Таксола в дозе 145 мг/м2 позволило почти в 2 раза увеличить интенсивность дозы по сравнению с режимом 225 мг/м2 1 раз в 3 недели, при этом он был хорошо переносим и реже отмечалось угнетение кроветворения.
ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ + ТАКСОЛ
Экспериментально доказанный синергизм между двумя препаратами, отсутствие перекрестной токсичности (за исключением периферической нейропатии) и тот факт, что оба препарата проявляли высокую активность при солидных опухолях, сделали комбинацию Таксол + цисплатин очень привлекательной [10].
Комбинация Таксол + цисплатин широко изучалась у больных с НМРЛ [33-41]. В ходе I-II фазы у больных с распространенным НМРЛ общий эффект достигал 43% [34-41] (таблица 3), медиана выживаемости колебалась от 7,5 до 14 месяцев [28].
Таблица 3
Таксол + цисплатин при НМРЛ IIIB-IV ст. (1-11 фаза)
|
Исследование |
Режим Таксола |
Режим цисплатина |
Кол-во больных |
Ранее получавшие химиотерапию больные (%) |
Общий эффект (%) |
|
Bell. 1995 (34) |
135-225 мг/м2, (3 ч) в 1й день интервал 21 день |
100 мг/м2, в 1й день интервал 21 день |
29 |
0 |
38% |
|
Gelmon 1996(35) |
110-140 мг/м2, в 1 и день |
60 мг/м2, в 1 и день интервал 14 дней |
16 |
0 |
56% |
|
Georgiadis 1995(36) |
110-140 мг/м2, (96 ч) в 1й день |
60-80 мг/м2, в 1й день |
25 |
0 |
56% |
|
Klastersky 1995 (37) |
135 мг/м2, (3 ч.) 1й день |
100 мг/м2, в 1й день |
3 |
0 |
67% |
|
Pirker 1995(38) |
175 мг/м2, (3 ч) в 1й день интервал 21 день |
50 мг/м2, в 1й день интервал 21 день |
20 |
0 |
35% |
|
Rowinsky 1991 (33) |
170-200 мг/м2, (24 ч) в 1й день, интервал 21 день |
50-75 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день |
49 |
30% |
25% |
|
Rowinsky 1993(39) |
135-300 мг/м2, в 1й день<24ч), интервал 21 день |
75-100 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день |
32 |
31% |
31% |
|
Sorensen 1997 (40) |
110 мг/м, (3 ч) в 1й день, интервал 14 дней |
60 мг/м2, в 1й день, интервал 14 дней |
42 |
0 |
43% |
|
Von Pawel 1996(41) |
175 мг/м2, (3 ч) 1й день, интервал 21 день |
75 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день |
75 |
0 |
42% |
В двух исследованиях [38,41] была оценена 1-летняя выживаемость, которая составила 33 и 35%.
В 1995-96 гг. было проведено международное мультицентровое рандомизированное исследование с участием российских исследователей, в которое было включено 414 пациентов с III B-IV ст. НМРЛ. Сформировались две группы больных. Контрольная группа получала лечение высокими дозами цисплатина (100 мг/м2), вторая группа получала комбинированную химиотерапию Таксолом (175 мг/м2 3-час. инфузия) и цисплатином (80 мг/м2) с интервалом 21 день.
Была показана более высокая общая эффективность комбинации Таксол + цисплатин по сравнению с одним цисплатином (ОЭ 27% и 18% соответственно). При этом достоверно увеличивалось время до прогрессирования при использовании комбинации Таксол + цисплатик (4,1 мес.) по сравнению с монотерапией цисплатином (2,7 мес.). Однако отдаленные результаты в обеих группах существенно не отличались (медиана выживаемости - 8,6 мес. в контрольной группе и 8,1 мес. в группе Таксол + цисплатин).
Таким образом, в большом клиническом исследовании по II фазе изучения комбинации Таксол + цисплатин была показанг достоверно большая непосредственная эффективность изучаемого режима, позволившая увеличить время до прогрессирования и улучшить качество жизни больных, но при этом не удалось существенно увеличить продолжительность их жизни.
СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН СО СТАНДАРТНЫМИ РЕЖИМАМИ ЭТОПОЗИД + ЦИСПЛАТИН И ТЕНИПОЗИД + ЦИСПЛАТИН В ИССЛЕДОВАНИЯХ ECOG И EORTC (9)
Два рандомизированных исследования по III фазе было проведено для оценки эффективности комбинации Таксол -цисплатин у ранее не леченных больных НМРЛ IIIB-IV стадии.
Когда началось первое исследование (ECOG), Таксол еще не применялся в виде короткой 3-часовой инфузии, о возможностях которой стало известно позже.
Таблица 4
|
Группы |
Режим лечения | |
|
1)TP1O |
Таксол 250 мг/м2, инф 24 ч. 1 и день Цисплатин 75 мг/м2, 2й день G-CSF 5 мг/кг в день п/к с 3-го дня | |
|
2)ТР1 |
Таксол 135 мг/м2, инф 24 ч. 1й день Цисплатин 75 мг/м2, во 2й день | |
|
3)ЕР1 |
Этопозид 100 мг/м2, 1, 2, Зй дни Цисплатин 75 мг/м2, в 1й день | |
|
Лечение проводилось каждый 21 день. Эффективность лечения и отдаленные результаты представлены в таблице 5. |
Таблица 5
Эффективность и отдаленные результаты в исследовании ECOG 5592
|
TP1G (n=169) |
ТР1 (n=174) |
ЕР1 (n=177) | |
|
Общий эффект (%) |
51(30) |
46 (26) |
24 (14) |
|
Полный эффект (%) |
3(2) |
4(2) |
1(1) |
|
Частичный эффект (%) |
48 (23) |
42 (24) |
23(13) |
|
Стабилизация (%) |
72 (43) |
84 (48) |
94 (53) |
|
Медиана времени до прогрессирования (мес.) |
4.9 (4.0-5,8) |
4,3(3,3-5,1) |
2,7 (2,2-3.2) |
|
Медиана выживаемости (мес.) |
10,0(8,9-11,7) |
9,3 (8,0-10,4) |
7.4 (6,3-8,6) |
Разница в эффективности между группами, содержащими Таксол, по сравнению с группой этопозид + цисплатин была достоверно статистически значимой.
Выживаемость в группах, содержащих Таксол, не отличалась друг от друга, однако при сравнении с группой этопозид + цисплатин оказалась достоверно лучше. Однолетняя выживаемость в группах 1, 2 и 3 была 40%, 36%, 32% соответственно.
Прервали лечение из-за побочных эффектов 46%, 38% и 24% больных в 1, 2, 3-й группах соответственно [9]. Основными причинами прекращения лечения были нейротоксичность, гастроинтестинальная токсичность, угнетение кроветворения или инфекция и нефротоксичность. Частота и спектр токсичности, полученной в этом исследовании, представлены в таблице 6.
Таблица 6
Частота (% от больных) гематологической и негематологической токсичности в исследовании ECOG 5592
|
Вид токсичности |
1 Т PIG N-197 |
2 ТР1 N=195 |
3 ЕР1 N-196 |
|
Нейтропения < 500 кл/мм3 |
65 |
74 |
55 |
|
Тромбоцитопения < 50.000 кл/мм3 |
12 |
6 |
16 |
|
Анемия < 8 г/дл |
19 |
22 |
28 |
|
Инфекция |
31 |
38 |
35 |
|
Реакция гиперчувствительности III-IV ст. |
4 |
1 |
1 |
|
Артралгия/миалгия III-IV ст. |
11 |
3 |
1 |
|
Тошнота/рвота III-IV ст. |
29 |
27 |
22 |
|
Мукозиты |
4 |
1 |
2 |
|
Нейромоторная токсичность III-IV ст. |
12 |
6 |
7 |
|
Нейросенсорная токсичность III-IV ст. |
28 |
13 |
8 |
|
Сердечно-сосудистые нарушения III-IV ст. |
12 |
13 |
8 |
Качество жизни, оцененное в этом исследовании, было лучше в группе Т+Р1 как по переносимости лечения, так и по улучшению симптомов болезни.
На основании этого исследования ECOG предложила заменить комбинацию этопозид + цисплатин на Таксол + цисплатин в качестве нового стандартного лечения НМРЛ.
Ill ФАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН ПО СРАВНЕНИЮ С КОМБИНАЦИЕЙ ТЕНИПОЗИД + ЦИСПЛАТИН (EORTC) ПРИ НМРЛ 111-IV СТ. (9)
В рандомизированном исследовании по III фазе сравнивался Таксол в дозе 175 мг/м2 (3-часовая инфузия) в 1-й день + цисплатин 80 мг/м2 , в 1-й день с комбинацией тенипозид 100 мг/м2, в/в, в 1, 3, 5-й дни + цисплатин 80 мг/м2, в 1 -и день. Оба режима повторялись с интервалом в 21 день, максимальное количество курсов - 6.
Общий эффект и выживаемость представлены в таблице 7. Комбинация Таксол + цисплатин оказалась достоверно более эффективной, хотя отдаленные результаты были одинаковыми в обеих группах.
Таблица 7
Эффективность и отдаленные результаты клинического изучения комбинации Таксол + цисплатин (III фаза EORTC) при НМРЛ
|
Группа |
Кол-во больных |
0Э (%) |
Медиана выживаемости (мес.) |
1 -летняя выживаемость (%) |
|
Таксол + Р1 |
166 |
36 |
9,5 |
41 |
|
Тенипозид + P1 |
166 |
25 |
9,9 |
41 |
Выраженная гематологическая токсичность оказалась достоверно выше в группе с тенипозидом. Токсичность изучаемых режимов представлена в таблице 8.
Таблица 8
Частота (% от больных) гематологической и негематологической токсичности в исследовании EORTC комбинаций Таксол + цисплатин и тенипозид + цисплатин у больных с НМРЛ IIIB-IV ст. (III фаза)
|
Вид токсичности |
Т+Р1 N=160 |
Тенипозид + PI №165 |
|
Нейтропения < 500 кл/мм3 |
28 |
69 |
|
Тромбоцитопения < 50.000 кл/мм'' |
3 |
37 |
|
Анемия < 8 г/дл |
9 |
23 |
|
Инфекция |
19 |
24 |
|
Фебрильная нейтропения |
5 |
36 |
|
Реакция гиперчувствительности III-IV ст. |
1 |
1 |
|
Тошнота/рвота III-IV ст. |
14 |
19 |
|
Артралгия/миалгия III-IV ст. |
4 |
1 |
|
Мукозиты III-IV ст. |
1 |
1 |
|
Периферическая нейротоксичность IIUV ст. |
9 |
1 |
|
Сердечно-сосудистые осложнения |
6 |
4 |
Результаты этих исследований показали, что Таксол + цисплатин является эффективным и хорошо переносимым лечением для больных III-IV ст. НМРЛ.
КОМБИНАЦИЯ ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН.
Комбинация Таксол + карбоплатин была оценена в многочисленных исследованиях по 1-11 фазе у больных с распространенным НМРЛ (таблица 9).
Таксол использовался в дозе от 90 до 300 мг/м2 [63,64] и вводился в течение 1, 3 или 24-часовой инфузии [44,45,49]. Карбоплатин назначался эмпирически в дозе от 175 до 400 мг/м3 [45,57] или рассчитывался по формуле Калверта по AUC от 2 до 11 [44,64,65,66]. Общий эффект был похож на эффект наблюдавшийся при комбинации Таксол + цисплатин [44,45], хотя в эти исследования было включено больше больных с IV стадией НМРЛ.
Таблица 9
Комбинация Таксол + карбоплатин у больных с распространенным НМРЛ:
результаты I-II фазы исследования
|
Исследование |
Доза Таксола (время инф) |
Доза карбоплатина |
Интервал между введениями |
Кол-во больных |
0.3. |
Стаб.б-ни. |
|
Belani 1996(44) |
135 мг/м2 (24 ч) |
AUC5-11 |
21 день |
13 |
5 (38%) |
Н.д |
|
BmnandKellyl995(45) |
135 мг/м2 (Зч) |
250-350 мг/м2 |
21 день |
12 |
1 (8%) |
4 (33%) |
|
DeVore 1997(46) |
175-200 мг/м2 (1 ч) |
AUC 6 |
28 дней |
63 |
(25%) |
Н.д |
|
Evans 1995 (47) |
175мг/м2(l ч) |
AUC 6 |
28 дней |
11 |
4 (36%) |
5 (45%) |
|
Giaccone 1995 (48) |
100-225 мг/м2 (Зч) |
300 мг/м2 |
28 дней |
50 |
6(12%) |
28 (50%) |
|
Greco 1997 (49) |
225 мг/м2 (1ч) |
AUC 6 |
21 день |
94 |
33 (40%) |
32 (34%) |
|
Hainsworth 1996 (50) |
225 мг/м2 (3 ч) |
AUC 6 |
21 день |
100 |
36 (36%) |
33 (33%) |
|
Johnson l996(51) |
135 мг/м2 (24 ч) |
AUC 6 AUC 6 |
28 дней 28 дней |
28 23 |
5 (18%) |
15 (20%) |
|
Kosmidis 1996(52) |
175 мг/м2 (З ч) |
AUC7 |
21 день |
21 |
7 (33%) |
10(48%) |
|
Linger 1995 (53) |
135-215 МГ/М2 (24 ч) |
AUC 7,5 |
21 день |
53 |
33 (62%) |
15(28%) |
|
Linger 1997(54) |
135-215 мг/м2(1ч) |
AUC 7,5 |
21 день |
34 |
9 (26%) |
15 (44%) |
|
Morere 1996 (55) |
100-250 мг/м2 (Зч) |
325-350 мг/м2 |
21 день |
34 |
8 (24%) |
10(29%) |
|
Natale 1996 (56) |
150-250 мг/м2 (Зч) |
AUC 6 |
21 день |
42 |
26 (62%) |
|
|
Paccangella 1996(57) |
175 мг/м2 (1-3 ч) |
175-320 мг/м2 |
28 дней |
19 |
6 (32%) |
5 (26%) |
|
Роа1996(58) |
200 мг/м2 (1-3 ч) |
AUC 6 |
21 день |
14 |
7 (50%) |
3 (21%) |
|
Rowinsky 1995 (59) |
175-225 мг/м2 (З ч) |
AUC 7-9 |
21 день |
19 |
7 (37%) |
5 (26%) |
|
Rowinsky 1997 (60) |
225 мг/м2 (3 ч) |
AUC 6 |
21 день |
7 |
4 (57%) |
1 (14%) |
|
Scagliotti 1996(61) |
130-185 мг/м2 (3 ч) |
230-350 мг/м2 |
28 дней |
20 |
4 (20%) |
10(50%) |
|
Schutte 1996 (62) |
200 мг/м2 (3 ч) |
AUC 5 |
28 дней |
25 |
13 (52%) |
3 (12%) |
|
Steppert 1996(63) |
200 мг/м2 |
300 мг/м2 |
28 дней |
18 |
6 (33%) |
9 (50%) |
|
Ukenal997(64) |
90-150 мг/м2 (24 ч) |
AUC 2 |
21 день |
12 |
6 (50%) |
3 (25%) |
|
Srimunnimit 2000 (128) |
200 мг/м2 (1 ч) |
AUC 6 |
21 день |
23 |
12 (52%) |
Н.Д. |
Комбинация Таксол + карбоплатин увеличивала выживаемость у больных с распространенным НМРЛ (таблица 10). Одно исследование по II фазе обосновало зависимость между выживаемостью и общим состоянием больных перед началом лечения. Больные с P.S. ECOG 0 и 1 имели медиану выживаемости 50,4 и 49,1 недель соответственно, однако у больных с P.S. ECOG 2 и 3 медиана выживаемости составила 6,1 и 8,8 недель соответственно [51].
Таблица 10.
Отдаленные результаты лечения комбинацией Таксол + карбоплатин у больных НМРЛ III-IV ст.
|
Исследование |
Режим лечения |
Кол-во больных |
Медиана выживаемости |
1 -летняя выживаемость (%) |
|
Greco 1997 (49) |
Таксол 225 мг/м2 (1 ч.) Карбоплатин AUC 6 Интервал 21 день |
100 |
8 мес. |
42 |
|
Johnsonl996(51) |
Таксол 135-175 мг/м2 (24 ч.) Карбоплатин AUC 6 Интервал 28 дней |
51 |
38 нед. |
32 |
|
Langer1995 (53) |
Таксол 135-215 мг/м2 (24 ч.) Карбоплатин AUC 7,5 Интервал 21 день |
53 |
53 нед. |
54 |
|
banger 1997(54) |
Таксол 175-280 мг/м2 (1ч.) Карбоплатин AUC 7,5 Интервал 21 день |
22 |
47 нед. |
45 |
Выживаемость больных, получавших Таксол в 1 часовой инфузии в комбинации с карбоплатином, не отличалась от выживаемости в группе, получавшей Таксол в виде 24 часовой инфузии.
При проведении I и II фазы исследования с использованием коротких инфузий Таксола (одного или в комбинации с карбоплатином) было сделано важное наблюдение о прямой зависимости эффективности лечения от дозы Таксола у больных с НМРЛ [45,48,51,56,67].
СРАВНЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ КОМБИНАЦИЙ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН И ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН У БОЛЬНЫХ С НМРЛ IIIB-IV СТ.
Комбинация Таксол + карбоплатин оказалась относительно лучше переносимой по сравнению с режимом Таксол + цисплатин. Угнетение кроветворения было наиболее частым видом токсичности при обеих схемах лечения, однако немного выше в комбинации Таксол + цисплатин [33,50,60]. Частота случаев тромбоцитопении была удивительно низкой [51,56,61,68].
Негематологическая токсичность комбинации Таксол + карбоплатин весьма умеренная; 111 ст. нейропатии, самый частый вид негематологической токсичности, была кумулятивной и встречалась чаще у больных, получавших высокие дозы Таксола [51,53]. В одном из исследований, комбинация Таксол + карбоплатин вызывала нейропатию III ст. в 15% случаев (Таксол 225 мг/м2) [49]. В отличие от этого при лечении комбинацией Таксол + цисплатин III ст. нейропатии отмечается в пределах 50% случаев [34]. Кроме того, комбинация Таксол + цисплатин является нефротоксичной [33,38] и ототоксичной [33].
В мультицентровом рандомизированном исследовании ECOG по III фазе [32] сравнивались 3 платино-содержащих режима, включающих препараты третьего поколения, со стандартным режимом Таксол + цисплатин.
1) Таксол 135 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед.
2) Таксол 225 мг/м2 + карбоплатин AUC6 каждые 3 нед.
3) Таксол 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед.
4) гемцитабин 1,0 г/м2 в 1, 8, 15-й дни + цисплатин 100 мг/м2 каждые 4 нед.
Общая непосредственная эффективность и отдаленные результаты всех четырех режимов оказались практически одинаковыми. При этом соотношение их противоопухолевой активности и токсичности оказалось наиболее благоприятным для комбинации Таксола и карбоплатина.
Таким образом, комбинация Таксол + карбоплатин относительно более хорошо переносится, обладает адекватной эффективностью, улучшает качество жизни у больных с НМРЛ IIIB-IV ст., не имеет токсичности, свойственной цисплатину (нефро-, ототоксич-ность, тошнота, рвота) и поэтому предпочтительнее для амбулаторного использования и у ослабленных и пожилых больных.
ТРОМБОЦИТАРНЫЙ СПАРИНГ-ЭФФЕКТ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН
Основной дозолимитирующей токсичностью карбоплатина является тромбоцитопения, которая коррелирует с системной экспозицией карбоплатина [69,70]. Так как фармакокинетика карбоплатина известна, то и определенная экспозиция карбоплатина вызывает предсказуемую токсичность [68]. Основной дозолимитирующей токсичностью комбинации Таксол + карбоплатин является нейтропения, при этом тромбоцитопения встречалась гораздо реже, чем при монотерапии карбоплатином [44,48,53]. Тромбоцитарный спаринг-эффект был подтвержден в трех исследованиях у больных с НМРЛ и раком яичников.
Таблица 11
Тромбоцитарный спаринг-эффект Таксола при карбоплатин-индуцированной тромбоцитопении
|
Исследование |
AUC карбоплатина (мг/мл х мин) приводящий к 50% снижению кол-ва тромбоцитов | ||
|
Тип опухоли |
Карбоплатин |
Таксол + карбоплатин | |
|
Hui2ingl997(71) |
Рак яичников |
4,0 |
5,7 |
|
Keams 1995 (72) |
НMРЛ |
3,9 |
6,5 |
|
Van Wannerdam (73) |
НМРЛ и рак яичников |
4,0 |
6,3 |
В этих исследованиях измерялась концентрация карбоплатина и степень тромбоцитопении у больных, получавших комбинацию Таксол + карбоплатин, и сравнивалась с этими же показателями в группе исторического контроля у больных, получавших карбоплатин в монорежиме [71,72,73]. Большая экспозиция карбоплатина требовалась для достижения той же степени тромбоцитопении в группе Таксол + карбоплатин, чем при монотерапии карбоплатином. Точный механизм этого эффекта еще не ясен.
ДРУГИЕ ТАКСОЛ СОДЕРЖАЩИЕ РЕЖИМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НМРЛ 111-IV СТАДИИ
Кроме производных платины, Таксол изучался со множеством цитостатиков при НМРЛ, включая этопозид, ифосфамид, винорельбин, гемцитабин [74-81], поскольку Таксол весьма привлекателен для использования в комбинированной химиотерапии благодаря уникальному механизму действия, высокой эффективности в монохимиотерапии и хорошей переносимости [15,16].
Комбинация Таксол + этопозид
Этопозид продемонстрировал невысокую эффективность в монорежиме при НМРЛ. Однако этопозид в комбинации с цисплатином оказался достаточно эффективным, и этот режим до настоящего времени являлся стандартным для лечения НМРЛ [82].
Комбинация Таксол + этопозид изучалась по I-II фазе клинических исследований как самостоятельная, так и в комбинации с цисплатином (таблица 12).
Эффективность комбинации Таксол + этопозид [74,75] и Таксол + этопозид + цисплатин [83,84] составляли 41 и 45% соответственно. Основным видом токсичности, наблюдаемой в этих исследованиях, была гематологическая. Нейтропения III-IV ст. наблюдалась у 67% больных, получавших ТЭ [92] и в 50% курсов у больных, получавших ТЭРI [83]. Негематологическая токсичность включала в себя алопецию, миалгию, нейропатию, тошноту, рвоту, диарею [74,83,84]. В одном исследовании по II фазе наблюдалась режимозависимая эффективность комбинации ТЭ у не леченных ранее больных НМРЛ III-IV ст. [75]. В группе А этого исследования Таксол и этопозид назначались одновременно, в то время как в группе В этопозид предшествовал введению Таксола. Режим и эффективность этих комбинаций представлены в таблице 12.
Гематологическая токсичность была более выражена в группе А. Выраженные негематологические эффекты отмечались довольно редко в обеих группах. Это исследование показало, что последовательное назначение этопозида и Таксола лучше в
плане эффективности и переносимости, чем их одновременное введение.
Таблица 12
Комбинация Таксол + этопозид у ранее нелеченных больных с НМРЛ IIIB-IV стадий
|
Исследование |
Режим лечения |
Интервал между циклами |
Кол-во больных |
О.Э n (%) |
Стабилизация N(%) |
|
Вауег 1996(74) |
Таксол 100-200 мг/м2, (3 ч) в 1й день |
21 день |
37 |
9(25) |
Н.д. |
|
Rosel 1997 (75) |
Группа А Таксол 175-225 мг/м2 (3 ч) 1й день Этопозид 100 мг/м2, в/в, 1-Зй дни Группа В Таксол 175-225 мг/м2, (3 ч) 4-й день Этопозид 100 мг/м2, в/в, 1-Зй дни |
21 день |
18
|
0(0) |
7(41) |
|
Anderson 1996(78) |
Таксол 35-40 мг/м2, (1 ч) 1-5й дни |
21 день |
13 |
6(46 ) |
Н.д. |
|
Murphy 1995 (84) |
Таксол 135-250 мг/м2, (3 ч) в 1й день |
Н.д. |
24 |
11(45) |
Н.д. |
Комбинация Таксол + ифосфамид (ТИ)
Комбинация ТИ изучалась в двух исследованиях по 1 фазе (таблица 13). Общая эффективность колебалась от 21 до 27% [76,77]. В обоих исследованиях основным видом токсичности была миелосупрессия, которая в одном из исследований наблюдалась у 55% больных на всех дозовых уровнях [76]. Тромбоцитопения встречалась редко.
Таблица 13
Комбинация Таксол + ифосфамид у ранее не леченных больных с распространенным НМРЛ
|
Исследование |
Режим лечения |
Интервал между курсами |
Кол-во больных |
О.Э |
Стабилиз. |
|
Hoffraan 1996 (94) |
Таксол 135-250 мг/м2, (24 ч) в 1й день |
21 день |
26 |
7 (27%) |
10(38%) |
|
Shepherd 1996(95) |
Таксол 100-225 мг/м2, (3 ч) в 1й день |
21 день |
39 |
8 (21%) |
Н.Д. |
Zaniboni изучал комбинацию Таксол + ифосфамид + карбоплатин у 26 не леченных ранее больных с НМРЛ IIIB-IV ст. Режим указан в таблице 14. Общий эффект был достигнут у 64% больных и 27% больных имели стабилизацию процесса [78]. Гематологическая токсичность была незначительной и не являлась дозолимитирующей.
Основным видом негематологической токсичности была кумулятивная сенсорная нейропатия. Нейротоксичность III-IV степени отмечалась у 23% больных, чаще при использовании высоких доз Таксола (200 мг/м2) [78]. При дальнейшем изучении этого режима и увеличении количества больных, включенных в исследование, общий эффект составил 45,6% [127]. Таким образом, этот режим оказался эффективным и хорошо переносимым при лечении НМРЛ,
Другое исследование по I-II фазе проводилось для определения максимально переносимой дозы ифосфамида в этой комбинации у ранее не леченных больных с IIIB-IV ст. НМРЛ. Эффективность составила по меньшей мере 35% [85].
Проводилось исследование по I фазе комбинации Таксол + ифосфамид + карбоплатин + этопозид у больных с НМРЛ IIIB-IV ст. [79]. Режим и результаты представлены в таблице 15.
Таблица 14
Режим лечения Таксол + ифосфамид + карбоплатин при НМРЛ IIIB-IV стадий
Таксол 125-250 мг/м2, (1 ч) в 1й день Карбоплатин AUC=5, в/в, в 1й день Ифосфамид 3000 мг/м2 в/в в 1й день Месна 600 мг/м2 в/в вместе с ифосфамидом, затем 1600 мг/м2 р.о. х 2 дозы в 1 день Интервал между курсами 21 день
Таблица 15
Режим лечения Таксол + ифосфамид + карбоплатин + этопозид у ранее не леченных больных с НМРЛ III-IV стадии
|
Режим лечения |
Кол-во больных |
о.э. |
Стабилизация |
|
Таксол 75-225 мг/м2 (24 ч) в 1 и день |
33 |
9 (27%) |
15 (45%) |
Общая эффективность составила 27% (1 полная и 8 частичных регрессий). Медиана выживаемости 13,5 месяцев для IIIB и 13,6 месяцев у больных с IV стадией [79]. Миелосупрессия была частой, но кратковременной и обратимой. Нейтропения и тромбоцитопения IV степени регистрировалась у 83% и 34% соответственно. Негематологическая токсичность была незначительной.
Таблица 16
Эффективность и токсичность различных комбинаций, включающих Таксол при распространенном НМРЛ
|
Исследование |
Режим лечения |
Интервал между циклами |
Коп-во ранее леченных больных (%) |
Общее кол-во больных |
О.Э. |
Стабилиз. |
IV степень гематол. токсичности (% б-х) |
|
С hang 1996 (81) |
Таксоп 175 мг/м2 во 2й день Винорельбин 25 мг/м2 1,2й дни |
Н.д. |
94% |
11 |
3 (27%) |
4 (36%) |
Нейтропения 28% |
|
Chen 1996 (86) |
Таксол 150 мг/м2 (3 ч) в 1йдень |
21 день |
38% |
Р.Н. 18 Р.Л. 11 |
Р.Н. 8 (53%) |
Н.д |
Н.д |
|
Georgoulias 1998 (80) |
Таксоп 175 мг/м2 (3 ч) на 8й день |
21 день |
100% |
50 |
13 (26%) |
11 (22%) |
Тромбоцитопения (2%) |
|
Greenberg 1995 (87) |
Таксол 135 мг/м (24 ч) в 1й день Доксорубнцин 50 мг/м2 1й дснь |
Н.д. |
0 |
12 |
4 (33%) |
Н.д |
Гр анулоцитопения (10% циклов) |
|
Haas 1996(88) |
Таксоп 100-150 мг/м2 (1 ч) в 1йдень |
21 день |
57% |
Р.Н. 13 |
Р.Н. (23%) |
Н.д |
Фебрильная нейтропения (7%) |
|
Kosmidis 2000(116) |
Таксол 200 мг/м2 (3 ч) в 1й день |
21 день |
0 |
164 |
28,7% |
Н.д |
Нейтропения (10,5%) |
|
Monnier 2000(144) |
Таксол 200 мг/м2 в/в (3 ч) в 1й день |
21 день |
0 |
49 |
35% |
43% |
Нейтропения (5%) циклов |
|
Bhatia 2000(118) |
Таксол 110 мг/м2 (1 ч) в 1й день |
28 дней |
0 |
40 |
37% |
Н.д |
Гранулоцитопения (43%) Тромбоцитопения (7%) |
|
Edelman 2000(119) |
Таксол 150 мг/м2 (Зч)в1йдень |
14 дней |
0 |
63 |
30% |
20% |
Нейтропения (7%) Тромбоцитопения (3%) |
|
DePas 2000(120) |
Таксол 60-100 мг/м2 нед в 1,8,15ц дни |
14 дней |
0 |
35 |
43% |
Н.д |
Нейтропения (2%) циклов |
|
Wozniak 2000 (122) |
Таксол 150 мг/м2 (3 ч) в 1й день |
14 дней |
26,6% |
19 |
37% |
31,5% |
Не отмечено |
|
Lorusso 2000 (123) |
Таксол 40-80 мг/м2 в 1,8й дни Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1,Вй дни Винорельбин 25 мг/м2 в/в в 1 ,8й дни (рекомендуемая доза Таксола 70 мг/м ) |
14 дней |
0 |
21 |
52,3% |
Н.д |
Н.д. |
|
Paz-Ares 2000 (124) |
Таксол 80 мг/м2 в 1,8й дни |
14 дней |
0 |
31 |
71% |
19% |
Нейтропения (45%) Тромбоцитопения 25,8% |
|
Fried man 2000 (125) |
Таксол 175 мг/м2 (24 ч) в 1й день Винорельбин 30 мг/м2 в/в в 1,8.15й дни |
14 дней |
0 |
22 |
68% |
9% |
Нейтропения II-III ст. - (62%) циклов |
ДРУГИЕ КОМБИНАЦИИ
Таксол также изучался в комбинации с другими препаратами у больных, ранее леченных и не леченных, в исследованиях по I-II фазе при НМРЛ IIIB-IV ст. Режимы и результаты этих исследований представлены в таблице 16.
Таксол в комбинации с винорельбином и гемцитабином оказался активен в качестве II линии химиотерапии при НМРЛ с общей эффективностью 27% и 29% соответственно [80,81]. В одном исследовании комбинация Таксол + винорельбин приводила к объективному улучшению у 27% больных, получавших ранее цисплатин, цисплатин + этопозид, цисплатин + винбластин, ифосфамид + карбоплатин + этопозид и эдатрексат + лейковорин [81].
В другом исследовании 29% больных, получавших ранее доцетаксел - или цисплатинсодержащие режимы, ответили на комбинацию Таксол + гемцитабин [80].
СОЧЕТАННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НМРЛ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКСОЛА
Последние 10-15 лет многочисленные рандомизированные исследования показали, что сочетанная химиолучевая терапия улучшает выживаемость больных с местнораспространенным НМРЛ по сравнению с одной лучевой терапией [90,91,92]. Кроме того, было проведено 2 больших метаанализа рандомизированных исследований, в которых сравнивались результаты сочетанной химиолучевой и только лучевой терапии у больных НМРЛ [6,89], в которых было показано общее улучшение выживаемости у больных, получавших химиотерапию.
Сочетанная химиолучевая терапия позволила улучшить 1,2,3-летнюю выживаемость [89]. В целом, добавление химиотерапии к лучевой терапии улучшало медиану выживаемости от 10,3 до
12 месяцев [89].
Таксол — весьма привлекательный препарат для включения в сочетанную терапию. Экспериментальные исследования показали, что Таксол может синхронизировать опухолевые клетки в G2/M фазе и повышает их радиочувствительность [93,94].
Таксол изучался во многих исследованиях в сочетанной терапии как монопрепарат, так и с платиновыми производными, которые являются менее активными радиосенсибилизаторами. В одном исследовании [121] было показано, что добавление Таксола в стандартный режим химиолучевой терапии с использованием производных платины улучшает непосредственные и отдаленные результаты, при этом несколько увеличивается токсичность.
Таксол в монорежиме в сочетанной терапии с параллельным облучением изучался в исследованиях I-II фазы у больных с III ст. НМРЛ (таблица 17).
В одно исследование [95], также включались больные с IV ст. НМРЛ. Дозы Таксола колебались от 25 до 103 мг/м7нед. и вводились еженедельно или дважды в неделю [96,97]. Доза лучевой терапии варьировала от 56 до 61 Гр и наиболее часто назначалась по 5 фракций в неделю [96,97]. Общая эффективность была впечатляющей, от 44% (при IV ст.) до 90%. Медиана выживаемости 6 и 18,4 месяцев в двух исследованиях [98,99]. Споу также сообщал данные по 1 и 2-летней выживаемости. Они составили 42% и 21% соответственно при еженедельном применении Таксола [98].
Гематологическая токсичность химиолучевой терапии с Таксолом обычно была незначительной [96,100]. Основным проявлением негематологической токсичности были эзофагиты [95,97,98], которые наблюдались у 37% больных в одном из исследований [98]. Таким образом, монохимиотерапия Таксолом была эффективна и хорошо переносима в комбинации с одновременно проводимой лучевой терапией у больных с НМРЛ.
Сочетанная химиолучевая терапия с комбинацией Таксол + карбоплатин
Карбоплатин активен при НМРЛ и обладает меньшей нейротоксичностью, нефротоксичностью и эметогенностью, чем цисплатин [102]. Также как Таксол, карбоплатин в экспериментальных исследованиях показал себя как мощный радиосенсибилизатор [93,94]. В исследовании по II фазе карбоплатин вводился по 75-100 мг/м2 в неделю на фоне лучевой терапии фракциями 1,8 и 2 грея х 5 дней в неделю в теч. 6-7 недель (суммарная доза облучения 60 грей). У больных
с III ст. НМРЛ [102]. Общая эффективность была 34% и однолетняя выживаемость 50%.
Благодаря высокой эффективности и умеренной токсичности комбинация Таксол + карбоплатин при диссеминированном НМРЛ стала изучаться в исследованиях I-II фазы в сочетании с лучевой терапией у больных с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ [54,103-106].
Использовались 3 способа введения комбинации Таксол + карбоплатин в сочетании с лучевой терапией:
- Таксол + карбоплатин - индукционное введение и затем одновременное проведение химиолучевой терапии также Таксолом и карбоплатином;
- одновременное химиолучевое лечение и потом продолжение химиотерапии Таксолом и карбоплатином;
одновременное проведение химиолучевой терапии Таксолом и карбоплатином.
Индукционная химиотерапия Таксол + карбоплатин и затем одновременная химиолучевая терапия представлена в таблице 18.
В ней отражены исследования I-IIфазы. Предварительные данные показали, что около 60% больных отвечают на этот режим лечения [54]. В одном исследовании сообщались данные по однолетней выживаемости 60% с медианой выживаемости 14 месяцев [54]. Основным проявлением токсичности 3-4 ст. была лейкопения, гранулоцитопения и лимфоцитопения [54].
Одновременная лучевая терапия и химиотерапия Таксол + карбоплатин и последующая химиотерапия
Choy изучал Таксол + карбоплатин с одновременной лучевой терапией и последующей химиотерапией в исследованиях по II фазе у больных с IIIA и IIIB ст. НМРЛ [104,105,107].
Режим был следующим:
Таксол 50 мг/м2 , в/в, (1 ч) 1 раз в неделю;
Карбоплатин AUC=2 в/в , 1 раз в неделю;
Лучевая терапия суммарно 66-69,6 грей в течение 6-7 недель.
В одном исследовании применялась гиперфракционная лучевая терапия по 1,2 Гр х 2 раза в день 5 дней в неделю, 36 фракций (43,2 Гр). Затем локально на первичную опухоль и пораженные лимфоузлы (26,4 Гр) [104].
Таблица 17 Эффективность сочетанного лечения Таксол + лучевая терапия при НМРЛ III ст.
|
Исследование |
Таксол (режим) |
Лучевая терапия |
Кол-во больных |
Полный эффект n(%) |
Частичный эффект n(%) |
|
Choy 1997(98) |
60 мг/м2 / нед, (3 ч) х 6 недель |
40 грей на первичную опухоль и регионарные зоны, затем 20 Гр локально на первичную опухоль |
29 |
2 (7%) |
23 (79%) |
|
Havemann 1995 (96) |
50-103 мг/м2 / нед, (Зч) 1-3 и 6-8 нед |
2 грея в день, 5 раз в нед, 1-3, 6-7 нед, 3 раза в нед на 8 нед. Суммарно 56 Гр |
15 |
4 (27%) |
5 (33%) |
|
Lau 1997(97) |
25 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель |
1,8 - 2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр |
6 |
0 |
3 (50%) |
|
30 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель |
1,8 - 2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр |
6 |
1 (17%) |
3 (50%) | |
|
35 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель |
1,8-2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр |
7 |
1 (14%) |
6 (86%) | |
|
Marangolol996(95) |
40-80 мг/м2 / нед, (3 ч) х 5 недель |
2 грея в день, 5 раз в нед до суммарной дозы 50 Гр |
16 |
2 (13%) |
5(31%) |
|
Vogt 1997(99) |
45-65 мг/м2 / нед, (3 ч) х 3-7 недели |
1,8 грея в день, 5 раз в неделю до суммарной дозы 59,4 Гр |
25 |
1 (4%) |
16 (68%) |
|
Wolf 1996(101) |
50-103 мг/м2 / нед, (3 ч) 1-3 и 6-8 недели |
2 грея в день, 5 раз в нед 1 -3 и 6-8 недели. Суммарно 56 Гр |
24 |
4(17%) |
11 (46%) |
В обоих исследованиях после окончания лучевой терапии проводилось еще 2 курса химиотерапии Таксолом (200 мг/м2 (3 ч) и карбоплатином (AUC=6), которые назначались через 3 недели после окончания лучевой терапии с интервалом в 3 недели [104,105]. Результаты исследований представлены в таблице 17.
Общая эффективность составила 77% [105]. По предварительным данным, медиана выживаемости была 16,6 месяцев [105]. Однолетняя выживаемость - 57%. Основным видом токсичности были эзофагиты. Однако они были не продолжительными и поддавались лечению [104,107]. Режим гиперфракционного облучения оказался хорошо переносимым [127]. Таким образом, эти режимы показали многообещающую эффективность и переносимую токсичность и продолжают изучаться при НМРЛ.
Таблица 18
Исследования по I-II фазе индукционного режима Таксол + карбоплатин с последующим параллельным проведением химиолучевой терапии
|
Исследование |
Индукционная химиотерапия |
Химиотерапия + лучевая терапия |
Кол-во больных |
О.Э. |
|
Langer1997 (54) |
Таксол 175-225 мг/м2 (3ч) Карбоппатин AUC=7,5 в 1, 22й дни G-CSF 5 мкг/кг в день 2-15Й и 23-26Й дни |
Таксол 67,5-175 мг/м2 (3 ч) |
29 |
58% |
|
Socinski 1997 (106) |
Таксол 225 мг/м2 (3 ч) |
Таксол 45 мг/м2 / нед 6 недель |
7 |
57% |
|
Akerly 2000 (129) |
Таксол 200 мг/м2 (1ч) |
Таксол 50 мг/м2нед. 7 недель |
41 |
56% |
Таблица 19
Результаты II фазы изучения комбинации Таксол + карбоплатин с одновременным проведением лучевой терапии у больных НМРЛ III ст. и проведением последующей химиотерапии
|
Исследование |
Кол-во больных |
Эффект n (%) |
1 летняя выживаемость |
|
LUN-56(105) |
30 |
П.Э. 3 (10%) Ч.Э. 20 (67%) Ста6.4(13%) |
57% |
|
LUN-63 (106) |
22 |
П.Э. 1 (5%) Ч.Э. 16 (73%) Стаб.4(18%) |
Н.д. |
Одновременная лучевая и химиотерапия Таксолом и карбоплатином
Одновременное проведение химиотерапии Таксолом и карбоплатином и стандартное облучение грудной клетки проводилось у 38 больных с 111А и 111В ст. НМРЛ [103,109]. Еженедельная химиотерапия низкими дозами Таксола и карбоплатина проводилась на фоне стандартного облучения. Не отмечено токсичности 4 ст., токсичность 3 ст.: лейкопения (9 чел.), мукозиты (3 чел.), эзофагиты (3 чел.), усталость (2 чел.), тошнота/рвота (2 чел.) [103]. Выживаемость приведена в таблице 20.
Результаты этих исследований показали, что данный режим химиотерапии Таксол + карбоплатин может быть легко включен в сочетанные режимы с лучевой терапией при местнораспространенном НМРЛ [98,103]. Изучаются различные режимы лечения, включая последовательное и одновременное проведение химиолучевой терапии и одновременное с последующей химиотерапией. Во всех случаях режим Таксол + карбоплатин + лучевая терапия был хорошо переносим с управляемой умеренной токсичностью [98,103]. Предварительный анализ показал, что эффективность колеблется от 60 до 75% [98,103], однолетняя выживаемость превышает 60%.
Таблица 20
Выживаемость больных НМРЛ IIIА/IIIВ ст. при химиотерапии Таксол + карбоплатин в еженедельном режиме с одновременным проведением лучевой терапии [103]
|
Режим лечения |
1 летняя выжив. (%) |
2х летняя выжив. (%) |
Зх летняя выжив. (%) |
|
Таксол 45 мг/м2 / нед (3 ч) в теч 6-7 недель |
|||
|
Карбоплатин 100 мг/м2 / нед в теч 6-7 недель |
63 |
54 |
54 |
|
Лучевая терапия 1,8 Гр, 5 раз в неделю в теч. 6-7 |
|||
|
недель до суммарной дозы 60-65 Гр |
Сочетанная химиолучевая терапия с другими комбинациями Таксола
Таксол + цисплатин
Niell оценивал эффективность комбинации Таксол + цисплатин в качестве неоадъювантного лечения, затем Таксол + цисплатин + лучевая терапия [110]. Неоадъювантный режим:
Таксол 150-200 мг/м2 (1 ч) + цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели. Всего 2 курса и, начиная с 7-й недели, Таксол 40 мг/м2 + цисплатин 30 мг/м2 вводился еженедельно в течение 6 недель на фоне лучевой терапии , суммарная доза 60 грей (по 2 Гр в день).
О.Э. составил 89% (9 больных оценено). Нейтропения 3 ст. была у 2 больных, тошнота/рвота у 2, эзофагиты у 3 больных [110].
В 2 исследованиях по I-II фазе изучалась комбинация Таксол + цисплатин на фоне лучевой терапии у больных с III ст. НМРЛ [111,112]. В одном исследовании [112] использовался общепринятый режим Таксол + цисплатин (каждые 3 недели), в другом исследовании применялся еженедельный режим Таксол + цисплатин [111]. Результаты представлены в таблице 21.
Еженедельный режим продемонстрировал О.Э. 65% в то время, как стандартный - 51% [111,112]. Медиана выживаемости 11-16 месяцев. При еженедельном режиме Таксол + цисплатин + лучевая терапия 1-летняя выживаемость
136
66% [111]. Основными проявлениями токсичности 3-4 ст. были нейтропения, лейкопения, эзофагит [111,112]. Однако, чаще и более выраженными они были при стандартном режиме Таксол + цисплатин [112].
Режим Таксол + цисплатин показал одинаковую эффективность с режимом Таксол + карбоплатин, но оказался несколько токсичнее [104,105,111,112]. Кроме того, карбоплатин не требует гипергидратации, что делает его более удобным.
Таблица 21
Комбинация Таксол + цисплатин с одновременным проведением лучевой терапии у больных с III ст. НМРЛ
|
Исследование |
Режим лечения |
Кол-во больных |
Эффект n (%) |
|
Frasci 1997(111) |
Таксол 35-55 мг/м2 / нед (3 ч) х 6 недель |
23 |
15(65%) |
|
Wagner 1997(112) |
Таксол 135 мг/м2 в 1-й день
|
16 |
ПЭ2(13%) |
Таксол + этопозид
Этопозид изучался в комбинации с Таксолом, платиновыми производными у больных с нерезектабельным НМРЛ III ст. Были продемонстрированы весьма обнадеживающие результаты [113,114,115] (таблица 22). Цисплатин был включен в химиолучевую терапию в исследовании Bonomi [113,114]. Однако, цисплатин пришлось заменить на карбоплатин из-за токсичности - эзофагиты, тошнота, потеря веса. Результаты были впечатляющими. Кроме того, у некоторых больных стало возможно выполнение операции [113,114]. Токсичность 3-4
степени включала в себя гранулоцитопению, тромбоцитопению, анемию, эзофагиты и пульмониты [115]. Таким образом, режим Таксол + этопозид + карбоплатин в составе химиолучевой терапии показал себя высокоэффективным.
Таблица 22
Исследования по I-II фазе комбинации Таксол + этопозид + производное платины + лучевая терапия у больных с НМРЛ III ст.
|
Исследование |
Режим лечения |
Кол-во больных |
Эффект (%) |
|
Greco 1996(115) |
Недели 0.3 |
IIIA 10 |
П.Э.41% |
|
Таксол 135 мг/м2 (1 ч) в 1й день |
IIIB 18 |
Ч.Э.41% | |
|
Цисплатин 60 мг/м2 во 2и день |
Стаб. 14% | ||
|
Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1 -3 дни |
|||
|
Недели 6,9 |
|||
|
Таксол 135 мг/м2 (1 ч) в 1й день |
|||
|
Цисплатин 5 мг/м2 2-5, 8-12Й дни |
|||
|
Этопозид 25 мг/м2 в/в 1-5, 8-12Й дни |
|||
|
Недели 6-12 |
|||
|
Лучевая терапия: 2 Гр/день до суммарной |
|||
|
дозы 60 грей |
|||
|
Bonomi 1996(114) |
Таксол 80-120 мг/м2 (3 ч) в 1 и день |
IIIA 6 |
П.Э.0 |
|
Карбоплатин AUC 4 в 1й день |
IIIB 10 |
Ч.Э. 69% | |
|
Этопозид 40 мг/м2 в/в 2-5 дни |
Стаб.19% | ||
|
Лучевая терапия 2 грея в день, 1-5, 8-12Й дни |
|||
|
Циклы повторяются каждые 28 дней. |
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ НМРЛ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКСОЛА
Хирургическая операция остается основным методом лечения для больных с 1-11 стадией НМРЛ и для части больных с IIIA стадией (T3N1M0). К сожалению, одно хирургическое вмешательство не позволяет излечить большинство больных, и у 80% из них после радикальных операций возникают отдаленные метастазы.
Послеоперационная лучевая терапия снижает риск
возникновения местных рецидивов, но не предупреждает развитие отдаленных метастазов и не улучшает, а в ряде исследований ухудшает выживаемость.
Послеоперационная сочетанная химиолучевая терапия так же обманула ожидания на улучшение выживаемости, возможно, это связано с тяжелой переносимостью этого метода в послеоперационном периоде.
Ряд рандомизированных исследований продемонстрировал улучшение выживаемости при проведении предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии цисплатинсодержащими комбинациями у больных IIIA стадией НМРЛ по сравнению с одним хирургическим вмешательством.
В США BLOT провела II фазу изучения предоперационной химиотерапии Таксолом 225 мг/м2 + карбоплатином AUC=6 в 1- й и 22-й дни с последующей операцией у больных с IB-II и T3N1M0 стадиями НМРЛ. В это исследование было включено 94 больных. Общий эффект составил 59% и 1-летняя выживаемость - 85%. Частота радикальных операций - 86% [130]. На основании полученных результатов пришли к заключению, что эта комбинация хорошо переносится, имеет высокую эффективность и что следует продолжить рандомизированное исследование по сравнению одного оперативного лечения и неоадъювантной химиотерапии Таксол + карбоплатин + хирургическое лечение. Это исследование (SWOG 9900) продолжается в США.
АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО НМРЛ
Целесообразность использования Таксолсодержащих комбинаций в качестве стандартного лечения в 1-й линии химиотерапии при НМРЛ III-IV ст. продолжает тщательно изучаться. Основываясь на имеющихся современных данных и представлениях, могут быть даны следующие рекомендации по применению Таксола в лечении НМРЛ III-IV ст., которые представлены в таблицах 23 и 24.
Таблица 23
Подходы к лечению местнораспространенного НМРЛ IIIА ст. в зависимости от общего состояния больного.
|
ECOGPSO-1 |
PS2 |
PS3-4 | |
|
I линия лечения |
Индукционная химиотерапия |
На усмотрение врача |
Химиотерапия не рекомендуется, оптимальная симптоматическа я терапия |
|
Таксол 175-225 мг/м2 Карбоплатин AUC 6 | |||
|
Таксол 45 мг/м2 / /нед, 6 нед | |||
|
II линия лечения |
На усмотрение врача |
На усмотрение врача |
Таблица 24
Подходы к лечению распространенного НМРЛ IIIB-IV ст. в зависимости от общего состояния больного
|
ECOGPSO-1 |
PS2 |
PS3-4 | |
|
I линия лечения |
Таксол 175-225 мг/м2 (3 ч), в 1й день Карбоплатин AUC=6 в 1й день х 6 циклов |
Таксол 135-175 мг/м2, 1йдень(3 ч) Карбоплатин AUC=4 в 1й день х 4-6 циклов |
Химиотерапия не рекомендуется, оптимальная симптоматическа я терапия |
|
II линия лечения |
1)Винорельбин + цисплатин |
1)Таксол в стандартном режиме |
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таксол высоко активен при лечении НМРЛ, улучшает выживаемость у больных с распространенным процессом в монорежиме, в комбинации с другими цитостатиками, а также как часть сочетанной химиолучевой терапии. У ранее не леченных больных с распространенным НМРЛ общая эффективность Таксола в монорежиме - 20-42% [13,14]. Однолетняя выживаемость от 33% [19] до 48% [25]. Короткие инфузии Таксола >=3 ч. оказа
лись такими же эффективными [13,15,16,17,19,25,26] и реже вызывали гематологическую токсичность [29,30] по сравнению с суточными инфузиями Таксола. Кроме того, короткие инфузии более удобны в применении, особенно в амбулаторной практике [17,19,24].
Эффективность в монорежиме привела к многочисленным исследованиям Таксола в комбинации с другими цитостатиками -Таксол+платиновые производные, включая 2 больших рандомизированных исследования по III фазе.
Комбинация Таксол + цисплатин оказалась более эффективной, чем этопозид + цисплатин или тенипозид + цисплатин с однолетней выживаемостью 40%. Режим Таксол + цисплатин вызывал улучшение качества жизни и контроль симптомов болезни [9]. Таксол+платиновые производные в настоящее время является стандартным подходом для лечения распространенного НМРЛ. Применение карбоплатина предпочтительней из-за его лучшей переносимости и одинаковой эффективности с цисплатином [4,43,48,49,52,53,102]. Рекомендуемый режим Таксола 175-225 мг/м2, инфузия 3 часа с последующим введением платинового производного, интервалы между курсами 3 недели.
Таксол также изучался в комбинации с другими цитостатиками. Общая эффективность комбинации Таксол + этопозид в исследованиях I'll фазы у больных с распространенным НМРЛ составляет 40% [75]. Добавление цисплатина к этой комбинации повышает ее эффективность до 46% [83]. Предварительные результаты одного из исследований по II фазе показали, что последовательное назначение Таксола и этопозида может улучшить эффективность и переносимость по сравнению с их одновременным применением [75].
В комбинации с ифосфамидом Таксол эффективен в 21-27% случаев в исследованиях по I фазе у ранее нелеченных больных с распространенным НМРЛ [76,77]. При добавлении карбоплатина к этому режиму в другом исследовании удалось получить общий эффект в 64% случаев [78]. Изучались другие комбинации Таксола с винорельбином, гемцитабином и доксорубицином в качестве I и II линии химиотерапии. При использовании комбинации Таксол + гемцитабин во II линии химиотерапии общий эффект был 29% [80]. Такой же эффект был у ранее леченных больных при использовании комбинации Таксол + винорельбин [81].
Предварительные результаты в применении Таксола в химиолучевой терапии весьма многообещающие [79].
Таксол в монорежиме на фоне лучевой терапии вызывает объективный эффект у 44-100% больных [95,97]. Медиана выживаемости до 18 месяцев [98]. Комбинация Таксол + карбоплатин является идеальной для использования в химиолучевой терапии, поскольку оба являются мощными радиосенсибилизаторами [93,94].
У больных с III ст. НМРЛ Таксол + карбоплатин в качестве индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией демонстрирует эффективность 60% [54,106] с медианой выживаемости 14 месяцев [54]. Применение Таксола + карбоплатина с одновременным проведением лучевой терапии с последующей химиотерапией оказалось эффективным у 77% больных. Медиана выживаемости от 13,5 до 16,2 месяцев [104,105,108].
Таксол + карбоплатин + лучевая терапия одновременно у больных с IIIA и IIIB ст. НМРЛ позволила добиться Зх летней выживаемости в 54% случаев [103]. Другие активные комбинации с Таксолом оценивались в составе химиолучевой терапии: Таксол + этопозид; Таксол + цисплатин + этопозид; Таксол + карбоплатин + этопозид [111,112,114,115].
Таким образом, в настоящее время Таксол широко используется в лечении НМРЛ. Будущие исследования должны определить оптимальные возможности использования Таксола в комбинированной химиотерапии и сочетанием химиолучевом лечении распространенного НМРЛ.
